Ліраслім 6 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИРАСЛИМ (LIRASLIM)

активное вещество: лираглутид; 1 мл раствора содержит 6 мг лираглутида. Одна предварительно заполненная шприц-ручка содержит 18 мг лираглутида в 3 мл; вспомогательные вещества: дикалия гидрофосфат, фенол, пропиленгликоль, вода для инъекций, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор, практически свободный от видимых частиц.

Препараты, применяемые при сахарном диабете, аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Код АТХ A10B J02.

Механизм действия Лираглутид является аналогом ГПП-1 с последовательностью аминокислот на 97 % гомологичной человеческому ГПП-1, связывается с ГПП-1-рецепторами и активирует их. ГПП-1-рецептор является мишенью для нативного ГПП-1 (гормона инкретина, эндогенно секретируемого), который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетика и фармакодинамика лираглутида у людей позволяет вводить его 1 раз в сутки. Пролонгированное действие подкожно введенного лираглутида обусловлено тремя механизмами: самоассоциацией, замедляющей всасывание, связыванием с альбумином крови и повышенной устойчивостью к действию ферментов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазы, что проявляется в длительном периоде полувыведения лираглутида из плазмы крови. Действие лираглутида опосредуется специфическим взаимодействием с ГПП-1-рецепторами, что приводит к повышению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Лираглутид стимулирует секрецию инсулина в зависимости от глюкозы и одновременно снижает неадекватно высокую секрецию глюкагона также в зависимости от уровня глюкозы в крови. При высокой концентрации глюкозы в крови секреция инсулина повышается, а глюкагона – снижается. Напротив, при гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не влияет на секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня глюкозы в крови включает также незначительное замедление опорожнения желудка. Лираглутид уменьшает массу тела и массу жира за счет механизмов снижения чувства голода и потребления энергии. ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи, но точный механизм его действия полностью не установлен. В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида привело к его накоплению в специфических участках мозга, вовлеченных в регуляцию аппетита, где лираглутид благодаря специфической активации рецептора ГПП-1 (ГПП‑1Р) повышал чувство насыщения и снижал ключевые сигналы голода, что вызывало снижение массы тела. Рецепторы ГПП-1 также экспрессируются в определенных участках сердца, сосудов, иммунной системе и почках. При моделировании атеросклероза у мышей лираглутид предотвращал прогрессирование аортальной бляшки и снижал воспаление в бляшке. Кроме того, лираглутид оказывал положительное действие на липиды плазмы крови. Лираглутид не уменьшал размер уже имеющихся бляшек. Эффекты, обусловленные фармакодинамикой лекарственного средства Лираглутид действует в течение 24 часов и улучшает контроль гликемии путем снижения уровня глюкозы в крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом II типа. Клиническая эффективность и безопасность Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности являются неотъемлемой частью лечения сахарного диабета II типа. Для оценки влияния лираглутида на контроль уровня гликемии были проведены пять двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы 3а с участием взрослых (см. таблицу 1). Лечение лираглутидом способствовало клинически и статистически достоверной, по сравнению с плацебо, нормализации уровня гликозилированного гемоглобина А 1с (HbA 1c ), концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после еды. Эти исследования были проведены с участием 3978 пациентов с сахарным диабетом II типа (2501 пациент получал лираглутид): 53,7 % мужчин, 46,3 % женщин, 797 пациентов (508 получали лираглутид) были в возрасте ³ 65 лет, а 113 пациентов (66 получали лираглутид) – в возрасте ³ 75 лет. Были проведены дополнительные исследования действия лираглутида на 1901 пациента в четырех открытых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (соответственно 464, 658, 323 и 177 пациентов в каждом исследовании), а также одно двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование пациентов с сахарным диабетом II типа с нарушениями функции почек средней тяжести (279 пациентов). Лираглутид также применялся в большом кардиоваскулярном исследовании (LEADER ® ) с участием 9340 пациентов с сахарным диабетом II типа с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Контроль гликемии Монотерапия Монотерапия лираглутидом в течение 52 недель вызвала статистически значимое и стойкое снижение уровня HbA 1c по сравнению с глимепиридом в дозе 8 мг (-0,84 % для дозы 1,2 мг, 1,14 % при применении дозы 1,8 мг против -0,51 % при применении препарата сравнения) у пациентов, которые ранее придерживались диеты и выполняли физические упражнения или получали монотерапию пероральным сахароснижающим средством в дозе, не превышавшей половину максимальной (см. таблицу 1). Комбинация с пероральными сахароснижающими средствами Лечение в течение 26 недель лираглутидом в сочетании с метформином, глимепиридом или комбинацией метформин и розиглитазон или ингибитор SGLT2 ± метформин позволило достичь статистически достоверного и стабильного снижения уровня HbA 1c по сравнению с плацебо (см. таблицу 1). Таблица 1 Применение лираглутида в клинических исследованиях фазы IIIа в монотерапии (52 недель) и в сочетании с пероральными сахароснижающими средствами (26 недель) N Средний исходный уровень HbA 1c (%) Изменение среднего уровня HbA 1c по сравнению с исходным (%) Пациенты (%), достигшие уровня HbA 1c < 7 % Средний исходный вес (кг) Изменение среднего веса по сравнению с исходным (кг) Монотерапия Лираглутид 1,2 мг Лираглутид 1,8 мг Глимепирид 8 мг/сутки 251 246 248 8,18 8,19 8,23 -0,84* -1,14** -0,51 42,8 1 , 58,3 3 50,9 1 , 62,0 3 27,8 1 , 30,8 3 92,1 92,6 93,3 -2,05** -2,45** 1,12 Добавление к метформину (2000 мг/сутки) Лираглутид 1,2 мг 240 8,3 -0,97† 35,3 1 , 52,8 2 88,5 -2,58** Лираглутид 1,8 мг 242 8,4 -1,00† 42,4 1 , 66,3 2 88,0 -2,79** Плацебо 121 8,4 0,09 10,8 1 , 22,5 2 91,0 -1,51 Глимепирид 4 мг/сутки 242 8,4 -0,98 36,3 1 , 56,0 2 89,0 0,95 Добавление к глимепириду (4 мг/сутки) Лираглутид 1,2 мг 228 8,5 -1,08** 34,5 1 , 57,4 2 80,0 0,32** Лираглутид 1,8 мг 234 8,5 -1,13** 41,6 1 , 55,9 2 83,0 -0,23** Плацебо 114 8,4 0,23 7,5 1 , 11,8 2 81,9 -0,10 Розиглитазон 4 мг/сутки 231 8,4 -0,44 21,9 1 , 36,1 2 80,6 2,11 Добавление к метформину (2000 мг/сутки) + розиглитазону (4 мг 2 раза в сутки) Лираглутид 1,2 мг 177 8,48 -1,48 57,5 1 95,3 -1,02 Лираглутид 1,8 мг 178 8,56 -1,48 53,7 1 94,9 -2,02 Плацебо 175 8,42 -0,54 28,1 1 98,5 0,60 Добавление к метформину (2000 мг/сутки) + глимепириду (4 мг/сутки) Лираглутид 1,8 мг 230 8,3 -1,33 * 53,1 1 85,8 -1,81** Плацебо 114 8,3 -0,24 15,3 1 85,4 -0,42 Инсулин гларгин 4 232 8,1 -1,09 45,8 1 85,2 1,62 Добавление к ингибитору SGLT2 5 ± метформин (≥ 1500 мг/сутки) Лираглутид 1,8 мг Плацебо 203 100 8,00 7,96 -1,02*** -0,28 54,8*** 13,9 91,0 91,4 -2,92 -2,06 *Более высокая эффективность (p < 0,01) по сравнению с активным препаратом сравнения. **Более высокая эффективность (р < 0,0001) по сравнению с активным препаратом сравнения. ***Более высокая эффективность (p < 0,001) по сравнению с активным препаратом сравнения. † Не меньшая эффективность (р < 0,0001) по сравнению с активным препаратом сравнения. 