Літфуло 50 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИТФУЛО (LITFULO)

активное вещество: ритлецитиниб; 1 капсула твердая содержит 80,128 мг ритлецитиниба тозилата, что эквивалентно 50 мг ритлецитинибу; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, кросповидон (тип А), глицерола дибегенат; оболочка капсулы: гипромеллоза (E 464), титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (E 172), бриллиантовый синий FCF — FD&C Blue 1 (E 133); печатные чернила.

Твёрдые капсулы. Основные физико-химические свойства: непрозрачные капсулы размера № 3, содержащие порошок от белого до почти белого цвета, с надписью «RCB 50», напечатанной по кругу чёрными чернилами на жёлтом корпусе, и надписью «Pfizer», напечатанной по кругу чёрными чернилами на голубой крышке капсулы.

Иммунодепрессанты, ингибиторы янус-киназы (JAK). Код АТХ L04A F08.

Механизм действия Ритлецитиниб необратимо и селективно ингибирует янус-киназу (JAK) 3 и семейство тирозинкиназ, экспрессируемых в гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), блокируя участок связывания аденозинтрифосфата (АТФ). В клеточных исследованиях ритлецитиниб специфически ингибирует цитокины с общей γ-цепью (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 и IL-21) через JAK3-зависимые рецепторы общей γ-цепи. Кроме того, ритлецитиниб подавляет киназы семейства ГЦК, что приводит к снижению цитолитической активности NK-клеток и CD8+ Т-клеток. Сигнальные пути, опосредованные JAK3 и киназами семейства ГЦК, участвуют в патогенезе очаговой алопеции, хотя её патофизиология ещё полностью не изучена. Фармакодинамическое действие Субпопуляции лимфоцитов У пациентов с очаговой алопецией лечение ритлецитинибом было связано с дозозависимым ранним снижением абсолютного количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов (CD3) и субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4 и CD8). После первоначального снижения их количество частично восстановилось и оставалось стабильным в течение периода до 48 недель. Ни в одной из групп лечения не наблюдалось изменений в В-лимфоцитах (CD19). Наблюдалось раннее дозозависимое снижение количества NK-клеток (CD16/56), которое оставалось стабильным на более низком уровне до недели 48. Иммуноглобулины У пациентов с очаговой алопецией лечение ритлецитинибом не было связано с клинически значимыми изменениями иммуноглобулинов (Ig)G, IgM или IgA до недели 48, что указывает на отсутствие системной гуморальной иммуносупрессии. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность применения ритлецитиниба оценивали в опорном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование AA-I) у пациентов в возрасте от 12 лет с очаговой алопецией с выпадением не менее 50 % волос на голове, включая тотальную и универсальную алопецию. В этом исследовании также оценивался ответ на терапию в зависимости от дозы ритлецитиниба. Время лечения в исследовании состояло из плацебо-контролируемого 24-недельного периода и 24-недельного периода продолжения. В исследовании AA-I приняли участие всего 718 пациентов, которые были рандомизированы для получения одной из следующих схем лечения в течение 48 недель: 1) 200 мг один раз в сутки в течение 4 недель, а затем 50 мг один раз в сутки в течение 44 недель; 2) 200 мг один раз в сутки в течение 4 недель, а затем 30 мг один раз в сутки в течение 44 недель; 3) 50 мг один раз в сутки в течение 48 недель; 4) 30 мг один раз в сутки в течение 48 недель; 5) 10 мг один раз в сутки в течение 48 недель; 6) плацебо в течение 24 недель, затем 200 мг один раз в сутки в течение 4 недель и 50 мг один раз в сутки в течение 20 недель или 7) плацебо в течение 24 недель, а затем 50 мг один раз в сутки в течение 24 недель. В этом исследовании в качестве первичного результата оценивали долю пациентов, у которых балл по шкале SALT (Severity of Alopecia Tool, инструмент оценки тяжести алопеции) составлял не более 10 (90 % или более волос на голове) на неделе 24. Кроме того, в этом исследовании в качестве ключевого вторичного результата оценивали общее впечатление пациента от изменений (Patient's Global Impression of Change, PGI-C) на неделе 24, а также оценивали в качестве вторичных результатов балл по шкале SALT не более 20 (80 % или более волос на голове) на неделе 24 и улучшение отрастания бровей и/или ресниц на неделе 24. Характеристики на исходном уровне В исследовании AA-I оценивали пациентов мужского или женского пола в возрасте от 12 лет. У всех пациентов наблюдалась очаговая алопеция с выпадением не менее 50 % волос на голове (балл по шкале SALT ≥ 50) без признаков отрастания длинных волос в течение предыдущих 6 месяцев и с текущим эпизодом выпадения волос на голове продолжительностью не более 10 лет, без какой-либо другой известной причины выпадения волос (например, андрогенетическая алопеция). Всего во всех группах лечения 62,1 % участников были женского пола, 68,0 % принадлежали к европеоидной расе, 25,9 % – к монголоидной и 3,8 % – к негроидной расе. Средний возраст пациентов составил 33,7 года, большинство участников (85,4 %) были взрослыми (≥ 18 лет). Всего было включено 105 (14,6 %) пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет и 20 (2,8 %) пациентов в возрасте от 65 лет. Средний исходный абсолютный балл по шкале SALT колебался от 88,3 (16,87) до 93,0 (11,50) в группах терапии; у пациентов без тотальной/универсальной