Лівазо 2 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИВАЗО (LIVAZO)

действующее вещество: питавастатин кальция; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1,045 мг питавастатина кальция, эквивалентно 1 мг питавастатина, или 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,09 мг питавастатина кальция, эквивалентно 2 мг питавастатина, или 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 4,18 мг питавастатина кальция, эквивалентно 4 мг питавастатина; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, гипромеллоза, магния-алюминия силикат, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), триэтилцитрат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с одной стороны которых выдавлены буквы «КС», а с другой стороны – «1» (для Ливазо 1 мг), или «2» (для Ливазо 2 мг), или «4» (для Ливазо 4 мг).

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A08.

Питавастатин конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, ограничивая скорость действия фермента в биосинтезе холестерина, и ингибирует синтез холестерина в печени. Вследствие этого экспрессия рецепторов ЛПНП в печени повышается, способствуя захвату циркулирующих ЛПНП из крови, снижению общего холестерина (ХС) и холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП) в крови. Его устойчивое ингибирование печеночного синтеза холестерина снижает секрецию ЛПНП в кровь, снижая уровни триглицеридов в плазме крови (ТГ). Ливазо снижает повышенный уровень ХС-ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и увеличивает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Препарат снижает Apo-B и приводит к вариабельному увеличению Apo-A1 (см. таблицу ниже). Доза-ответ у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (скорректированное среднее изменение в процентах от исходного уровня в течение 12 недель) Доза N ХС-ЛПНП ОХС* ХС-ЛПВП ТГ Apo-B Apo-A1 Плацебо 51 -4,0 -1,3 2,5 -2,1 0,3 3,2 1 мг 52 -33,3 -22,8 9,4 -14,8 -24,1 8,5 2 мг 49 -38,2 -26,1 9,0 -17,4 -30,4 5,6 4 мг 50 -46,5 -32,5 8,3 -21,2 -36,1 4,7 *не скорректировано Клиническая эффективность В контролируемых клинических исследованиях, в которые были включены всего 1687 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, Ливазо последовательно снижал уровни ЛПНП, общего холестерина (ОХ), не-ЛПВП, триглицеридов (ТГ) и аполипопротеина-B, и повышал уровни ЛПВП и аполипопротеина-A1. Соотношение ТГ/ЛПВП и апо-B/апо-A1 были снижены. Ливазо в дозе 2 мг снижал содержание ЛПНП на 38-39 %, а в дозе 4 мг – на 44-45 %. У большинства пациентов, принимавших 2 мг Ливазо, было достигнуто «целевое значение» ЛПНП (согласно рекомендациям Европейского Общества по Изучению Атеросклероза (ЕОИА) < 3 ммоль/л. В контролируемых клинических испытаниях с 942 пациентами в возрасте ≥ 65 лет с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией (средний исходный уровень ЛПНП около 4,2 ммоль/л), которые принимали Ливазо в дозах 1 мг, 2 мг или 4 мг, содержание ЛПНП было снижено на 31 %, 39 % и 44,3 %, соответственно, и около 90 % пациентов группы Ливазо достигли целевого значения этого параметра согласно рекомендациям ЕОИА. Более 80 % пациентов принимали сопутствующие средства, однако частота побочных реакций была одинаковой во всех группах лечения, и менее 5 % пациентов исключили из исследования из-за побочных реакций. Результаты по безопасности и эффективности были подобными у пациентов различных возрастных подгрупп (65-69, 70-74 и ≥ 75 лет). В контролируемых клинических исследованиях с участием 761 пациента с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией, с двумя или более факторами сердечно-сосудистого риска (средний исходный уровень ЛПНП около 4,1 ммоль/л), или смешанной дислипидемией с сахарным диабетом II типа (средний исходный уровень ЛПНП около 3,6 ммоль/л), около 80 % пациентов группы Ливазо достигли целевого значения ЛПНП согласно рекомендациям ЕОИА (3 или 2,5 ммоль/л, в зависимости от степени риска). В