1 Все пациенты. 2 Предварительная монотерапия пероральным сахароснижающим средством. 3 Пациенты, ранее придерживавшиеся диеты. 4 Исследование с инсулином гларгином было открытым, и его дозирование назначалось согласно рекомендациям по титрованию инсулина гларгина. 5 Добавление лираглутида к ингибитору SGLT2 исследовали во всех зарегистрированных дозах ингибитора SGLT2. Таблица 2 Рекомендации по титрованию инсулина гларгина Самоопределение концентрации глюкозы в плазме крови натощак Увеличение дозы инсулина гларгина (МЕ) ≤ 5,5 ммоль/л (≤ 100 мг/дл), целевой уровень Дозу не менять > 5,5 и < 6,7 ммоль/л (> 100 и < 120 мг/дл) 0–2 МО a ≥ 6,7 ммоль/л (≥ 120 мг/дл) 2 МО a В соответствии с индивидуальными рекомендациями исследователя, предоставленными во время предыдущего визита, например в зависимости от того, наблюдалась ли у пациента гипогликемия. Комбинация с инсулином В ходе клинического исследования длительностью 104 недели 57 % пациентов с сахарным диабетом II типа, получавших лечение инсулином деглудек в сочетании с метформином, достигли целевого уровня HbA 1c < 7 %, а остальные пациенты продолжили участие в открытом исследовании длительностью 26 недель, при этом им рандомизированно назначали дополнительное лечение лираглутидом или инсулин аспарт 1 раз в сутки (с наибольшим приемом пищи). В группе исследования применения инсулина деглудек с лираглутидом дозу инсулина уменьшили на 20 % с целью минимизации риска гипогликемии. Добавление лираглутида способствовало статистически большему снижению уровня HbA 1c : -0,73 % при приеме лираглутида и -0,4 % при применении препарата сравнения и массы тела -3,03 против 0,72 кг соответственно. Частота случаев гипогликемии (на одного пациента в течение года применения лекарственного средства) статистически достоверно была меньшей при добавлении лираглутида по сравнению с добавлением инсулина аспарта 1 раз в сутки (1 против 8,15; отношение: 0,13; 95 % доверительный интервал (ДИ): от 0,08 до 0,21). В 52-недельном клиническом исследовании добавление инсулина детемира к лираглутиду пациентам, не достигшим целевого уровня контроля гликемии при лечении только лираглутидом 1,8 мг и метформином, способствовало снижению уровня HbA 1с на 0,54 % от его исходного уровня по сравнению с таковым у пациентов контрольной группы, получавших лираглутид 1,8 мг и метформин и у которых снижение составило 0,2 %. При этом снижение массы тела сохранялось. Отмечалось незначительное увеличение количества случаев легкой гипогликемии (0,23 против 0,03 на пациенто-год соответственно). В исследовании LEADER ® (см. подраздел «Влияние на сердечно-сосудистую систему» ниже) 873 пациентов получали предварительно смешанный инсулин (с пероральными сахароснижающими средствами или без них) в начале и в течение по крайней мере следующих 26 недель. Средний уровень HbA 1c в начале составлял 8,7 % при применении лираглутида и плацебо. На 26-й неделе приблизительное среднее изменение уровня HbA 1c составило -1,4 % и -0,5 % при применении лираглутида и плацебо соответственно, с оценочной разницей в лечении -0,9 [-1; -0,7] 95 %. Профиль безопасности лираглутида в комбинации с предварительно смешанным инсулином в целом был сопоставим с наблюдавшимся при применении плацебо в сочетании с предварительно смешанным инсулином (см. раздел «Побочные реакции»). Опыт лечения пациентов с нарушениями функции почек В двойном слепом исследовании сравнения эффективности и безопасности лираглутида 1,8 мг и плацебо при добавлении к инсулину и/или пероральным сахароснижающим средствам пациентам с сахарным диабетом II типа, с нарушениями функции почек средней тяжести лираглутид показал лучшие результаты, чем плацебо, по снижению уровня HbA 1с после 26‑недельного лечения (соответственно - 1,05 % против -0,38 %). Значительно больше пациентов достигли уровня HbA 1с ниже 7 % при применении лираглутида по сравнению с плацебо (52,8 % против 19,5 %). В обеих группах наблюдалось снижение массы тела: -2,4 кг при применении лираглутида против -1,09 при приеме плацебо. Относительный риск развития гипогликемии в обеих терапевтических группах был сопоставимым. Профиль безопасности лираглутида был в основном подобен тому, что наблюдалось во время других исследований лираглутида. При монотерапии лираглутидом пациентов, у которых до лечения уровень HbA 1c был выше 9,5 %, зафиксировано его среднее снижение на 2,1 %, а при комбинированном лечении – на 1,1–2,5 %. Доля пациентов, у которых снизился уровень HbA 1c Монотерапия лираглутидом обеспечивала статистически значимо большую долю пациентов, достигавших показателя HbA 1c ≤ 6,5 % на 52-й неделе по сравнению с пациентами, получавшими глимепирид (37,6 % при применении дозы 1,8 мг и 28 % при применении дозы 1,2 мг против 16,2 % при применении препарата сравнения). При лечении в течение 26 недель лираглутидом в сочетании с метформином, глимепиридом, с метформином и розиглитазоном или с ингибитором SGLT2 ± метформином отмечен статистически достоверно больший процент пациентов, у которых уровень HbA 1c стал ≤ 6,5 % по сравнению с монотерапией этими лекарственными средствами. Уровень глюкозы в плазме крови натощак Лечение лираглутидом и его комбинацией с одним или двумя пероральными антидиабетическими средствами приводило к снижению уровня глюкозы в плазме крови натощак на 13–43,5 мг/дл (0,72–2,42 ммоль/л). Такое снижение наблюдается в течение первых 2 недель лечения. Уровень глюкозы в плазме крови после приема пищи Лираглутид снизил уровень глюкозы в плазме крови после всех 3-дневных приемов пищи на 31–49 мг/дл (1,68–2,71 ммоль/л). Функция бета-клеток По результатам клинических исследований лираглутида на основании данных, полученных с помощью оценки гомеостаза модели функции бета-клеток, и значений отношения проинсулин/инсулин был сделан вывод об улучшении функционального состояния бета-клеток. После лечения лираглутидом в течение 52 недель в группе пациентов с сахарным диабетом II типа (n = 29) было зафиксировано улучшение первой и второй фаз секреции инсулина. Масса тела При лечении лираглутидом в комбинации с метформином, метформином и глимепиридом, метформином и розиглитазоном или ингибитором SGLT2, с метформином и без, пациенты стабильно теряли от 0,86 до 2,62 кг массы тела по сравнению с плацебо. Более выраженное снижение массы тела наблюдалось у пациентов с более высокими показателями индекса массы тела до начала лечения. Влияние на сердечно-сосудистую систему Ретроспективный анализ серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений (смерть от сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда, инсульт) в ходе всех среднесрочных и долгосрочных исследований 2 и 3 фазы (длительностью от 26 до 100 недель), в которых участвовали 5607 пациентов (из которых 3651 получал лираглутид), показал отсутствие повышения риска сердечно-сосудистых явлений [частота случаев 0,75; 95 % ДИ 0,35; 1,63] при применении лираглутида по сравнению со всеми препаратами сравнения. Исследование влияния и действия лираглутида на сердечно-сосудистую систему при сахарном диабете (LEADER ® ) – это многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование. 