алопеции на исходном уровне средний балл по шкале SALT колебался от 78,3 до 87,0. Во всех группах терапии большинство пациентов имели поражение бровей (83,0 %) и ресниц (74,7 %) в начале лечения. Медиана продолжительности заболевания с момента диагностики очаговой алопеции составила 6,9 года, а медиана продолжительности текущего эпизода очаговой алопеции составила 2,5 года. Рандомизация проводилась со стратификацией по наличию тотальной/универсальной алопеции; у 46 % пациентов заболевание классифицировалось как тотальная/универсальная алопеция на основании исходного балла 100 по шкале SALT. Клинический ответ Значительно большая доля пациентов достигла ответа не более 10 баллов по шкале SALT при применении ритлецитиниба в дозе 50 мг по сравнению с плацебо на неделе 24 (таблица 1). Частота ответа не более 10 баллов по шкале SALT на ритлецитиниб в дозе 50 мг ещё возросла на неделе 48 (рисунок). Значительно большая доля пациентов отмечала ответ на лечение по общему впечатлению от изменений (PGI-C) при применении ритлецитиниба в дозе 50 мг по сравнению с плацебо на неделе 24 (таблица 1); частота ответа продолжала возрастать до недели 48 (рисунок). Значительно большая доля пациентов достигла ответа не более 20 баллов по шкале SALT при применении ритлецитиниба в дозе 50 мг по сравнению с плацебо на неделе 24 (таблица 1). Частота ответа на лечение не более 20 баллов по шкале SALT ещё возросла на неделе 48. Улучшение отрастания бровей и/или ресниц наблюдалось на неделе 24 (таблица 1) при применении ритлецитиниба в дозе 50 мг у пациентов с поражением бровей и/или ресниц на исходном уровне, дальнейшее улучшение наблюдалось на неделе 48. Эффекты лечения на неделе 24 в подгруппах (возраст, пол, раса, масса тела, регион, продолжительность заболевания с момента установления диагноза, продолжительность текущего эпизода, предшествующее фармакологическое лечение) согласовывались с результатами в общей исследуемой популяции. Эффекты лечения на неделе 24 в подгруппе пациентов с тотальной/универсальной алопецией были ниже по сравнению с подгруппой, где пациенты не имели тотальной/универсальной алопеции. Эффекты лечения на неделе 24 у детей в возрасте от 12 до 18 лет согласовывались с результатами в общей исследуемой популяции. Таблица 1 Результаты оценки эффективности ритлецитиниба на неделе 24 Конечная точка Ритлецитиниб в дозе 50 мг один раз в сутки (N = 130) % пациентов, ответивших на терапию Плацебо (N = 131) % пациентов, ответивших на терапию Разница с плацебо (95 % ДИ) Ответ ≤ 10 баллов по шкале SALT а,б 13,4 1,5 11,9 (5,4; 18,3) Ответ по шкале PGI-C б,в 49,2 9,2 40,0 (28,9; 51,1) Ответ ≤ 20 баллов по шкале SALT г,д 23,0 1,6 21,4 (13,4; 29,5) Ответ по шкале EBA е 29,0 4,7 24,3 (14,8; 34,5) Ответ по шкале ELA ж 28,9 5,2 23,7 (13,6; 34,5) Сокращения: EBA – оценка бровей; ELA – оценка ресниц; ДИ – доверительный интервал; N – общее количество пациентов; PGI-C – общее впечатление пациента от изменений; SALT – инструмент оценки тяжести алопеции. а Пациенты с ответом не более 10 баллов по шкале SALT – это пациенты с выпадением не более 10 % волос на голове. Баллы по шкале SALT колеблются от 0 до 100, где 0 – это отсутствие выпадения волос на голове, а 100 – полная потеря волос на голове. б Статистически значимый результат без поправки на множественность. в Пациенты с ответом по шкале PGI-C – это пациенты с оценкой «умеренное улучшение» или «значительное улучшение» на основе 7-балльной шкалы с диапазоном показателей от «значительного улучшения» до «значительного ухудшения». г Пациенты с ответом не более 20 баллов по шкале SALT – это пациенты с выпадением не более 20 % волос на голове. Баллы по шкале SALT колеблются от 0 до 100, где 0 – это отсутствие выпадения волос на голове, а 100 – полная потеря волос на голове. д Статистически значимый результат. е Ответ на терапию по шкале EBA определяется как улучшение по меньшей мере на 2 балла по сравнению с исходным или нормальным баллом по 4-балльной шкале EBA у пациентов с поражением бровей на исходном уровне. ж Ответ на терапию по шкале ELA определяется как улучшение по меньшей мере на 2 балла по сравнению с исходным или нормальным баллом по 4-балльной шкале ELA у пациентов с поражением ресниц на исходном уровне. Сокращения: ДИ – доверительный интервал; N – общее количество пациентов; PGI-C – общее впечатление пациента от изменений; 1 р./с. – один раз в сутки; SALT – инструмент оценки тяжести алопеции. Рисунок. Ответ не более 10 баллов по шкале SALT и по шкале PGI-C к неделе 48 Пациенты детского возраста Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство владельца регистрационного удостоверения предоставлять результаты исследований с применением ритлецитиниба в одной или нескольких подгруппах пациентов детского возраста для лечения очаговой алопеции (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Всасывание. Абсолютная биодоступность при пероральном применении ритлецитиниба составляет около 64 %. На основании перорального применения и внутривенного введения меченого действующего вещества относительная элиминация меченых соединений с мочой (перорально/внутривенно) составила около 89 %, что указывает на большую долю всасывания (f a ). Пиковые концентрации в плазме крови достигаются в течение 1 часа после многократного перорального применения. Пища не имеет клинически значимого влияния на степень всасывания