группах пациентов значения ЛПНП были снижены на 44 % и 41 %, соответственно. В долгосрочных исследованиях, длившихся около 60 недель, первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии достижению целевого значения по ЕОИА способствовало постоянное и стабильное снижение ЛПНП, а уровень ЛПВП продолжал расти. В исследовании с 1346 пациентами после 12-недельной статиновой терапии с результатами – снижение уровня ЛПНП на 42,3 %, достижение целевого значения по ЕОИА на 69 %, повышение уровня ЛПВП на 5,6 %, после дальнейшего лечения питавастатином 4 мг продолжительностью 52 недели уровень ЛПНП снизился на 42,9 %, целевое значение по ЕОИА достигнуто на 74 %, а уровень ЛПВП вырос на 14,3 %. В дополнение к двухлетнему наблюдательному исследованию (LIVES-01), 6582 пациента с гиперхолестеринемией, получавших лечение питавастатином (1, 2 или 4 мг), продолжили лечение еще в течение 3 лет (всего 5 лет лечения). В течение этого 5-летнего исследования сниженное значение ЛПНП (-30,5 %) удерживалось от 3-х месяцев и на протяжении всего исследования, значения ЛПВП увеличились на 1,7 %, за 3 месяцы до 5,7 % в течение 5 лет, причем у пациентов с меньшими исходными значениями ЛПВП (< 40 мг/дл) этот параметр вырос в большей степени, а именно уровень в сыворотке крови повысился на 11,9 % за 3 месяцы и до 28,9 % через 5 лет. Атеросклероз В исследовании JAPAN-ACS сравнивали влияние 8-12-месячного лечения питавастатином (4 мг) или аторвастатином (20 мг) на объем коронарной атеросклеротической бляшки у 251 пациентов, перенесших чрескожную коронарную ангиопластику при остром коронарном синдроме, с помощью внутрисосудистого ультразвука. Это исследование продемонстрировало снижение объема бляшек примерно на 17 % для обеих схем. Была доказана эффективность как питавастатина, так и аторвастатина. В обоих случаях регрессия бляшки была связана с негативным ремоделированием сосудов (от 113,0 до 105,4 мм 3). В данном исследовании не было никакой существенной корреляции между снижением ЛПНП и регрессией бляшек, в отличие от результатов, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований. Позитивные эффекты на летальность и заболеваемость еще не оценивали. Сахарный диабет В открытом проспективном контролируемом исследовании 1269 японских пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе, которые были отобраны по изменению качества жизни благодаря приему Ливазо (1 мг или 2 мг в сутки) и контрольная группа без приема Ливазо; в течение 2,8 года у 45,7 % пациентов контрольной группы развился сахарный диабет по сравнению с 39,9 % пациентов группы Ливазо. Метаанализ 4815 недиабетических пациентов, включенных в рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования продолжительностью не менее 12 недель, показал, что препарат Ливазо не влияет на риск возникновения первичного сахарного диабета (развился сахарный диабет у 0,98 % пациентов контрольной группы и 0,50 % пациентов с Ливазо). 6,5 % пациентов контрольной группы получали плацебо, остальные пациенты получали статины, включая аторвастатин, правастатин и симвастатин. Дети В двойном слепом рандомизированном, мультицентровом плацебо-контролируемом исследовании NK-104-4.01EU, в котором участвовали 106 пациентов – дети и подростки в возрасте ≥ 6 лет и < 17 лет (48 пациентов мужского пола и 58 женского), с высоким риском возникновения гиперлипидемии (уровни в плазме крови ХС-ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,1 ммоль/л) или ХС-ЛПНП ≥ 130 мг/дл (3,4 ммоль/л) с дополнительными факторами риска), которые получали питавастатин в дозе 1 мг, 2 мг, 4 мг или плацебо ежедневно в течение 12 недель. У большинства пациентов перед исследованием диагностировали гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию, приблизительно 41% больных были в возрасте от 6 до 10 лет и приблизительно 20%, 9%, 12% и 9% находились на стадии II, III, IV и V по шкале Таннера соответственно. Средний уровень ХС-ЛПНП был снижен