Ліпобон 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИПОБОН (LIPOBON)

действующее вещество: эзетимиб; 1 таблетка содержит эзетимиба 10 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, повидон-K25, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: круглые плоские таблетки белого или почти белого цвета, с фаской, с гравировкой в виде стилизованной буквы Е на одной и номера 612 на другой стороне таблетки, без запаха или почти без запаха.

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Другие гиполипидемические средства. Эзетимиб. Код АТХ C10A X09.

Механизм действия Эзетимиб — представитель нового класса липидснижающих веществ, которые селективно подавляют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб активен при приеме внутрь и имеет механизм действия, отличный от такового других классов холестеринснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), производных фибровой кислоты и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике. Эзетимиб локализуется на щеточной каемке тонкой кишки и подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После двухнедельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54 % снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо. Фармакодинамические эффекты Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности эзетимиба в отношении подавления абсорбции холестерина. Эзетимиб подавлял абсорбцию [ 14 C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина (ОХС) и ХС ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП (липопротеинов высокой плотности). Применение эзетимиба со статином эффективно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе. Клиническая эффективность и безопасность В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб в виде монотерапии, а также при сопутствующем применении со статином значительно снижал общий холестерин (общий ХС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеин B (Апо-B) и триглицериды (ТГ) и повышал холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией. Первичная гиперхолестеринемия В двойном слепом плацебоконтролируемом 8-недельном исследовании 769 пациентов с гиперхолестеринемией, которые уже получали монотерапию статинами и у которых ХС ЛПНП не соответствовал целевому уровню согласно Национальной образовательной программе по холестерину (NCEP) [США] (от 2,6 до 4,1 ммоль/л [от 100 до 160 мг/дл], в зависимости от исходных характеристик), были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг или плацебо, дополнительно к текущей терапии статинами. Среди пациентов, получавших статины и у которых ХС ЛПНП не соответствовал целевому уровню на исходном этапе (~ 82 %), значительно больше пациентов, рандомизированных для приема эзетимиба, достигли целевого уровня ХС ЛПНП к концу исследования по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо: соответственно 72 % и 19 %. Соответствующие снижения ХС ЛПНП существенно различались (25 % и 4 % при применении эзетимиба по сравнению с плацебо соответственно). Кроме того, эзетимиб, добавленный к текущей терапии статинами, существенно снизил общий ХС, Апо-B, ТГ и повысил ХС ЛПВП по сравнению с плацебо. Эзетимиб и плацебо, добавленные к терапии статинами, уменьшили средний уровень С-реактивного белка на 10 % и 0 % от исходного уровня соответственно. В двух двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых 12-недельных исследованиях с участием 1719 пациентов с первичной гиперхолестеринемией эзетимиб в дозе 10 мг существенно снизил общий ХС (13 %), ЛПНП (19 %), Апо-B (14 %) и ТГ (8 %) и повысил ХС ЛПВП (3 %) по сравнению с плацебо. Кроме того, эзетимиб не влиял на концентрацию жирорастворимых витаминов А, D и Е, не влиял на протромбиновое время и, как и другие липидснижающие препараты, не мешал продукции адренокортикального стероидного гормона. В многоцентровом двойном слепом контролируемом клиническом исследовании (ENHANCE) 720 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг (n = 357) или симвастатина 80 мг (n = 363) в течение 2 лет. Основной целью исследования было изучение эффекта комбинированной терапии эзетимибом/симвастатином на толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий по сравнению с монотерапией симвастатином. Влияние этого суррогатного маркера на сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность все еще не продемонстрировано. Первичная конечная точка, изменение средней ТИМ всех шести сегментов сонных артерий, не отличалась значительно (р = 0,29) между двумя группами лечения, как определено с помощью ультразвукового исследования в В-режиме. При применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг или только симвастатина 80 мг толщина интима-медиа увеличилась соответственно на 0,0111 мм и 0,0058 мм в течение двухлетнего исследования (исходная толщина ТИМ сонных артерий — 0,68 мм и 0,69 мм соответственно). Эзетимиб 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг снизил уровень ХС ЛПНП, общий ХС, Апо-B и ТГ значительно больше, чем симвастатин 80 мг. Процентное повышение ХС ЛПВП было сходным для двух групп лечения. Побочные реакции, о которых сообщали при применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг, соответствовали его известному профилю безопасности. Дети В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 138 пациентов (59 мальчиков и 79 девочек) в возрасте от 6 до 10 лет (средний возраст 8,3 года) с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) с исходными уровнями ХС ЛПНП между 3,74 и 9,92 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг или плацебо в течение 12 недель. На 12-й неделе эзетимиб существенно снизил общий ХС (–21 % против 0 %), ХС ЛПНП (–28 % против –1 %), Апо-B (–22 % против –1 %), ХС ЛПВП (–26 % против 0 %) по сравнению с плацебо. Результаты в двух группах лечения были сходными для ТГ и ХС ЛПВП (–6 % против +8 % и +2 % против +1 % соответственно). В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 142 мальчиков (стадия Таннера II или выше) и 106 девочек после менархе в возрасте от 10 до 17 лет (средний возраст 14,2 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) с исходными уровнями ХС ЛПНП между 4,1 и 10,4 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг сопутствующе с симвастатином (10, 20 или 40 мг) или только симвастатина (10, 20 или 40 мг) в течение 6 недель, эзетимиба и 40 мг симвастатина или только 40 мг симвастатина в течение следующих 27 недель с последующим открытым сопутствующим приемом эзетимиба и симвастатина (10 мг, 20 мг или 40 мг) в течение 20 недель. На 6-й неделе эзетимиб при сопутствующем применении с симвастатином (все дозы) существенно снизил общий ХС (38 % против 26 %), ХС ЛПНП (49 % против 34 %), Апо-B (39 % против 27 %), ХС ЛПВП (47 % против 33 %) по сравнению с монотерапией симвастатином (все дозы). Результаты в двух группах лечения были сходными для ТГ и ХС ЛПВП (–17 % против –12 % и +7 % против +6 % соответственно). На 33-й неделе результаты были сопоставимы с результатами на 6-й неделе, и значительно больше пациентов, получавших эзетимиб и 40 мг симвастатина (62 %), достигли целевого уровня согласно NCEP (< 2,8 ммоль/л [110 мг/дл]) для ХС ЛПНП по сравнению с теми, кто получал 40 мг симвастатина (25 %). На 53-й неделе, в конце открытого дополнительного исследования, влияние на липидные параметры сохранялось. Безопасность и эффективность эзетимиба, назначаемого в комбинации с симвастатином в дозе более 40 мг в сутки, детям в возрасте от 10 до 17 лет, не изучались. Безопасность и эффективность эзетимиба, назначаемого в комбинации с симвастатином, у детей в возрасте до 10 лет не изучались. Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальности во взрослом возрасте не исследовалась. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений В международном исследовании эффективности комбинированного препарата симвастатин/эзетимиб (IMPROVE-IT — многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем) приняли участие 18144 пациентов, которые были включены в течение 10 дней после госпитализации по поводу острого коронарного синдрома (ОКС, острый инфаркт миокарда [ИМ] или нестабильная стенокардия [НС]). На момент проявления ОКС ХС ЛПНП пациентов был ≤ 125 мг/дл (≤ 3,2 ммоль/л), если они не получали липидснижающую терапию, или ≤ 100 мг/дл (≤ 2,6 ммоль/л), если они получали липидснижающую терапию. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема либо эзетимиба/симвастатина 10/40 мг (n = 9067), либо симвастатина 40 мг (n = 9077) и находились под наблюдением в среднем 6 лет. Средний возраст пациентов составлял 63,6 года; 76 % были мужского пола; 84 % были европейского происхождения; 27 % имели диабет. Средний показатель ХС ЛПНП на момент исследования был 80 мг/дл (2,1 ммоль/л) у пациентов, получавших липидснижающую терапию (n = 6390), и 101 мг/дл (2,6 ммоль/л) у тех пациентов, которые не получали предшествующую липидснижающую терапию (n = 11 594). До госпитализации по поводу ОКС 34 % пациентов получали терапию статинами. В течение 1 года средний показатель ХС ЛПНП у пациентов, продолжавших терапию, составлял 53,2 мг/дл (1,4 ммоль/л) в группе эзетимиба/симвастатина и 69,9 мг/дл (1,8 ммоль/л) в группе монотерапии симвастатином. Значения липидов в целом были получены для пациентов, оставшихся на