ритлецитиниба, поскольку пища с высоким содержанием жиров снижала значение C max примерно на 32 % и повышала значение AUC inf примерно на 11 %. В плацебо-контролируемых исследованиях ритлецитиниб применяли независимо от приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). В условиях in vitro ритлецитиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Однако, поскольку ритлецитиниб имеет большую долю всасывания (f a ) с увеличением как значения C max , так и значения AUC пропорционально дозе (диапазон разовых доз от 20 до 200 мг), не ожидается, что P-gp и BCRP будут оказывать значительное влияние на всасывание ритлецитиниба. Распределение. После внутривенного введения объём распределения ритлецитиниба составляет около 74 л. Примерно 14 % циркулирующего ритлецитиниба связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Коэффициент распределения ритлецитиниба в крови/плазме крови составляет 1,62. Ритлецитиниб является ковалентным ингибитором, который продемонстрировал связывание с нецелевыми белками, такими как MAP2K7, DOCK10, альбумин, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 и UGT1A4, некоторые из которых могут иметь клиническое значение во взаимодействии лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Биотрансформация. Метаболизм ритлецитиниба опосредуется многочисленными изоформами глутатион-S-трансферазы (Glutathione S-transferase, GST: цитозольные GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1, и микросомальные, ассоциированные с мембранами белки, участвующие в метаболизме эйкозаноидов и глутатиона (Membrane Associated Proteins involved in Eicosanoid and Glutathione, MAPEG) 1/2/3) и ферментами CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 и CYP2C9); ни один отдельный путь клиренса не превышает 25 %. Поэтому маловероятно, что лекарственные средства, ингибирующие селективный метаболический путь, будут влиять на системную экспозицию ритлецитиниба. Специфические ингибиторы транспортёров вряд ли приведут к клинически значимым изменениям биодоступности ритлецитиниба. В исследовании с участием людей с применением радиоактивного изотопа ритлецитиниб был наиболее распространённым соединением в кровообращении (30,4 % циркулирующей радиоактивности) после перорального приёма, а основным метаболитом был конъюгат цистеина M2 (16,5 %), который фармакологически неактивен. Выведение. Ритлецитиниб выводится преимущественно посредством механизмов метаболического клиренса; примерно 4 % дозы выводится с мочой в виде неизменённого действующего вещества. Примерно 66 % дозы меченого радиоактивным изотопом ритлецитиниба выводится с мочой и 20 % — с калом. После многократного перорального применения равновесное состояние достигалось примерно к дню 4 вследствие нестабильной фармакокинетики. Равновесные фармакокинетические значения AUC tau и C max увеличивались примерно пропорционально дозе до 200 мг со средним конечным периодом полувыведения от 1,3 до 2,3 часа. Особые группы пациентов. Масса тела, пол, генотип, раса и возраст. Масса тела, пол, генотип GST P1, M1 и T1, раса и возраст пациента не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию ритлецитиниба. Дети в возрасте ≥ 12 до 18 лет. На основании анализа популяционной фармакокинетики не было выявлено клинически значимой разницы в экспозиции ритлецитиниба у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет по сравнению со взрослыми. Дети в возрасте < 12 лет. Фармакокинетика ритлецитиниба у детей в возрасте до 12 лет пока не установлена. Нарушение функции почек. Значения AUC 24 и C max у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин) были примерно на 55 % и 44 % соответственно выше по сравнению с участниками с нормальной функцией почек. Это подтвердил анализ популяционной фармакокинетики. Эти различия не считаются клинически значимыми. Применение ритлецитиниба не изучалось у пациентов с нарушением функции почек лёгкой (рСКФ от 60 до < 90 мл/мин) или умеренной степени (рСКФ от 30 до < 60 мл/мин). Однако, учитывая результаты, полученные у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени, клинически значимое увеличение экспозиции ритлецитиниба у этих пациентов не ожидается. Для расчёта рСКФ и классификации функции почек у участников использовали формулу модификации диеты при заболеваниях почек (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD). С учётом вышеизложенных соображений пациентам с нарушением функции почек лёгкой, умеренной или тяжёлой степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Применение ритлецитиниба пациентам с терминальной стадией болезни почек или пациентам после трансплантации почки не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс B по шкале Чайлда — Пью) наблюдалось повышение значения AUC 24 ритлецитиниба на 18,5 % по сравнению с участниками с нормальной функцией печени. Применение ритлецитиниба пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени (класс A по шкале Чайлда — Пью) не изучалось. Однако, учитывая результаты, полученные у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени, клинически значимое увеличение экспозиции ритлецитиниба у этих пациентов не ожидается. Пациентам с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение ритлецитиниба пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлда — Пью) не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Клинические характеристики.