на 23,5%, 30,1% и 39,3% после приема питавастатина в дозах 1, 2 и 4 мг соответственно по сравнению с 1,0% в группе плацебо. В 52-недельном открытом дополнительном исследовании и исследовании безопасности NK-104-4.02EU (общее количество пациентов – 113, в том числе 87 пациентов из 12-недельного плацебо-контролируемого исследования, из них 55 пациентов мужского пола, 58 – женского), в котором участвовали дети и подростки в возрасте ≥ 6 лет и < 17 лет с высоким риском возникновения гиперлипидемии, принимали питавастатин в течение 52 недель. Все пациенты начали лечение питавастатином в дозе 1 мг в сутки с возможностью повышения дозы препарата до 2 мг и 4 мг для достижения оптимальной цели лечения ХС-ЛПНП < 110 мг/дл (2,8 ммоль/л), основываясь на уровнях ХС-ЛПНП на 4 и на 8 неделе лечения. Приблизительно 37% пациентов, участвовавших в исследовании, были в возрасте 6 – 10 лет и приблизительно 22%, 11%, 12% и 13% находились на стадии II, III, IV и V по шкале Таннера соответственно. Большинству пациентов (n = 103) дозу питавастатина титровали до 4 мг в сутки. Средний показатель ХС-ЛПНП снизился на 37,8% на 52 неделе лечения. В целом, 47 пациентов (42,0%) достигли минимального уровня ХС-ЛПНП < 130 мг/дл согласно рекомендациям Американской Ассоциации Сердца (АНА), а 23 пациентов (20,5%) достигли оптимального уровня ХС-ЛПНП < 110 мг/дл согласно рекомендациям AHA на 52 неделе лечения. Значения ХС-ЛПНП в конце 52 недели у пациентов в возрасте от ≥ 6 до < 10 лет (n = 42) снизились на 40,2%, у пациентов в возрасте ≥ 10 до < 16 лет (n = 61) – на 36,7% и на 34,5% у пациентов в возрасте от 16 до 17 лет (n = 9). Пол пациента не влиял на ответ на лечение. Кроме того, среднее значение ОХ было снижено на 29,5%, а среднее значение ТГ в крови снизилось на 7,6% в конечной точке 52 недели лечения. Комитет по педиатрии Европейского агентства по лекарственным средствам отказался от обязательства предоставить результаты исследований применения детям в возрасте до 6 лет и лечения детей любого возраста с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. ВИЧ-инфицированные пациенты Эффективность питавастатина и других статинов в отношении ХС-ЛПНП снижалась у пациентов с гиперхолестеринемией и сопутствующей ВИЧ-инфекцией или ее лечением по сравнению с ВИЧ-неинфицированными пациентами с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией. В исследование INTREPID было включено всего 252 ВИЧ-инфицированных пациентов с дислипидемией (по 126 пациентов в каждой из групп), которым после 4-недельного вступительного периода подготовки к исследованию и диеты рандомизированным образом было назначено лечение питавастатином в дозе 4 мг 1 раз в сутки или правастатином в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 52 недель. Первичный показатель эффективности был оценен на 12 неделе. Содержание ХС-ЛПНП в сыворотке натощак снизилось на 31% и 30% в группе лечения питавастатином и на 21% и 20% в группе лечения правастатином через соответственно 12 и 52 недели (разница средних результатов лечения составила -9,8%, P <0,0001 на 12-й неделе и -8,4%, P = 0,0007 на 52-й неделе). Было отмечено статистически значимое различие в изменении от исходного уровня среднего значения вторичных показателей эффективности, таких как уровень ОХ, не-ЛПВП и аполипопротеина В, при лечении на 12-й и 52-й неделях с более выраженным снижением в группе лечения питавастатином, чем в группе лечения правастатином, соответственно для каждого параметра. Никакого нового сигнала по безопасности или побочной реакции при лечении питавастатином 4 мг не наблюдалось. На 52 неделе была зарегистрирована вирусологическая недостаточность (определенная как значение вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 > 200 копий/мл и > 0,3-log увеличения от исходного уровня) у 4 пациентов (3,2%) из группы питавастатина и у 6 пациентов (4,8%) из группы правастатина без статистически значимых различий между методами лечения.