9340 пациентов в случайном порядке получали лираглутид (4668) или плацебо (4672) в качестве дополнения к стандартному лечению, направленному на снижение HbA 1c и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Первичный результат или статус выживания на конец исследования были известны у 99,7 % и 99,6 % рандомизированных пациентов, получавших лираглутид или плацебо соответственно. Продолжительность наблюдения составила минимум 3,5 года и максимум 5 лет. Исследование включало пациентов в возрасте ≥ 65 лет (n = 4329) и ≥ 75 лет (n = 836) и пациентов с легкими (n = 3907), умеренными (n = 1934) или тяжелыми (n = 224) нарушениями функции почек. Средний возраст пациентов составил 64 лет, а средний индекс массы тела был 32,5 кг/м². Средняя продолжительность заболевания диабетом составила 12,8 года. Первичной конечной точкой было время от рандомизации до первого развития любых серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений (MACE): сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Лираглутид был лучше в профилактике серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений по сравнению с плацебо. Оценочный риск был постоянно ниже 1 для всех 3 компонентов серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений. Лираглутид также существенно уменьшил риск развития многих серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений (первичных MACE, нестабильной стенокардии, требующей госпитализации, коронарной реваскуляризации или сердечной недостаточности, требующей госпитализации) и других вторичных конечных точек. При применении лираглутида дополнительно к стандартному лечению наблюдалось значительное и стойкое снижение уровня HbA 1c от начала до 36 месяцев по сравнению с плацебо (-1,16 % против -0,77 %; оценочная разница в методах лечения – 0,4 % [-0,45; -0,34]). При применении лираглутида, по сравнению с плацебо, на 48 % уменьшалась необходимость интенсификации лечения инсулином у пациентов, ранее не применявших инсулин (ОР 0,52 [0,48; 0,57]). Артериальное давление и частота сердечных сокращений В ходе исследований фазы IIIа лираглутид снижал систолическое артериальное давление в среднем от 2,3 до 6,7 мм рт. ст. от исходного уровня по сравнению с активным препаратом сравнения, при применении которого снижение составило 1,9–4,5 мм рт. ст. Во время длительных клинических исследований, включая LEADER ® , лираглутид незначительно повышал частоту сердечных сокращений от исходного уровня на 2–3 удара в минуту. В исследовании LEADER ® не было выявлено долгосрочного клинического влияния повышения частоты сердечных сокращений на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Оценка микрососудистых заболеваний В исследовании LEADER ® микрососудистые явления включали нефропатию и ретинопатию. Анализ промежутка времени до развития первого микрососудистого явления при применении лираглутида, по сравнению с плацебо, показал относительный риск (ОР) 0,84 [0,73; 0,97]. При применении лираглутида, по сравнению с плацебо, ОР составил 0,78 [0,67; 0,92] для развития первого случая нефропатии и 1,15 [0,87; 1,52] для развития первого случая ретинопатии. Иммуногенность В связи с потенциальными иммуногенными свойствами лекарственных средств, содержащих белки или пептиды, при лечении лираглутидом у пациентов могут образовываться антитела к лираглутиду. Они были обнаружены в среднем у 8,6 % пациентов. Образование антител не приводило к снижению эффективности лираглутида. Дети В двойном слепом исследовании сравнивали эффективность и безопасность применения лираглутида 1,8 мг и плацебо при добавлении к метформину ± инсулину подросткам и детям в возрасте от 10 лет с сахарным диабетом II типа. После 26 недель лечения лираглутидом более эффективно снижался уровень HbA 1с (-1,06 [-1,65; 0,46]), чем при применении плацебо. Еще через 26 недель лечения в открытом дополнительном исследовании разница между уровнями HbA 1с составила 1,3 %, что подтверждает стойкий контроль гликемии лираглутидом. Эффективность и профиль безопасности лираглутида аналогичны наблюдаемым у взрослых. В зависимости от адекватного контроля гликемии или переносимости 30 % субъектов исследования продолжали лечение в дозе 0,6 мг, 17 % – дозу увеличили до 1,2 мг, а 53 % – дозу увеличили до 1,8 мг. Другие клинические данные В открытом исследовании сравнивали эффективность и безопасность лираглутида (1,2 мг и 1,8 мг) и ситаглиптина (ингибитора дипептидилпептидазы-4, 100 мг) при лечении больных, у которых не был достигнут надлежащий контроль гликемии при применении метформина (средний уровень HbA 1с = 8,5 %). После 26 недель лечения обе дозы лираглутида статистически достоверно более эффективно снижали уровень HbA 1с (-1,24 % и -1,5 %), чем ситаглиптин (0,9 %, Р< 0,0001). У больных, которых лечили лираглутидом, отмечено более значительное снижение массы тела (-2,9 кг и -3,4 кг), чем при лечении ситаглиптином (-1,0 кг, р < 0,0001). Временная тошнота чаще наблюдалась у больных, применявших лираглутид (20,8 % и 27,1 %), по сравнению с ситаглиптином (4,6 %). Более значительное снижение уровня HbA 1с, наблюдавшееся через 26 недель лечения лираглутидом (1,2 мг и 1,8 мг), сохранялось и после 52 недель (-1,29 % и -1,51 %) по сравнению с ситаглиптином (-0,88 %, р < 0,0001). Перевод больных после 52 недель лечения ситаглиптином на лечение лираглутидом (1,2 мг и 1,8 мг) способствовал дальнейшему статистически достоверному снижению уровня HbA 1с, которое на 78-й неделе составило -0,24 % и -0,45 % (95 % ДИ: -0,41 - 0,07 % и -0,67 - 0,23 %), но при этом формально отсутствовала контрольная группа. В открытом исследовании с участием больных, у которых не был достигнут надлежащий контроль гликемии при лечении метформином и/или сульфонилмочевиной (средний уровень HbA 1с = 8,3 %), сравнивали эффективность и безопасность применения лираглутида 1,8 мг (1 раз в сутки) с применением эксенатида 10 мкг (2 раза в сутки). После 26 недель лечения лираглутид статистически достоверно более эффективно снижал уровень HbA 1C -1,12 %), чем эксенатид (-0,79 %), расчетное расхождение между группами составило -0,33 % (95 % ДИ: -0,47 - 0,18 %). Количество больных, у которых уровень HbA 1с стал ниже 7 %, было достоверно больше среди тех, кто применял лираглутид (54,2 %), по сравнению с эксенатидом (43,4 %, р = 0,0015). При обоих методах лечения масса тела больных уменьшилась в среднем на 3 кг. Перевод больных после 26 недель лечения эксенатидом на лечение лираглутидом способствовал дополнительному и статистически достоверному снижению уровня HbA 1с, которое на 40-й неделе составило -0,32 % (95 % ДИ: -0,41 - 0,24 %), но при этом формально отсутствовала контрольная группа. В течение 26 недель лечения лираглутидом у 235 больных возникло 12 серьезных осложнений (5,1 %), а при лечении эксенатидом — 6 серьезных осложнений (2,6 %) у 232 больных. Не было выявлено четкого распределения этих осложнений по системам органов. В открытом исследовании, в котором сравнивали эффективность и безопасность лираглутида 1,8 мг и ликсисенатида 20 мкг у 404 пациентов, не достигавших контроля гликемии при терапии метформином (средний уровень HbA1c 8,4 %), лираглутид был более эффективным, чем ликсисенатид, по снижению уровня HbA1c после 26 недель лечения (-1,83 % против -1,21 %, р < 0,0001). Значительно больше пациентов достигли HbA1c ниже 7 % при применении лираглутида по сравнению с ликсисенатидом (74,2 % против 45,5 %, p < 0,0001), как и HbA1c не более 6,5 % (54,6 % против 26,2 %, p < 0,0001). Снижение массы тела наблюдалось в обеих группах пациентов (-4,3 кг при применении лираглутида и -3,7 кг при применении ликсисенатида). Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще возникали у пациентов, получавших лираглутид (43,6 % против 37,1 %).