Литфуло показан для лечения тяжелой формы очаговой алопеции у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». Активные серьёзные инфекции, включая туберкулёз (см. раздел «Особенности применения»). Тяжёлое нарушение функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Беременность и кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Потенциальная способность других лекарственных средств влиять на фармакокинетику ритлецитиниба

Одновременное многократное применение итраконазола, сильного ингибитора CYP3A, в дозе 200 мг увеличивало площадь под кривой (AUC) inf ритлецитиниба примерно на 15 %. Это увеличение не считается клинически значимым, поэтому при одновременном применении ритлецитиниба с ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Одновременное многократное применение рифампицина, сильного индуктора ферментов CYP, в дозе 600 мг уменьшало значения AUC inf ритлецитиниба примерно на 44 %. Это уменьшение не считается клинически значимым, поэтому в случае одновременного применения ритлецитиниба с индукторами ферментов CYP коррекция дозы не требуется.

Потенциальная способность ритлецитиниба влиять на фармакокинетику других лекарственных средств

Многократное применение ритлецитиниба в дозе 200 мг один раз в сутки увеличивало значения AUC inf и C max мидазолама, субстрата CYP3A4, примерно в 2,7 и 1,8 раза соответственно. Ритлецитиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Следует проявлять осторожность при одновременном применении ритлецитиниба с субстратами CYP3A (например, с хинидином, циклоспорином, дигидроэрготамином, эрготамином, пимозидом), поскольку умеренные изменения концентрации могут привести к серьезным нежелательным реакциям. Следует учитывать рекомендации по коррекции дозы для субстратов CYP3A (например, колхицина, эверолимуса, такролимуса, сиролимуса).

Многократное применение ритлецитиниба в дозе 200 мг один раз в сутки увеличивало значения AUC inf и C max кофеина, субстрата CYP1A2, примерно в 2,7 и 1,1 раза соответственно. Ритлецитиниб является умеренным ингибитором CYP1A2. Следует проявлять осторожность при одновременном применении ритлецитиниба с другими субстратами CYP1A2 (например, с тизанидином), поскольку умеренные изменения концентрации могут привести к серьезным нежелательным реакциям. Следует учитывать рекомендации по коррекции дозы для субстратов CYP1A2 (например, теофиллина, пирфенидона).

Одновременное однократное применение ритлецитиниба в дозе 400 мг увеличивало значения AUC inf суматриптана (субстрата транспортера органических катионов [Organic Cation Transporter, OCT]1) примерно в 1,3–1,5 раза по сравнению с дозой суматриптана, применяемой отдельно. Увеличение экспозиции суматриптана не считается клинически значимым. Следует проявлять осторожность при одновременном применении ритлецитиниба с субстратами OCT1, поскольку небольшие изменения концентрации могут привести к серьезным нежелательным реакциям.

Ритлецитиниб не вызывал клинически значимых изменений уровней экспозиции пероральных контрацептивов (например, этинилэстрадиола или левоноргестрела), субстратов CYP2B6 (например, efavirenz), субстратов CYP2C (например, толбутамида) или субстратов транспортера органических анионов (Organic Anion Transporter, OAT) P1B1, белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) и OAT3 (например, розувастатина).