Всасывание: питавастатин быстро всасывается из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, и пик концентрации в плазме крови достигается в течение 1 часа после приёма внутрь. Всасывание не зависит от приёма пищи. Препарат в неизменённом виде проходит энтерогепатическую циркуляцию и хорошо всасывается из тонкой кишки и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина составляет 51 %. Распределение: питавастатин более чем на 99 % связывается с белками плазмы крови человека, в основном с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином, а средний объём распределения составляет приблизительно 133 л. Питавастатин активно транспортируется в гепатоциты, место действия и метаболизма, многими печёночными переносчиками, в том числе OATP1B1 и OATP1B3. Плазменная AUC является переменной, с приблизительно 4-кратным диапазоном между наибольшими и наименьшими значениями. Исследования с SLCO1B1 (ген, кодирующий OATP1B1) позволяют предположить, что полиморфизм данного гена может объяснить большие колебания AUC. Питавастатин не является субстратом для р-гликопротеина. Метаболизм: питавастатин в неизменённом виде является преобладающей частью препарата в плазме крови. Основной метаболит – неактивный лактон, который образуется через конъюгат глюкуронида питавастатина эфирного типа с помощью UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A3 и 2B7). Исследования in vitro с использованием 13 изоформ человеческого цитохрома P450 (CYP) показывают, что метаболизм питавастатина с помощью CYP минимален; CYP2C9 (и в меньшей степени CYP2C8) отвечает за метаболизм питавастатина до незначительных метаболитов. Выведение из организма: питавастатин в неизменённом виде быстро выводится из печени в желчь, но подвергается энтерогепатической рециркуляции, что обусловливает продолжительность его действия. Менее 5 % питавастатина выводится с мочой. Период полувыведения из плазмы колеблется от 5,7 часа (однократная доза) до 8,9 часа (равновесное состояние), а очевидный средний геометрический пероральный клиренс составляет 43,4 л/час после однократной дозы. Влияние пищи: максимальная концентрация питавастатина в плазме крови снижалась на 43 % при применении с пищей с высоким содержанием жиров, но AUC оставалась неизменной. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста: AUC питавастатина в 1,3 раза выше у пациентов пожилого возраста от 65 лет. Это не влияло на безопасность и эффективность применения Ливазо пациентам пожилого возраста. Пол: AUC питавастатина увеличена в 1,6 раза у женщин. Это не влияло на безопасность и эффективность применения Ливазо женщинам. Раса: не отмечалось никакой разницы между фармакокинетическими профилями питавастатина у здоровых добровольцев монголоидной и европеоидной рас.