исследуемой терапии. Первичной конечной точкой была комбинация, включавшая летальный исход от сердечно-сосудистой патологии, острый коронарный синдром (ОКС, определявшийся как нелетальный инфаркт миокарда, документированная нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, или любая процедура коронарной реваскуляризации, проводившаяся не ранее чем через 30 дней после назначения рандомизированного лечения) и нелетальный инсульт. Исследование показало, что лечение эзетимибом при добавлении к симвастатину обеспечивает постепенное преимущество в снижении первичной комбинированной конечной точки летального исхода от сердечно-сосудистой патологии, ОКС и нелетального инсульта по сравнению с симвастатином (относительный риск снижается на 6,4 %, р = 0,016). Первичная конечная точка наблюдалась у 2572 из 9067 пациентов (7-летний показатель на основе метода Каплана — Майера [KM] 32,72 %) в группе эзетимиба/симвастатина и у 2742 из 9077 пациентов (7-летний показатель на основе метода KM 34,67 %) в группе симвастатина (см. рис. 1 и таблицу 1). Ожидается, что это дополнительное преимущество будет сходным при одновременном введении других статинов, показавших свою эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений. Общая летальность в этой группе высокого риска не изменилась (см. таблицу 1). В целом отмечалось уменьшение риска всех типов инсультов; однако наблюдалось незначительное увеличение риска геморрагического инсульта в группе применения эзетимиба/симвастатина по сравнению с симвастатином (см. таблицу 1). Риск геморрагического инсульта при применении эзетимиба совместно с высокоактивными статинами в долгосрочных исследованиях результатов не оценивался. Лечебный эффект эзетимиба/симвастатина в целом соответствовал общим результатам во многих подгруппах, включая подгруппы в зависимости от пола, возраста, расы, наличия сахарного диабета в анамнезе, исходных уровней липидов, предшествующей терапии статинами, наличия предшествующего инсульта и гипертонии. Рис. 1. Влияние эзетимиба/симвастатина на первичную комбинированную конечную точку, включающую летальный исход от сердечно-сосудистой патологии, острый коронарный синдром и нелетальный инсульт. Основные сердечно-сосудистые осложнения по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в исследовании IMPROVE-IT. Таблица 1. Результат Эзетимиб/симвастатин 10/40 мг a (n = 9067) Симвастатин 40 мг b (n = 9077) Отношение рисков (95 % ДИ) p-значение n КМ % c n КМ % c Первичная комбинированная конечная точка Летальный исход от сердечно-сосудистой патологии, острый коронарный синдром и нелетальный инсульт 2572 32,72 % 2742 34,67 % 0,936 (0,887, 0,988) 0,016 Вторичные комбинированные конечные точки Летальный исход от ишемической болезни сердца (ИБС), нелетальный инфаркт миокарда (ИМ), экстренная коронарная реваскуляризация после 30 дней 1322 17,52 % 1448 18,88 % 0,912 (0,847, 0,983) 0,016 ОКС, нелетальный инсульт, летальный исход (все причины) 3089 38,65 % 3246 40,25 % 0,948 (0,903, 0,996) 0,035 Летальный исход от сердечно-сосудистой патологии, нелетальный ИМ, нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, любая реваскуляризация, нелетальный инсульт 2716 34,49 % 2869 36,20 % 0,945 (0,897, 0,996) 0,035 Компоненты первичной комбинированной конечной точки и отобранные конечные точки эффективности (первые случаи указанного осложнения в любое время) Летальный исход от сердечно-сосудистой патологии 537 6,89 % 538 6,84 % 1,000 (0,887, 1,127) 0,997 Острый коронарный синдром: Нелетальный ИМ 945 12,77 % 1083 14,41 % 0,871 (0,798, 0,950) 0,002 Нестабильная стенокардия, требующая госпитализации 156 2,06 % 148 1,92 % 1,059 (0,846, 1,326) 0,618 Экстренная коронарная реваскуляризация после 30 дней 1690 21,84 % 1793 23,36 % 0,947 (0,886, 1,012) 0,107 Нелетальный инсульт 245 3,49 % 305 4,24 % 0,802 (0,678, 0,949) 0,010 Все ИМ (летальные и нелетальные) 977 13,13 % 1118 14,82 % 0,872 (0,800, 0,950) 0,002 Все инсульты (летальные и нелетальные) 296 4,16 % 345 4,77 % 0,857 (0,734, 1,001) 0,052 Негеморрагический инсульт d 242 3,48 % 305 4,23 % 0,793 (0,670, 0,939) 0,007 Геморрагический инсульт 59 0,77 % 43 0,59 % 1,377 (0,930, 2,040) 0,110 Летальный исход от любой причины 1215 15,36 % 1231 15,28 % 0,989 (0,914, 1,070) 0,782 a 6 % пациентам доза эзетимиба/симвастатина была повышена до 10/80 мг. a 27 % пациентам доза симвастатина была повышена до 80 мг. c 7-летний показатель на основе метода Каплана — Майера. d Включает ишемический инсульт или инсульт неопределенного типа. Профилактика основных сосудистых осложнений при хронической болезни почек SHARP (исследование по защите сердца и почек) — это