Пациенты детского возраста

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились только с участием взрослых пациентов.

Серьёзные инфекции Сообщалось о случаях серьёзных инфекций у пациентов, получавших ритлецитиниб. Наиболее частыми серьёзными инфекциями были аппендицит, инфекция COVID-19 (включая пневмонию) и сепсис. Лечение ритлецитинибом нельзя начинать у пациентов с активной серьёзной инфекцией (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом лечения следует тщательно взвесить риски и пользу для пациентов: • с хронической или рецидивирующей инфекцией; • которые контактировали с больным туберкулёзом; • с серьёзными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; • которые проживали или путешествовали в районы эндемичного туберкулёза или эндемичных микозов; • с основными заболеваниями, которые могут увеличивать склонность к развитию инфекций. Во время и после терапии ритлецитинибом следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов для раннего выявления признаков и симптомов инфекции. Если у пациента развивается серьёзная или оппортунистическая инфекция, лечение этим лекарственным средством следует временно приостановить. Пациенту, у которого во время терапии ритлецитинибом развивается новая инфекция, необходимо незамедлительно провести полное диагностическое обследование, предусмотренное для лиц с ослабленным иммунитетом, начать надлежащую антимикробную терапию и тщательно наблюдать за состоянием такого пациента. В случае прерванного лечения применение ритлецитиниба можно возобновить после достижения контроля над инфекцией. Поскольку у лиц пожилого возраста и у больных сахарным диабетом в целом частота возникновения инфекций повышается, следует с осторожностью применять этот лекарственный препарат пациентам пожилого возраста и больным сахарным диабетом и уделять особое внимание возникновению инфекций. Туберкулёз Пациенты должны пройти скрининг на туберкулёз перед началом лечения ритлецитинибом. Ритлецитиниб не следует применять пациентам с активным туберкулёзом (см. раздел «Противопоказания»). Противотуберкулёзную терапию у пациентов с впервые выявленным или ранее не леченным латентным туберкулёзом следует начинать до начала лечения ритлецитинибом. Несмотря на негативный тест на латентный туберкулёз, следует рассмотреть вопрос о противотуберкулёзной терапии перед началом лечения ритлецитинибом для лиц с высоким риском, а также следует рассмотреть возможность проведения скрининга у пациентов с высоким риском заболевания туберкулёзом во время лечения ритлецитинибом. Реактивация вирусной инфекции Сообщалось о случаях реактивации вирусных инфекций, в том числе реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента развивается опоясывающий герпес, следует рассмотреть целесообразность временной приостановки терапии, пока этот эпизод не пройдёт. Перед началом и во время лечения ритлецитинибом следует проводить скрининговое обследование на вирусный гепатит в соответствии с клиническими рекомендациями. Пациенты с признаками инфекции вирусом гепатита B или C были исключены из исследований ритлецитиниба. Во время лечения ритлецитинибом рекомендуется проводить мониторинг на реактивацию вирусных гепатитов в соответствии с клиническими рекомендациями. Если есть доказательства реактивации, следует проконсультироваться со специалистом-гепатологом. Злокачественные новообразования (включая немеланомный рак кожи) У пациентов, получавших ритлецитиниб, наблюдались случаи развития злокачественных новообразований, в том числе немеланомного рака кожи (НМРК). Неизвестно, может ли селективное ингибирование JAK3 быть связано с побочными реакциями ингибирования янус-киназы (JAK) преимущественно с участием JAK1 и JAK2. В масштабном рандомизированном активно контролируемом исследовании тофацитиниба (другого ингибитора янус-киназы) у пациентов с ревматоидным артритом (РА) в возрасте от 50 лет и хотя бы с одним дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась более высокая частота развития злокачественных новообразований, в том числе рака лёгких, лимфомы и НМРК, при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО). Имеющихся клинических данных недостаточно для оценки потенциальной причинно-следственной связи между применением ритлецитиниба и развитием злокачественных новообразований. Продолжаются долгосрочные оценки безопасности применения лекарственного средства. Риски и пользу лечения ритлецитинибом следует взвесить до начала или продолжения терапии у пациентов с выявленными злокачественными новообразованиями, кроме успешно излеченного НМРК или рака шейки матки. Пациентам, имеющим повышенный риск развития рака кожи, рекомендуется периодически проходить осмотр кожи. Серьёзные нежелательные сердечно-сосудистые события, тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА) Сообщалось о случаях венозной и артериальной тромбоэмболии, включая серьёзные нежелательные сердечно-сосудистые события, у пациентов, получавших ритлецитиниб. Неизвестно, может ли селективное ингибирование JAK3 быть связано с побочными реакциями ингибирования янус-киназы преимущественно с участием JAK1 и JAK2. В масштабном рандомизированном активно контролируемом исследовании тофацитиниба (другого ингибитора янус-киназы) у пациентов с РА в возрасте от 50 лет и хотя бы с одним дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась более высокая частота возникновения серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых событий, определяемых как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт, и дозозависимо более высокая частота возникновения венозной тромбоэмболии, включая ТГВ и ТЭЛА, при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО. Продолжаются долгосрочные оценки безопасности применения ритлецитиниба. Пациентам с установленными факторами риска тромбоэмболии ритлецитиниб следует применять с осторожностью. Пациентам с подозрением на тромбоэмболическое событие рекомендуется прекратить применение ритлецитиниба и незамедлительно пройти повторное обследование. Перед началом лечения ритлецитинибом следует тщательно взвесить риски и пользу его применения у пациентов. Неврологические явления Дистрофия аксонов, связанная с ритлецитинибом, наблюдалась в исследованиях хронической токсичности у собак породы бигль. Лечение ритлецитинибом следует прекратить при появлении необъяснимых неврологических симптомов. Отклонения от нормы результатов общего анализа крови Лечение ритлецитинибом было связано с уменьшением количества лимфоцитов и тромбоцитов (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения ритлецитинибом следует провести подсчёт абсолютного количества лимфоцитов (АКЛ) и количества тромбоцитов. Лечение ритлецитинибом не следует начинать у пациентов с АКЛ < 0,5 × 10 3 /мм 3 или количеством тромбоцитов < 100 × 10 3 /мм 3 . В случае отклонения от нормы показателей АКЛ и количества тромбоцитов после начала лечения ритлецитинибом рекомендуется прервать или прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рекомендуется проводить подсчёт АКЛ и количества тромбоцитов через 4 недели после начала терапии ритлецитинибом, а затем в соответствии с обычным ведением пациента. Вакцинация Нет данных об ответе на вакцинацию у пациентов, получающих ритлецитиниб. Во время лечения ритлецитинибом или непосредственно перед его началом следует избегать применения живых аттенуированных вакцин. Перед началом лечения ритлецитинибом пациентам рекомендуется выполнить все плановые прививки, включая профилактические прививки против опоясывающего герпеса в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Пациенты пожилого возраста Данные о применении лекарственного средства пациентам в возрасте от 65 лет в настоящее время ограничены. Возраст оказался фактором риска снижения АКЛ у пациентов в возрасте от 65 лет. Вспомогательные вещества с известным эффектом Лактоза Каждая твёрдая капсула содержит 21,27 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, тотальная лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует применять этот лекарственный препарат.