Ограниченные данные исследований фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков. В исследовании NK-104-4.01EU при выборочном взятии образцов выявлено дозозависимое влияние на концентрацию питавастатина в плазме через 1 час после приёма. Также было обнаружено, что концентрация через 1 час после приёма была (обратно пропорционально) связана с массой тела и может быть выше у детей, чем у взрослых. Почечная недостаточность: для пациентов с почечной недостаточностью средней степени и пациентов на гемодиализе значения AUC увеличивались в 1,8 раза и 1,7 раза соответственно. Печёночная недостаточность: у пациентов с лёгкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) печёночной недостаточностью AUC была в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 3,9 раза выше. Ограничение дозы рекомендуется пациентам с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени. Ливазо противопоказан пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью. Клинические характеристики.

Для снижения повышенного общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) у взрослых пациентов, подростков и детей старше 6 лет с первичной гиперхолестеринемией, в том числе гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) дислипидемией, когда ответ на диету и другую немедикаментозную терапию является недостаточным.

Известная гиперчувствительность к питавастатину или к любому из вспомогательных веществ или других статинов; печеночная недостаточность тяжёлой степени, заболевания печени в активной стадии или стойкое повышение сывороточных трансаминаз неясной этиологии (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы [ВГН]); миопатия; одновременная терапия циклоспорином; беременность, период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Питавастатин активно транспортируется в гепатоциты несколькими путями (в том числе полипептидом, транспортирующим органические анионы, OATP), которые могут быть задействованы в некоторых из нижеприведённых взаимодействий. Циклоспорин: одновременное применение одной дозы циклоспорина с Ливазо в равновесном состоянии привело к 4,6-кратному увеличению AUC питавастатина. Влияние равновесного состояния циклоспорина на равновесное состояние Ливазо неизвестно. Ливазо противопоказан пациентам, получающим циклоспорин. Эритромицин: одновременное применение с препаратом Ливазо приводило к 2,8-кратному увеличению AUC питавастатина. Временная приостановка лечения Ливазо рекомендуется на время лечения эритромицином или другими макролидными антибиотиками. Гемфиброзил и другие фибраты: применение монотерапии фибратами иногда ассоциируется с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами ассоциировалось с повышенным риском миопатии и рабдомиолиза. Ливазо следует с осторожностью назначать одновременно с фибратами. Во время фармакокинетических исследований одновременное применение препарата Ливазо с гемфиброзилом приводило к 1,4-кратному увеличению AUC питавастатина, а AUC фенофибрата увеличилось в 1,2 раза. Ниацин: исследование взаимодействия препарата Ливазо и ниацина не проводили. Монотерапия ниацином ассоциировалась с развитием миопатии и рабдомиолиза. Таким образом, Ливазо следует с осторожностью назначать одновременно с ниацином. Фузидиевая кислота: риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при сопутствующем применении системной фузидиевой кислоты и статинов. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба) на сегодня неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные исходы) у пациентов, применявших эту комбинацию. Если считается необходимым применение фузидиевой кислоты, лечение препаратом Ливазо следует прекратить на период лечения фузидиевой кислотой (см. раздел «Особенности применения»). Глекапревир и пибрентасвир: одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы может повышать плазменную концентрацию последнего. Применение лекарственного средства Ливазо с глекапревиром/пибрентасвиром не изучалось, но вероятно такое же взаимодействие. Рекомендуется применение таблеток Ливазо в дозировке 1 мг в начале лечения глекапревиром/пибрентасвиром; при этом необходим клинический мониторинг состояния пациентов, получающих такую комбинацию. Рифампицин: одновременное назначение с препаратом Ливазо приводило к 1,3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения поглощения печенью. Ингибиторы протеазы и ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы: одновременное назначение лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, атазанавира или efavirenz с препаратом Ливазо может привести к незначительным изменениям AUC питавастатина. Эзетимиб и его метаболит глюкуронид ингибируют всасывание холестерина из пищи и желчи. Одновременное назначение с препаратом Ливазо не влияет на концентрацию эзетимиба или его метаболита глюкуронида в плазме, а эзетимиб не влияет на концентрацию питавастатина в плазме крови. Ингибиторы CYP3A4: исследование взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами CYP3A4, не выявило клинически значимого эффекта на плазменные концентрации питавастатина. Дигоксин, известный субстрат Р-gp, не взаимодействует с Ливазо. При одновременном назначении не наблюдалось никакого значимого изменения концентрации питавастатина или дигоксина. Варфарин: равновесные фармакокинетические и фармакодинамические свойства (INR и PT) варфарина у здоровых добровольцев не зависели от одновременного применения Ливазо по 4 мг в сутки. Однако, как и в случае применения других статинов, у пациентов, получающих варфарин, следует контролировать протромбиновое время или международное нормализованное отношение (МНО) при включении препарата Ливазо в схему терапии. Дети Взаимодействие с другими лекарственными средствами изучали только у взрослых. Степень взаимодействия у педиатрических пациентов неизвестна.