Абсорбция

После подкожного введения liraglutide абсорбируется медленно, максимальная концентрация (C max) достигается через 8–12 часов. После подкожного введения однократной дозы 0,6 мг ликвиглутида C max составила 9,4 нмоль/л (средняя масса тела составляла примерно 73 кг). После введения 1,8 мг ликвиглутида его средняя равновесная концентрация (AUC t /24) достигала примерно 34 нмоль/л (средняя масса тела составляла примерно 76 кг). Экспозиция ликвиглутида уменьшается по мере увеличения массы тела. Экспозиция ликвиглутида увеличивалась пропорционально дозе. У одного и того же пациента коэффициент вариации площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) после однократного введения ликвиглутида составлял 11 %. Абсолютная биодоступность ликвиглутида после подкожного введения составляет примерно 55 %.

Распределение

Видимый объём распределения после подкожного введения составляет 11–17 л. Средний объём распределения после внутривенного введения ликвиглутида составляет 0,07 л/кг. Ликвиглутид экстенсивно связывается с белками плазмы крови (> 98 %).

Метаболизм

В течение 24 часов после однократного введения дозы радиоактивно меченого [3 H]-ликвиглутида здоровым добровольцам основным компонентом в плазме крови был неизменённый ликвиглутид. В плазме крови были обнаружены в незначительном количестве два метаболита (£ 9 % и £ 5 % общей экспозиции радиоактивности плазмы). Ликвиглутид метаболизируется теми же путями, что и крупные белки. Специального органа, в котором осуществляется основной путь элиминации, выявлено не было.

Элиминация

После введения дозы [3 H]-ликвиглутида в моче и кале не было обнаружено неизменённого ликвиглутида. Только небольшая доля контролируемой радиоактивности, выводимая в виде метаболитов, связанных с ликвиглутидом, была обнаружена в моче (6 %) и кале (5 %). Радиоактивность с мочой и калом в основном выводится в течение первых 6–8 суток в виде трёх метаболитов в незначительном количестве соответственно. После однократного подкожного введения ликвиглутида среднее значение клиренса составляет примерно 1,2 л/час, период полувыведения – примерно 13 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На основании данных исследования фармакокинетики у здоровых добровольцев и фармакокинетического анализа группы пациентов в возрасте от 18 до 80 лет был сделан вывод, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликвиглутида.

Пол. На основании данных фармакокинетического анализа популяции пациентов мужского и женского пола, а также фармакокинетического исследования у здоровых добровольцев был сделан вывод, что пол не оказывает существенного клинического влияния на фармакокинетику ликвиглутида.

Этническое происхождение. На основании данных фармакокинетического анализа группы пациентов европеоидной, монголоидной и негроидной рас был сделан вывод, что этническое происхождение не оказывает какого-либо существенного клинического влияния на фармакокинетику ликвиглутида.

Ожирение. По данным фармакокинетического анализа популяции, величина индекса массы тела не оказывает существенного влияния на значения показателей фармакокинетики ликвиглутида.

Нарушение функции печени. Фармакокинетику ликвиглутида исследовали у пациентов с различной степенью нарушений функции печени в ходе исследования с однократной дозой. Было показано, что у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени экспозиция ликвиглутида снижалась на 13–23 % по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по классификации Чайлд–Пью) экспозиция была существенно ниже (44 %).