Женщины репродуктивного возраста Ритлецитиниб не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацепцию. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы Литфуло. Беременность Данные о применении ритлецитиниба беременным женщинам в настоящее время ограничены или отсутствуют. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Ритлецитиниб продемонстрировал тератогенность у крыс и кроликов при применении в высоких дозах. Литфуло противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Кормление грудью Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных демонстрируют экскрецию ритлецитиниба в молоко. Риск для новорожденных/грудных детей нельзя исключить. Литфуло противопоказан во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Репродуктивная функция Влияние ритлецитиниба на репродуктивную функцию человека не оценивалось. Влияния на фертильность крыс при клинически значимых уровнях экспозиции не выявлено.

Литфуло не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Начинать и проводить лечение следует под контролем врача с опытом диагностики и лечения очаговой алопеции. Дозы Рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз в сутки. Пользу лечения и связанный с ним риск следует повторно оценивать через регулярные промежутки времени на индивидуальной основе. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения пациентов, у которых нет доказательств терапевтической пользы после 36 недель применения препарата. Мониторинг результатов лабораторных анализов Таблица 2 Рекомендации по проведению лабораторных анализов и мониторингу Лабораторные анализы Рекомендации по мониторингу Действие Количество тромбоцитов Перед началом лечения, через 4 недели после начала терапии, а затем согласно плану рутинного мониторинга состояния пациента. Лечение следует прекратить, если количество тромбоцитов составляет < 50 × 10 3 /мм 3. Лимфоциты Лечение следует временно приостановить, если АЛК < 0,5 × 10 3 /мм 3, и может быть возобновлено, когда АЛК восстановится до уровня, превышающего это значение. Сокращения: АЛК – абсолютное количество лимфоцитов. Начало лечения Лечение ритлецитинибом не следует начинать пациентам с абсолютным количеством лимфоцитов (АЛК) ниже 0,5 × 10 3 /мм 3 или количеством тромбоцитов ниже 100 × 10 3 /мм 3 (см. раздел «Особенности применения»). Прерывание или прекращение лечения Если у пациента развивается серьёзная или оппортунистическая инфекция, применение ритлецитиниба следует приостановить, пока не будет достигнут контроль над инфекцией (см. раздел «Особенности применения»). В случае выявления отклонений от нормы результатов анализов крови может потребоваться прерывание или прекращение лечения согласно рекомендациям, приведённым в таблице 2. Если необходимо приостановить терапию, то риск значительной потери отрастающих волос на голове после временного прерывания лечения менее чем на 6 недель низок. Пропущенные дозы Если доза была пропущена, пациентам следует рекомендовать принять эту дозу как можно скорее, за исключением случаев, когда до приёма следующей дозы остаётся менее 8 часов. В таком случае пациент не должен принимать пропущенную дозу. После этого следует вернуться к обычной запланированной схеме применения лекарственного средства. Особые группы пациентов Нарушение функции почек Пациентам с нарушением функции почек лёгкой, умеренной или тяжёлой степени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Не изучали применение ритлецитиниба пациентам с терминальной стадией болезни почек или пациентам после трансплантации почки, поэтому лечение этим препаратом не рекомендовано для таких пациентов. Нарушение функции печени Пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени (класс A по шкале Чайлд–Пью) или умеренной степени (класс B по шкале Чайлд–Пью) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Ритлецитиниб противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлд–Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста Пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется. Данные о применении лекарственного средства пациентам в возрасте от 65 лет на данный момент ограничены. Способ применения Для перорального применения. Литфуло следует применять один раз в сутки независимо от приёма пищи. Капсулы следует глотать целиком, их нельзя раздавливать, вскрывать или разжёвывать, поскольку применение капсул таким образом не изучалось в клинических исследованиях. Дети Детям в возрасте от 12 до 18 лет коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Литфуло детям в возрасте до 12 лет пока не установлены. Данные отсутствуют.