Влияние на мышцы

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), существует вероятность развития миалгии, миопатии и реже – рабдомиолиза. Пациентам следует рекомендовать сообщать о любом дискомфорте со стороны мышц. Следует определять уровни креатинкиназы (КК) у любого пациента, который сообщает о боли, чувствительности или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Креатинкиназу не следует определять после энергичных упражнений или при наличии любой другой причины повышения КК, что может вносить путаницу в интерпретацию результата. При повышенных концентрациях КК (> 5 раз выше ВГН) подтверждающий тест необходимо провести в течение 5-7 дней. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением в сыворотке крови уровня креатинкиназы, который сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами. Лívazo не следует одновременно применять с системной фузидиевой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузидиевой кислоты является жизненно важным, необходимо прекратить лечение статинами на весь период применения фузидиевой кислоты. Были сообщения о развитии рабдомиолиза (включая сообщения с летальным исходом) у пациентов, одновременно получавших комбинацию фузидиевой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов слабости мышц, мышечной боли или болезненности мышц. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последней применённой дозы фузидиевой кислоты. В исключительных случаях, когда пациент нуждается в длительном лечении системной фузидиевой кислотой, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Ливазо и фузидиевой кислоты следует рассматривать в каждом конкретном случае, и пациент должен находиться под тщательным наблюдением. До начала лечения Как и в случае применения других статинов, Ливазо следует назначать с осторожностью пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. Следует определять уровень креатинкиназы для установления исходного уровня в следующих ситуациях: почечная недостаточность; гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных нарушений; мышечная токсичность при применении фибрата или другого статина в анамнезе; заболевания печени или злоупотребление алкоголем в анамнезе; пациенты пожилого возраста (от 70 лет) с другими определёнными факторами риска развития рабдомиолиза. В таких ситуациях рекомендуется клинический мониторинг, следует оценить соотношение возможного риска и ожидаемой пользы от лечения. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Ливазо, если значение клиренса креатинина (КК) более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы. Во время лечения Пациентам рекомендуется сообщать о боли, слабости или судорогах в мышцах сразу после их возникновения. Следует определять уровни креатинкиназы (КК) и прекратить лечение при повышении уровней КК более чем в 5 раз выше верхней границы нормы. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения, если мышечные симптомы тяжёлые, даже если уровни КК не более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы. Если симптомы исчезают и уровни КК возвращаются к норме, то может рассматриваться вопрос о возобновлении лечения препаратом Ливазо в дозе 1 мг и при тщательном мониторинге. Влияние на печень

Как и в случае применения других статинов, препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам с заболеванием печени в анамнезе или тем, кто регулярно употребляет чрезмерное количество алкоголя. До начала лечения препаратом Ливазо и периодически в ходе лечения необходимо контролировать показатели функции печени. Лечение Ливазо необходимо прекратить пациентам со стойким повышением сывороточных трансаминаз (АЛТ и АСТ), превышающим в 3 раза ВГН. Влияние на почки

Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжёлой степени. Повышение дозы следует проводить только при тщательном мониторинге функции почек после постепенного титрования дозы. Пациентам с почечной недостаточностью тяжёлой степени не рекомендуется применять дозу 4 мг. Сахарный диабет

Определённые данные указывают на то, что статины как класс лекарственных средств повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с повышенным риском развития диабета могут вызвать гипергликемию, которая потребует надлежащего лечения. Однако этот риск не должен быть причиной прекращения лечения статинами, учитывая более значительный терапевтический эффект статинов на снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов, имеющих повышенный риск развития гипергликемии (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг кг/м 2, повышенная концентрация триглицеридов в крови, артериальная гипертензия), необходимо контролировать клинические и биохимические показатели согласно национальным рекомендациям. Однако нет ни одного подтверждённого факта о риске развития диабета при применении питавастатина по результатам постмаркетинговых наблюдательных исследований безопасности или проспективных исследований (см. раздел «Фармакологические свойства»). Интерстициальные заболевания лёгких

Сообщалось об интерстициальном заболевании лёгких при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. Выраженные признаки могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания лёгких у пациента терапию статинами необходимо прекратить. Дети

Существуют ограниченные данные о долгосрочном влиянии на развитие и половое созревание педиатрических пациентов от 6 лет, принимающих Ливазо. Подросткам женского пола следует сообщить о соответствующих контрацептивных мерах во время лечения Ливазо. Другие эффекты

Временное приостановление терапии Ливазо рекомендуется на время лечения эритромицином, другими макролидными антибиотиками или фузидиевой кислотой. Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим препараты, которые приводят к развитию миопатии (например, фибраты или ниацин). В единичных случаях сообщалось, что статины вновь индуцируют или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению. При обострении симптомов лечение препаратом Ливазо следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина. Лактоза

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Беременность. Препарат Ливазо противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие меры контрацепции во время лечения препаратом Ливазо. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина имеют важное значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ КоА-редуктазы перевешивает пользу от лечения во время беременности. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности, но отсутствии тератогенного потенциала. Если пациентка планирует забеременеть, лечение необходимо прекратить не менее чем за месяц до зачатия. Если беременность наступает во время применения препарата Ливазо, лечение необходимо немедленно прекратить. Кормление грудью. Препарат Ливазо противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Питавастатин проникает в грудное молоко животных. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко человека. Фертильность. На сегодняшний день данные отсутствуют.