Нарушение функции почек. Экспозиция ликвиглутида была снижена у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с лёгкими нарушениями (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) она снижалась на 33 %, с нарушениями умеренной тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) – на 14 %, с тяжёлыми нарушениями (клиренс креатинина < 30 мл/мин) – на 27 %, а на конечных стадиях заболеваний почек, требующих проведения диализа, – на 26 %. Аналогично в 26-недельных клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом II типа, с нарушениями функции почек (клиренс креатинина – 30–59 мл/мин, см. раздел «Фармакодинамика») экспозиция ликвиглутида снизилась на 26 % по сравнению с пациентами с сахарным диабетом II типа, с нормальной функцией почек или с нарушениями лёгкой степени.

Фармакокинетические свойства изучались в клинических исследованиях у детей с сахарным диабетом II типа в возрасте от 10 лет. Экспозиция ливиглутида у подростков и детей соответствовала экспозиции у взрослых пациентов. Доклинические данные по безопасности Доклинические данные, полученные на основе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз лекарственного средства или генотоксичности, не выявили особого риска для человека. Нелетальные опухоли С-клеток щитовидной железы были обнаружены у крыс и мышей в ходе 2-летних исследований канцерогенности. У крыс не было выявлено увеличения частоты возникновения или тяжести нежелательных эффектов. У обезьян, получавших лечение в течение 20 месяцев, таких опухолей не выявлено. Опухоли у грызунов обусловлены негенотоксичным специфическим ГПП-1-рецептор-опосредованным механизмом, к которому грызуны частично чувствительны. Значимость этого механизма у людей достаточно низка, но не может быть полностью исключена. Развития других опухолей при лечении ливиглутидом не выявлено. В ходе экспериментов на животных не было выявлено прямого вредного влияния на фертильность, однако при введении самых высоких доз отмечалось незначительное повышение ранней эмбриональной смертности. Введение ливиглутида в период середины беременности вызывало снижение массы тела матери, замедление роста плода с невыясненным влиянием на развитие рёбер у крыс и скелета у кроликов. При введении ливиглутида отмечено замедление роста новорождённых крыс, сохраняющееся в период отлучения от молока в группе приёма высокой дозы. Остаётся неясным, обусловлено ли замедление роста новорождённых крыс снижением потребления ими молока в результате прямого влияния ГПП-1, или уменьшением молока у матери, обусловленным снижением калорийности потребляемой пищи. Клинические характеристики.

Лекарственное средство применяют для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета II типа у взрослых, подростков и детей в возрасте от 10 лет в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям: · в монотерапии, когда применение метформина считается нецелесообразным из-за непереносимости или противопоказаний; · в комбинации с другими средствами для лечения диабета. О результатах исследований применения лекарственного средства Лираслим в комбинации с другими лекарственными средствами, влиянии на контроль гликемии и сердечно-сосудистые события, а также об исследованных популяциях смотрите в разделах «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

Повышенная чувствительность к активному веществу или к вспомогательным веществам лекарственного средства.

In vitro ливаглутид продемонстрировал очень низкий потенциал влияния на фармакокинетику других активных субстанций, метаболизм которых связан с цитохромом Р450, а также связывание с белками плазмы крови. Ливаглутид вызывает незначительную задержку опорожнения желудка, что может повлиять на всасывание лекарственных средств, применяемых одновременно внутрь. Исследования по взаимодействию не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания, поэтому коррекция дозы не требуется. У некоторых пациентов, принимавших ливаглутид, зарегистрирован по меньшей мере один случай тяжелой диареи. Диарея может нарушать всасывание лекарственных средств, одновременно принимаемых внутрь. Варфарин и другие производные кумарина Исследований лекарственного взаимодействия не проводили. Клинически значимое взаимодействие с активной субстанцией, имеющей низкую растворимость или узкий терапевтический индекс, как варфарин, нельзя исключить. В начале лечения ливаглутидом у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется проводить более частый контроль международного нормализованного отношения. Парацетамол Ливаглутид не изменял общей экспозиции парацетамола после введения однократной дозы 1000 мг. C max парацетамола снижалась на 31 %, а время достижения максимальной концентрации (t max) увеличивалось до 15 минут. При одновременном применении парацетамола коррекция дозы не требуется. Аторвастатин Ливаглутид не изменял общей экспозиции аторвастатина до клинически значимого уровня после его однократного введения в дозе 40 мг. В связи с этим при одновременном применении с ливаглутидом коррекция дозы аторвастатина не требуется. При одновременном введении с ливаглутидом C max аторвастатина снижалась на 38 %, а t max увеличивался с 1 часа до 3 часов. Гризеофульвин Ливаглутид не изменял общей экспозиции гризеофульвина после его однократного введения в дозе 500 мг. C max возрастала на 37 %, тогда как t max не менялся. Коррекция дозы при применении гризеофульвина и других малорастворимых соединений с высокой проницаемостью не требуется. Дигоксин После однократного введения 1 мг дигоксина в сочетании с ливаглутидом зафиксировано уменьшение AUC для дигоксина на 16 %, C max снижалась на 31 %. Средний t max дигоксина увеличивался с 1 часа до 1,5 часов. Исходя из этих результатов, коррекция дозы дигоксина не требуется. Лизиноприл После однократного введения 20 мг лизиноприла зафиксировано уменьшение AUC для лизиноприла на 15 %, C max снижалась на 27 %. Средний t max лизиноприла увеличивался с 6 до 8 часов. Исходя из этих результатов, коррекция дозы лизиноприла не требуется. Пероральные контрацептивы При одновременном применении разовой дозы оральных контрацептивов ливаглутид снижал C max этинилэстрадиола или левоноргестрела на 12 % и 13 % соответственно, а t max увеличивался на 1,5 часа. Это не оказывало клинического эффекта на общую экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела, что дает основание считать, что одновременный прием ливаглутида не повлияет на контрацептивный эффект этинилэстрадиола и левоноргестрела. Инсулин У пациентов со стабилизированным сахарным диабетом II типа при одновременном введении инсулина детемира (5 ОД/кг) и ливаглутида (1,8 мг) не наблюдалось признаков фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия. Дети Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Лираглутид не применяют для лечения пациентов с сахарным диабетом I типа или диабетическим кетоацидозом. Лираглутид не является заменителем инсулина. После быстрой отмены или снижения дозы инсулина у инсулинозависимых пациентов сообщалось о случаях развития диабетического кетоацидоза (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нет терапевтического опыта лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), поэтому лираглутид не рекомендуется применять этим пациентам. Опыт применения лираглутида больным с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом ограничен. Применение лираглутида у этих пациентов не рекомендуется, поскольку оно сопровождается временными побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, в т. ч. тошнотой, рвотой и диареей. Аспирация при общей анестезии или глубокой седации Сообщалось о случаях легочной аспирации при общей анестезии или глубокой седации у пациентов, получавших агонисты рецепторов GLP-1. Поэтому перед проведением процедур с применением общей анестезии или глубокой седации следует учитывать повышенный риск образования остаточного желудочного содержимого из-за замедления эвакуации содержимого желудка (см. раздел «Побочные реакции»). Острый панкреатит Острый панкреатит наблюдался при применении аналогов рецептора ГПП-1. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит нужно отменить лечение лираглутидом. Если подтверждается острый панкреатит, повторное применение лираглутида не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). Заболевания щитовидной железы В ходе клинических исследований наблюдаются побочные реакции со стороны щитовидной железы, такие как зоб, особенно у пациентов с уже имеющимися заболеваниями щитовидной железы. Поэтому лираглутид следует с осторожностью применять этим пациентам. Гипогликемия У пациентов, применяющих лираглутид одновременно с сульфонилмочевиной или инсулином, повышается риск развития гипогликемии (см. раздел «Побочные реакции»). Риск гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу сульфонилмочевины или инсулина. Обезвоживание У больных, получавших лечение лираглутидом, наблюдались симптомы обезвоживания, в том числе нарушение функции почек и острая почечная недостаточность. Пациентов, которым назначен лираглутид, необходимо предупредить о возможности обезвоживания организма вследствие расстройств пищеварительной системы и о необходимости принимать меры предосторожности в отношении обезвоживания. Прослеживаемость Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств необходимо четко регистрировать название и номер серии применяемого лекарственного средства. Важная информация о вспомогательных веществах Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозы натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Адекватные данные о применении лираглутида беременными женщинами отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для людей неизвестен. Лираглутид не следует применять во время беременности, вместо него рекомендуется назначать инсулин. Если пациентка хочет забеременеть или беременна, то приём лираглутида необходимо отменить.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли лираглутид в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что в молоко попадает незначительное количество лираглутида и его близкородственных структурных метаболитов. Доклинические исследования выявили связанное с применением лираглутида уменьшение темпов роста новорождённых крысят (см. раздел «Доклинические данные о безопасности применения»). В связи с недостаточным опытом в период грудного вскармливания не следует применять лираглутид.