В плацебо-контролируемых исследованиях ритлецитиниб применяли перорально: однократно в дозах до 800 мг и многократно в дозах до 400 мг в сутки в течение 14 дней. Специфических токсических эффектов выявлено не было. В случае передозировки рекомендуется наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения признаков и симптомов побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). Специфического антидота на случай передозировки ритлецитинибом не существует. Показано симптоматическое и поддерживающее лечение. Фармакокинетические данные, полученные при однократном пероральном применении доз 800 мг у здоровых взрослых добровольцев, свидетельствуют о том, что более 90 % полученной дозы, вероятно, будет выведено в течение 48 часов.

Сводка профиля безопасности

Наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях: диарея (9,2 %), акне (6,2 %), инфекции верхних дыхательных путей (6,2 %), крапивница (4,6 %), сыпь (3,8 %), фолликулит (3,1 %) и головокружение (2,3 %). Всего 1630 пациентов получали ритлецитиниб, что составляет 2303 пациенто-лет экспозиции. Были объединены данные трёх плацебо-контролируемых исследований (130 участников, получавших 50 мг в сутки, и 213 участников, получавших плацебо) для оценки безопасности применения ритлецитиниба по сравнению с плацебо в течение периода до 24 недель после начала лечения. Ниже приведён перечень всех побочных реакций, наблюдавшихся в плацебо-контролируемых исследованиях очаговой алопеции. Эти реакции классифицированы по системно-органным классам и частоте возникновения со следующей классификацией: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьёзности. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: опоясывающий герпес, фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей. Нарушения со стороны нервной системы: часто: головокружение. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: диарея. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: акне, крапивница, сыпь. Результаты лабораторных исследований и обследований: часто: повышение уровней креатинфосфокиназы в крови; нечасто: уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лимфоцитов, повышение уровней аланинаминотрансферазы > 3 × ВГН а , повышение уровней аспартатаминотрансферазы > 3 × ВГН а . а В частности изменения, выявленные при лабораторном мониторинге. ВГН – верхняя граница нормы.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель инфекции в целом регистрировались у 31 % пациентов (80,35 на 100 пациенто-лет), получавших плацебо, и у 33 % пациентов (74,53 на 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг. В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель инфекции в целом регистрировались у 51 % пациентов (89,32 на 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, в том числе в долгосрочном исследовании и исследовании витилиго, инфекции в целом были зарегистрированы у 45,4 % пациентов (50,02 на 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Большинство инфекций были лёгкой или умеренной степени тяжести. В плацебо-контролируемых исследованиях доля пациентов, у которых сообщалось о связанной с инфекцией побочной реакции в виде опоясывающего герпеса, составила 1,5 % в группе применения ритлецитиниба в дозе 50 мг по сравнению с 0 в группе плацебо. Все случаи опоясывающего герпеса были несерьёзными; у 1 пациента, получавшего ритлецитиниб в дозе 200/50 мг (200 мг один раз в сутки в течение 4 недель, а затем 50 мг один раз в сутки), была зарегистрирована инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы, которая соответствовала критериям оппортунистической инфекции (мультидерматомный опоясывающий герпес). В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель у 2,3 % пациентов (2,61 на 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше, сообщалось об опоясывающем герпесе. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, в том числе в долгосрочном исследовании и исследовании витилиго, частота опоясывающего герпеса составила 1,10 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель не сообщалось о серьёзных инфекциях у пациентов, получавших плацебо или ритлецитиниб в дозе 50 мг. Частота серьёзных инфекций у пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 200/50 мг, составила 0,9 % (2,66 на 100 пациенто-лет). В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель сообщалось о серьёзных инфекциях у 0,8 % пациентов (0,86 на 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, в том числе в долгосрочном исследовании и исследовании витилиго, частота серьёзных инфекций при применении ритлецитиниба в дозе 50 мг или выше составила 0,8 % (0,59 на 100 пациенто-лет).