В связи с возможностью возникновения головокружения и сонливости во время лечения препаратом Ливазо необходимо воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Дозы. Пациенты должны придерживаться диеты со сниженным содержанием холестерина до начала лечения. Важно, чтобы пациенты продолжали придерживаться диеты во время лечения. Обычно начальная доза составляет 1 мг 1 раз в сутки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более. Дозирование необходимо подбирать индивидуально, в соответствии с уровнем ХС-ЛПНП, схемой терапии и состоянием пациента. Максимальная суточная доза составляет 4 мг. Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам старше 70 лет. Пациенты с нарушениями функции почек. При нарушении функции почек легкой степени коррекция дозы не требуется, однако питавастатин следует применять с осторожностью. Данные о применении дозы 4 мг пациентам с нарушением функции почек от легкой степени до тяжелой ограничены. Поэтому дозу 4 мг при легкой и средней степенях нарушения функции почек следует применять ТОЛЬКО при тщательном мониторинге функции почек после постепенного титрования дозы. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется применять дозу, составляющую 4 мг. Пациенты с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Доза 4 мг не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Максимальную суточную дозу 2 мг можно применять при тщательном мониторинге функции печени. Дети Дети в возрасте от 6 лет. Лечение детей в возрасте от 6 лет и подростков следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гиперлипидемии, с постоянным мониторингом состояния пациента. Для детей в возрасте от 6 лет и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией обычно начальная доза препарата составляет 1 мг 1 раз в сутки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более. Дозы необходимо подбирать индивидуально, в соответствии с уровнем ХС-ЛПНП, схемой терапии и состоянием пациента. Для детей в возрасте от 6 до 9 лет максимальная суточная доза составляет 2 мг. Для детей от 10 лет максимальная суточная доза составляет 4 мг (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»). Дети в возрасте до 6 лет. Эффективность и безопасность применения препарата Ливазо детям в возрасте до 6 лет не изучались. Способ применения. Только для перорального применения, таблетку следует глотать целиком. Таблетки Ливазо можно принимать независимо от приема пищи. Желательно, чтобы пациент принимал таблетки в одно и то же время каждый день. Терапия статинами, как правило, является более эффективной при применении вечером, учитывая суточный ритм липидного метаболизма. Если ребенок или подросток не может проглотить таблетку целиком, при необходимости таблетку можно растворить в стакане воды, который следует выпить сразу же. Для обеспечения полной дозы еще один объем воды должен быть использован для промывания стакана и выпит сразу же. Таблетки не следует растворять в кислых фруктовых соках или в молоке.

При передозировке возможно усиление симптомов побочных реакций. Специальной терапии при передозировке нет. Лечение должно быть симптоматическим, при необходимости следует проводить поддерживающую терапию. Следует контролировать функцию печени и уровни КК. Гемодиализ неэффективен. Антидота нет.