Фертильность

Помимо незначительного уменьшения количества живых имплантированных эмбрионов, исследования на животных не выявили вредного эффекта лираглутида на репродуктивную способность.

Лекарственное средство не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать принять мер по профилактике возникновения гипогликемии в период управления транспортным средством или другим механизмом, в том числе при применении лираглутида одновременно с сульфонилмочевиной или инсулином.

Дозирование

Для улучшения переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта начальная доза составляет 0,6 мг лираглутида в сутки. Не ранее чем через 1 неделю дозу следует повысить до 1,2 мг. У некоторых пациентов ожидается улучшение после увеличения дозы с 1,2 мг до 1,8 мг, и, основываясь на ответе на лечение, для дальнейшего улучшения контроля гликемии не ранее чем через 1 неделю лечения дозу можно повысить до 1,8 мг. Суточная доза выше 1,8 мг не рекомендуется. При одновременном применении лираглутида и сульфонилмочевины или инсулина дозу сульфонилмочевины или инсулина следует уменьшить для того, чтобы снизить риск развития гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»). Терапия в сочетании с сульфонилмочевиной применима только для взрослых пациентов. Для подбора дозы лираглутида самоконтроль уровня глюкозы в крови не требуется. Самоконтроль уровня глюкозы в крови необходим для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, в том числе в начале лечения лираглутидом и при снижении дозы инсулина. Рекомендуется постепенное снижение дозы инсулина.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет). Коррекция дозы в связи с возрастом не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. Пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Опыт лечения пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек отсутствует, поэтому лираглутид не рекомендуется для применения таким пациентам (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени. Коррекция дозы не рекомендуется пациентам с легкой или средней степенью нарушения функции печени. Лираглутид не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ введения

Лираглутид нельзя вводить внутривенно или внутримышечно. Лираглутид вводят 1 раз в сутки в любое время независимо от приема пищи. Его можно ввести подкожно в область передней брюшной стенки, бедра или плеча. Место (рекомендуется проводить ротацию места инъекции) и время инъекций можно менять без коррекции дозы. Однако желательно вводить лираглутид примерно в одно и то же наиболее удобное время дня. Дополнительные рекомендации по введению изложены в инструкции по использованию шприц-ручки для лекарственного средства.

Инструкция по использованию шприц-ручки

Пожалуйста, перед использованием шприц-ручки внимательно прочитайте эту инструкцию. Шприц-ручка содержит 18 мг лираглутида. Вы можете выбрать следующие дозы: 0,6 мг, 1,2 мг и 1,8 мг. Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами Clickfine, Penfine classic, Clickfine AutoProtect, Microfine Ultra, NovoFine или NovoFine Plus длиной до 12,7 мм и толщиной до 32G.

Подготовка шприц-ручки к работе

Проверьте название и цветовую этикетку вашей шприц-ручки, чтобы убедиться, что она содержит лираглутид. Ошибочное введение другого лекарственного средства может нанести существенный вред. Осмотрите ручку и убедитесь, что она не повреждена.

А. Снимите колпачок ручки. Убедитесь, что раствор прозрачный и бесцветный.

В. Удалите защитную мембрану с новой одноразовой иглы. Навинтите ровно и плотно иглу на шприц-ручку.

С. Снимите наружный колпачок иглы и сохраните его.

D. Снимите внутренний колпачок иглы и выбросите его. · Будьте осторожны: не согните и не повредите иглу. · Чтобы свести к минимуму риск случайного укола иглой, никогда снова не надевайте ранее снятый внутренний колпачок иглы.

Уход за шприц-ручкой · Не пытайтесь починить или разобрать ее на части. · Избегайте контакта шприц-ручки с пылью, грязью и любыми жидкостями. · Очищайте шприц-ручку тканью, смоченной в мягком детергенте. · Не пытайтесь мыть, замачивать или смазывать ее – все это может повредить шприц-ручку.

• Храните шприц-ручку в недоступном для других людей месте, особенно для детей.
• Не давайте вашу шприц-ручку или иглу другим лицам.
• Всегда используйте новую иглу для каждой инъекции. Это уменьшит риск контаминации, инфекции, утечки лираглутида, забивания отверстия иглы и неточного дозирования.

Проверка работы шприц-ручки

Перед первым применением новой шприц-ручки проверяйте поступление лекарственного средства через иглу. Если ваша шприц-ручка уже использовалась, переходите к разделу «Установка дозы», этап Н.

Е. Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока указатель выбора дозы не совпадет с риской.