Оппортунистические инфекции

Об оппортунистических инфекциях в виде мультидерматомного опоясывающего герпеса сообщалось у 1 пациента (0,50 на 100 пациенто-лет), получавшего ритлецитиниб в дозе 200/50 мг в плацебо-контролируемых исследованиях, ни у одного из пациентов в исследовании AA-I в течение периода до 48 недель и у 2 пациентов (0,09 на 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше, в рамках комплексного анализа безопасности, в том числе в долгосрочном исследовании и исследовании витилиго. Случаи оппортунистического опоясывающего герпеса были лёгкой или умеренной степени тяжести.

Уменьшение количества лимфоцитов

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель и в исследовании AA-I в течение периода до 48 недель лечения ритлецитинибом уменьшение количества лимфоцитов было связано с его применением. Максимальное воздействие на лимфоциты наблюдалось в течение 4 недель, после чего количество лимфоцитов оставалось стабильным на более низком уровне при продолжении терапии. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, в том числе в долгосрочном исследовании и исследовании витилиго, подтверждено, что уменьшение АЧЛ < 0,5 × 10 3 /мм 3 было зарегистрировано у 2 участников (< 0,1 %), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг.

Уменьшение количества тромбоцитов

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель и в исследовании AA-I в течение периода до 48 недель лечения ритлецитинибом уменьшение количества тромбоцитов было связано с его применением. Максимальное воздействие на тромбоциты наблюдалось в течение 4 недель, после чего количество тромбоцитов оставалось стабильным на более низком уровне при продолжении терапии. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, в том числе в долгосрочном исследовании и исследовании витилиго, 1 пациент (< 0,1 %), получавший ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше, имел подтверждённое количество тромбоцитов < 100 × 10 3 /мм 3.

Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель сообщалось о случаях повышения уровня КФК в крови у 2 пациентов (1,5 %), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг. В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель сообщалось о случаях повышения уровня КФК в крови у 3,8 % пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Повышение уровня КФК более чем в 5 раз от верхней границы нормы (ВГН) было зарегистрировано у 2 (0,9 %) пациентов, получавших плацебо, и у 5 (3,9 %) пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг. В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель сообщалось о повышении уровня КФК более чем в 5 раз от ВГН у 6,6 % пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Большинство случаев повышения этого показателя были временными, и ни один из них не привёл к прекращению терапии.

Повышение уровней трансаминаз

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель сообщалось о случаях повышения уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (> 3 × ВГН) у 3 пациентов (0,9 %) и 2 пациентов (0,6 %), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше соответственно. Большинство случаев повышения этих показателей были временными, и ни один из них не привёл к прекращению терапии.

Пациенты детского возраста

Всего 181 ребёнок (в возрасте от 12 до 18 лет) был включён в исследования применения ритлецитиниба для лечения очаговой алопеции. Профиль безопасности, наблюдавшийся у детей, был сходен с профилем безопасности во взрослой популяции пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua. С целью информирования о рисках, связанных с применением ритлецитиниба, и предоставления рекомендаций по снижению этих рисков с помощью надлежащего мониторинга и управления для врача и пациента разработаны соответствующие учебные материалы. По ссылке https://www.pfizer.ua/2225 находится информационная Карта пациента, которую рекомендуется заполнить и показывать врачу.

3 лет.

Не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в месте, недоступном для детей.

По 10 капсул твёрдых в блистере, по 3 блистеров в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Фраза «За рецептом» — это лишь пометка об отпуске препарата, но вы не приложили текст инструкции, который нужно перевести. Если пришлёте текст секции (с плейсхолдерами в том виде, как они есть), я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Им Брайсгау, Германия.