По обобщенным данным контролируемых клинических исследований из-за побочных реакций было исключено менее 4 % пациентов, принимавших Ливазо в рекомендуемых дозах. Наиболее частой документированной побочной реакцией после приёма питавастатина во время проведения контролируемых клинических испытаний была миалгия. Побочные реакции и их частота, наблюдавшиеся при применении Ливазо в рекомендуемых дозах в ходе контролируемых клинических исследований и в постмаркетинговый период, указаны ниже в соответствии с классами систем органов. Частота определяется следующим образом: - очень часто ( ≥ 1/10 ); - часто ( ≥ 1/100, < 1/10 ); - нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100 ); - единичные ( ≥1/10000, < 1/1 000 ); - редкие (менее < 1/10000 ) и частота неизвестна. Со стороны системы крови и лимфатической системы Нечасто: анемия. Нарушения обмена веществ, метаболизма Нечасто: анорексия. Психические расстройства Нечасто: бессонница. Со стороны нервной системы Часто: головная боль. Нечасто: головокружение, дисгевзия, сонливость, гипестезия. Частота неизвестна: миастения гравис. Со стороны органов зрения Единичные: снижение остроты зрения. Частота неизвестна: глазная миастения. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Нечасто: звон в ушах. Желудочно-кишечные расстройства Часто: запор, диарея, диспепсия, тошнота. Нечасто: боль в животе, сухость во рту, рвота. Единичные: глоссодиния, острый панкреатит. Редкие: желудочно-кишечный дискомфорт. Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто: повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы). Единичные: холестатическая желтуха, отклонения от нормы показателей функции печени, заболевания печени. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто: зуд, высыпания. Единичные: крапивница, эритема. Частота неизвестна: ангионевротический отёк. Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей Часто: миалгия, артралгия. Нечасто: мышечные спазмы. Единичные: миопатия, рабдомиолиз. Частота неизвестна: волчаночноподобный синдром, иммуноопосредованная некротическая миопатия (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны мочевыделительной системы Нечасто: полакиурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: Единичные: гинекомастия. Общие расстройства Нечасто: астения, недомогание, повышенная утомляемость, периферический отёк. Повышение уровня креатинкиназы в крови в > 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) отмечалось у 49 из 2800 (1,8 %) пациентов, получавших препарат Ливазо в ходе контролируемых клинических исследований. Уровни, которые в ³ 10 раза превышали ВГН и сопровождались симптомами со стороны мышц (миалгия, миопатия и, реже, рабдомиолиз), были единичными. Дети База данных по клинической безопасности содержит информацию о безопасности применения 142 педиатрическим пациентам, принимавшим питавастатин, из которых 87 пациентов были в возрасте от 6 до 11 лет, а 55 пациентов – в возрасте от 12 до 17 лет. Всего 91 пациент принимал питавастатин в течение одного года, 12 пациентов принимали питавастатин в течение 2,5 года и 2 пациентов – в течение 3 лет. Менее чем у 3% пациентов, получавших питавастатин, лечение было прекращено из-за возникновения побочных реакций. Наиболее распространёнными побочными реакциями, связанными с приёмом питавастатина, о которых сообщалось в ходе клинической программы, были: головная боль (4,9%), миалгия (2,1%) и боль в животе (4,9%). На основании имеющихся данных ожидается, что частота, тип и степень тяжести побочных реакций у детей и подростков будут схожими с таковыми, возникавшими у взрослых. Постмаркетинговый опыт В ходе двухлетнего проспективного постмаркетингового исследования, в котором участвовали 20000 японских пациентов, подавляющее большинство которых получало по 1 мг или 2 мг питавастатина, у 10,4 % пациентов отмечались нежелательные явления, и 7,4 % пациентов отказались от терапии из-за развития нежелательных явлений. Показатель миалгии составил 1,08 %. Большинство нежелательных явлений были лёгкими. В течение 2 лет показатель нежелательных явлений был выше у пациентов с лекарственной аллергией (20,4 %) или заболеванием печени либо почек (13,5 %) в анамнезе. В ходе постмаркетингового наблюдения было два сообщения о рабдомиолизе, потребовавшем госпитализации (0,01 % пациентов). Кроме того, имеются спонтанные постмаркетинговые сообщения о побочных эффектах со стороны скелетных мышц, включая миалгию и миопатию, у пациентов, получавших Ливазо во всех рекомендуемых дозах. Также поступали сообщения о развитии рабдомиолиза, сопровождавшегося острой почечной недостаточностью и без неё, в том числе летальный рабдомиолиз. Классспецифические эффекты статинов Сообщалось о следующих побочных реакциях при применении некоторых статинов: • нарушения сна, в том числе ночные кошмары; • потеря памяти; • половая дисфункция; • депрессия; • отдельные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительной терапии; • сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

5 лет.

Для защиты от света хранить блистер в упаковке. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Для дозировки 1 мг: по 7 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; или по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке; или по 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке. Для дозировки 2 мг: по 7 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; или по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке; или по 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке; или по 20 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке. Для дозировки 4 мг: по 7 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; или по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке; или по 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту. Производитель нерасфасованной продукции. Пьер Фабр Медикаман Продюксьон. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Рю дю Лисе, 45500 Жьен, Франция. Производитель, осуществляющий первичную и вторичную упаковку, отвечает за контроль качества и выпуск серии. Рекордати Индустриа Кимика э Фармачеутика С.п.А. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Виа М. Чивитали 1, 20148, Милан, Италия.