F. Удерживая шприц-ручку вертикально иглой вверх, осторожно постучите несколько раз пальцем по картриджу. При этом имеющиеся пузырьки воздуха соберутся в верхней части картриджа.

G. Держите иглу направленной вверх и нажимайте кнопку дозы, пока 0 мг не совпадет с указателем. На кончике иглы должна появиться капля лираглутида. Если капли не появились, повторите шаги от E до G до 4 раз. Если капли лираглутида все еще нет, замените иглу и повторите шаги от E до G еще раз. Не используйте ручку, если капля лираглутида все еще не появляется. Это указывает на то, что ручка неисправна, и вы должны использовать новую.

Н. Установка дозы

Убедитесь, что селектор дозы установлен в положение «0». Поворачивайте селектор дозы, пока необходимая доза не совпадет с указателем (0,6 мг, 1,2 мг или 1,8 мг). Если вы ошибочно выбрали неправильную дозу, просто измените ее, поворачивая селектор дозы назад или вперед, пока правильная доза не совпадет с указателем. Будьте осторожны, чтобы не нажать кнопку дозирования, поворачивая селектор дозы назад, так как лираглутид может вытечь.

Если селектор дозы останавливается до того, как необходимая доза совпадет с указателем, лираглутида недостаточно для полной дозы. Тогда вы можете:

Разделить дозу на две инъекции: поворачивайте селектор дозы в любом направлении, пока 0,6 мг или 1,2 мг не совпадут с указателем. Введите дозу. Затем подготовьте новую шприц-ручку для инъекции и введите оставшиеся миллиграммы, чтобы завершить дозу. Вы можете разделить свою дозу между текущей и новой ручками только при условии обучения или совета вашего медицинского работника. Используйте калькулятор для планирования доз. Если вы неправильно распределите дозу, вы можете ввести слишком много или слишком мало лираглутида.

Ввести полную дозу новой ручкой: если селектор дозы останавливается до того, как 0,6 мг совпадет с указателем, подготовьте новую шприц-ручку и введите полную дозу новой шприц-ручкой.

Не пытайтесь выбрать другие дозы, кроме 0,6 мг, 1,2 мг или 1,8 мг. Цифры на дисплее должны точно совпадать с указателем, чтобы убедиться, что вы получаете правильную дозу. Селектор дозы щелкает, когда вы его поворачиваете. Устанавливая дозу, не следует ориентироваться на количество щелчков. Не используйте шкалу картриджа для определения дозы лираглутида для введения, так как это не достаточно точно.

И. Проведение инъекции

Пользуясь инструкциями врача или медсестры по технике проведения инъекции, введите иглу в кожу. Далее выполняйте следующие действия. Лучше всего делать себе инъекцию в переднюю часть бедер, переднюю часть талии (живот) или плечо. Затем выполните инструкции ниже.

J. Нажмите кнопку дозирования, чтобы ввести инъекцию, пока 0 мг не совпадет с указателем. Будьте осторожны, чтобы не касаться дисплея другими пальцами и не нажимать селектор дозы в сторону во время инъекции. Это объясняется тем, что он может блокировать инъекцию. Удерживайте кнопку дозы нажатой и оставьте иглу под кожей не менее 6 секунд. Это необходимо для того, чтобы убедиться, что вы получаете полную дозу.

K. Извлеките иглу. После этого вы можете увидеть каплю лираглутида на кончике иглы. Это нормально и не влияет на вашу дозу.

L. Введите кончик иглы в наружный колпачок иглы, не касаясь самой иглы или наружного колпачка иглы.

М. Когда игла закрыта, осторожно полностью наденьте наружный колпачок иглы. Затем открутите иглу. Осторожно утилизируйте ее и снова наденьте колпачок ручки.

Храните инжектор-ручку в холодильнике (от 2 °C до 8 °C), подальше от морозильной камеры. После первого использования шприц-ручку можно хранить при температуре не выше 30 °C или в холодильнике. Когда ручка пуста, утилизируйте ее без прикрепленной иглы. Утилизируйте ручку и иглу в соответствии с местными требованиями.

· Всегда снимайте иглу после каждой инъекции и храните ручку без прикрепленной иглы. Это уменьшает риск заражения, инфекции, утечки лираглутида, закупорки игл и неточного дозирования. · Осторожно утилизируйте свою шприц-ручку через 1 месяц после первого использования, когда ее срок годности истек или когда она пуста. · Лица, ухаживающие за больными, должны быть очень осторожны при работе с использованными иглами, чтобы предотвратить травмирование иглой и перекрестное заражение.

Симптомы. В клинических исследованиях и сообщениях, поступивших после выведения лираглутида на рынок, отмечены случаи превышения рекомендованной поддерживающей дозы до 40 раз (72 мг). Реакции, о которых сообщали, включали сильную тошноту, рвоту, диарею и тяжёлую гипогликемию. Лечение. При передозировке следует проводить поддерживающее лечение в соответствии с клиническими признаками и симптомами, имеющимися у пациента. Необходимо наблюдать за клиническим состоянием пациента для своевременного выявления обезвоживания и контролировать уровень глюкозы в крови.

В ходе пяти крупных длительных клинических исследований фазы IIIa более 2500 взрослых пациентов получали либо лираглутид отдельно, либо его комбинацию с метформином, с глимепиридом (с метформином или без), сульфонилмочевиной (с метформином или без) или с метформином + розиглитазоном. Наиболее частыми побочными эффектами в ходе клинических исследований были расстройства органов пищеварения, среди которых очень часто встречались тошнота и диарея, часто – рвота, запор, боль в брюшной полости и диспепсия. В начале лечения желудочно-кишечные расстройства встречаются чаще, однако при продолжении лечения их выраженность в течение нескольких дней или недель обычно снижается. Также часто отмечались головная боль и назофарингит. Кроме того, часто возникала гипогликемия, а при лечении лираглутидом одновременно с сульфонилмочевиной – очень часто. Случаи тяжелой гипогликемии наблюдались прежде всего при комбинированном лечении с сульфонилмочевиной. Далее приведен перечень побочных реакций, зарегистрированных в ходе длительных клинических исследований фазы IIIa исследования LEADER ® (длительное кардиоваскулярное исследование), а также на основании спонтанных сообщений, полученных после выведения лираглутида на рынок. Частота всех побочных реакций рассчитана согласно частоте распространенности в клинических исследованиях фазы IIIa. Оценку частоты возникновения побочных реакций проводили по следующей шкале: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке снижения их серьезности. Нарушения метаболизма и питания: часто – гипогликемия, анорексия, снижение аппетита; нечасто – обезвоживание*. Нарушения нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – дисгевзия. Нарушения пищеварительной системы: очень часто – тошнота, диарея; часто – рвота, диспепсия, боль в верхнем отделе брюшной полости, запор, гастрит, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дискомфорт в желудке, зубная боль; нечасто – замедление эвакуации содержимого желудка; редко – кишечная непроходимость; очень редко – панкреатит (в том числе некротический панкреатит). Нарушения сердечно-сосудистой системы: часто – повышение частоты сердечных сокращений. Нарушения иммунной системы: редко – анафилактические реакции. Инфекции и инвазии: часто – назофарингит, бронхит. Общие нарушения и состояние места введения: часто – утомляемость, реакции в местах инъекций; нечасто – недомогание. Нарушения функции почек и мочевыводящих путей: нечасто – острая почечная недостаточность, нарушение функции почек. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – высыпания; нечасто – крапивница, зуд; неизвестно – амилоидоз кожи. Нарушения со стороны печени и желчных путей: нечасто – желчнокаменная болезнь, холецистит. Лабораторные исследования: часто – повышенный уровень липазы*, повышенный уровень амилазы*. *Данные клинических исследований фазы IIIb и 4, в которых они измерялись. Описание отдельных побочных реакций В ходе клинического исследования монотерапии лираглутидом частота возникновения гипогликемии у пациентов, принимавших лираглутид, была ниже, чем у пациентов, получавших активный препарат сравнения (глимепирид). Наиболее частыми побочными реакциями были желудочно-кишечные расстройства, инфекции и инвазии. Гипогликемия В большинстве случаев, зарегистрированных в ходе клинических исследований, подтвержденная гипогликемия была незначительной. При монотерапии лираглутидом не было ни одного случая тяжелой гипогликемии. Тяжелая гипогликемия возникает редко и наблюдается в основном при комбинированном лечении лираглутидом и сульфонилмочевиной (0,02 случая на 100 пациенто-лет). Очень редко (0,001 случая на 100 пациенто-лет) возникали случаи гипогликемии при лечении лираглутидом в сочетании с другими пероральными антидиабетическими средствами (то есть не с сульфонилмочевиной). Риск развития гипогликемии при комбинированном применении лираглутида и базального инсулина незначителен (1 случай на 100 пациенто-лет, см. раздел «Фармакологические свойства»). В исследовании LEADER ® об эпизодах тяжелой гипогликемии сообщалось реже при применении лираглутида по сравнению с плацебо (1,0 против 1,5 случая на 100 пациенто-лет, оцениваемое соотношение частоты 0,69 [0,51 до 0,93]) (см. раздел «Фармакодинамика»). У пациентов, получавших предварительно смешанные инсулины в начале и в течение по меньшей мере последующих 26 недель, частота случаев тяжелой гипогликемии при применении как лираглутида, так и плацебо составляла 2,2 случая на 100 пациенто-лет. Расстройства пищеварительной системы При комбинированном лечении лираглутидом и метформином у 20,7 % пациентов как минимум 1 раз возникала тошнота, а у 12,6 % – диарея. При комбинированном лечении лираглутидом и сульфонилмочевиной тошнота как минимум по 1 разу возникала у 9,1 % пациентов, а диарея – у 7,9 %. Большинство случаев были легкой или умеренной степени тяжести и имели дозозависимый характер. У большинства пациентов, которые в начале лечения испытывали тошноту, при продолжении лечения ее частота и степень тяжести уменьшались. У пациентов в возрасте от 70 лет при лечении лираглутидом могут чаще наблюдаться нарушения со стороны пищеварительной системы. У пациентов с легкими нарушениями или нарушениями средней тяжести функции почек (клиренс креатинина ≤ 60–90 мл/мин и 30–59 мл/мин соответственно) при лечении лираглутидом могут чаще возникать нарушения со стороны пищеварительной системы. Желчнокаменная болезнь и холецистит В ходе длительных контролируемых клинических исследований фазы IIIa с лираглутидом было зарегистрировано небольшое количество случаев желчнокаменной болезни (0,4 %) и холецистита (0,1 %). В исследовании LEADER ® частота желчнокаменной болезни и холецистита составила 1,5 % и 1,1 % при применении лираглутида и 1,1 % и 0,7 % при применении плацебо соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»). Отмена приема лекарственного средства В ходе длительных контролируемых исследований (26 недель или дольше) частота случаев отмены лираглутида в связи с возникавшими побочными реакциями составила 7,8 %, а отмены препарата сравнения – 3,4 %. Чаще всего причиной этого у пациентов, получавших лираглутид, были тошнота (2,8 %) и рвота (1,5 %). Реакции в месте инъекции В ходе длительных контролируемых исследований (26 недель или дольше) реакции в месте введения лираглутида были зарегистрированы примерно у 2 % пациентов. Эти реакции обычно были слабыми. Панкреатит В ходе длительных контролируемых клинических исследований фазы 3 при лечении лираглутидом было зарегистрировано несколько случаев (< 0,2 %) острого панкреатита. Случаи панкреатита также отмечались в спонтанных сообщениях, поступивших после выведения препарата на рынок. В исследовании LEADER ® частота случаев острого панкреатита, подтвержденных экспертной оценкой, составила 0,4 % при применении лираглутида и 0,5 % в группе плацебо соответственно (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Аллергические реакции После выведения лираглутида на рынок сообщалось о возникновении аллергических реакций, в том числе крапивницы, сыпи и зуда. Также сообщалось о нескольких случаях анафилактических реакций с такими дополнительными симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка и отек. В ходе всего периода длительных клинических исследований при лечении лираглутидом в редких случаях (0,05 %) наблюдался ангионевротический отек.

2 лет. После первого применения – 1 месяц.

Хранить в холодильнике (2–8 °С) вдали от морозильной камеры. Не замораживать. После первого применения хранить при температуре не выше 30 °С или в холодильнике (2–8 °С). Не замораживать. Хранить шприц-ручку с закрытым колпачком для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Добавление к лираглутиду любых субстанций может вызвать деградацию лираглутида. Без проведения исследований на совместимость этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Предварительно заполненная многодозовая одноразовая шприц-ручка, изготовленная из полипропилена, содержит картридж, изготовленный из стекла (тип I), вместе с поршнем (хлорбутил) и колпачком с резиновой прокладкой (бромбутил/полиизопрен). Каждая шприц-ручка содержит 3 мл раствора, что даёт возможность ввести 30 доз по 0,6 мг, 15 доз по 1,2 мг или 10 доз по 1,8 мг. По одной предварительно заполненной шприц-ручке в картонной коробке.

По рецепту

Фармадокс Хелскейр Лимитед или КеВаРо ГРУП EOOД

Kw20а Кордин Индастриал Парк, Пола, PLA 3000, Мальта или Этаж 5, улица Царица Элеонора 9 Офис 23, София, 1618, Болгария