многонациональное рандомизированное плацебоконтролируемое двойное слепое исследование с участием 9438 пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), треть из которых на исходном этапе находились на диализе. Всего 4650 пациентам была назначена фиксированная доза комбинации эзетимиба 10 мг с симвастатином 20 мг, а 4620 — плацебо; пациенты находились под наблюдением в среднем 4,9 года. Средний возраст пациентов составлял 62 лет; 63 % были мужского пола; 72 % были европейского происхождения; 23 % имели диабет; у тех, кто не получал диализ, средняя оцениваемая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляла 26,5 мл / мин / 1,73 м 2. Критериев введения липидов не было. Средний уровень ХС ЛПНП на исходном этапе составлял 108 мг/дл. Через год ХС ЛПНП снизился на 26 % при монотерапии симвастатином в дозе 20 мг и на 38 % при приеме эзетимиба в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо, в том числе у пациентов, которые больше не принимали исследуемые препараты. Первичное сравнение, которое было определено в протоколе SHARP, — это анализ в соответствии с первоначально назначенным лечением «основных сосудистых осложнений» (ОСО: нелетальный ИМ или остановка сердца, инсульт или любая процедура реваскуляризации) только у тех пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу эзетимиба в комбинации с симвастатином (n = 4193) или в группу плацебо (n = 4191). Вторичные анализы включали аналогичную комбинацию, проанализированную для всей рандомизированной когорты (на исходном этапе исследования или через 1 года) для приема эзетимиба в комбинации с симвастатином (n = 4650) или плацебо (n = 4620), а также компоненты этой комбинации. Анализ первичной конечной точки показал, что эзетимиб в комбинации с симвастатином значительно снизил риск развития сосудистых осложнений (749 пациентов с осложнениями в группе плацебо и 639 в группе эзетимиба в сочетании с симвастатином) с относительным снижением риска на 16 % (р = 0,001). Однако этот план исследования не позволил определить отдельно вклад монокомпонентного эзетимиба в эффективность, чтобы значительно уменьшить риск возникновения сосудистых осложнений у пациентов с ХБП. Отдельные компоненты ОСО у всех рандомизированных пациентов представлены в таблице 2. Эзетимиб в комбинации с симвастатином значительно снизил риск инсульта и потребности в реваскуляризации. Кроме того, эта комбинация показала лучшие результаты в снижении риска нелетального инфаркта миокарда (ИМ) и остановки сердца по сравнению с симвастатином отдельно. Основные сосудистые осложнения по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в исследовании SHARP a . Таблица 2. Результат Эзетимиб 10 мг в комбинации с симвастатином 20 мг (n = 4650) Плацебо (n = 4620) Соотношение рисков (95 % ДИ) Р-значение Основные сосудистые осложнения 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) 0,85 (0,77 – 0,94) 0,001 Нелетальный ИМ 134 (2,9 %) 159 (3,4 %) 0,84 (0,66 – 1,05) 0,12 Остановка сердца 253 (5,4 %) 272 (5,9 %) 0,93 (0,78 – 1,10) 0,38 Любой инсульт 171 (3,7 %) 210 (4,5 %) 0,81 (0,66 – 0,99) 0,038 Негеморрагический инсульт 131 (2,8 %) 174 (3,8 %) 0,75 (0,60 – 0,94) 0,011 Геморрагический инсульт 45 (1,0 %) 37 (0,8 %) 1,21 (0,78 – 1,86) 0,40 Любая реваскуляризация 284 (6,1 %) 352 (7,6 %) 0,79 (0,68 – 0,93) 0,004 Основные атеросклеротические осложнения (ОАО) b 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) 0,83 (0,74 – 0,94) 0,002 a Анализ в соответствии с первоначально назначенным лечением для всех пациентов SHARP, рандомизированных для приема эзетимиба в комбинации с симвастатином или плацебо как на исходном этапе, так и через 1 года. b ОАО; определяются как комбинация нелетального инфаркта миокарда, коронарной смерти, негеморрагического инсульта или любой реваскуляризации. Абсолютное снижение уровня холестерина ЛПНП, достигнутое применением эзетимиба в комбинации с симвастатином, было ниже у пациентов с более низким исходным уровнем ХС ЛПНП (< 2,5 ммоль/л) и у пациентов, получавших диализ на исходном этапе, чем у других пациентов, а соответствующее снижение риска в этих двух группах было меньшим. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ) В двойном слепом рандомизированном 12-недельном исследовании приняли участие 50 пациентов с клиническим и/или генотипическим диагнозом ГоСГ, получавших аторвастатин или симвастатин (40 мг), с сопутствующим аферезом ЛПНП или без него. Эзетимиб при сопутствующем применении с аторвастатином (40 или 80 мг) или симвастатином (40 или 80 мг) значительно снизил уровень ХС ЛПНП (на 15 %) по сравнению с увеличением дозы симвастатина или монотерапией аторвастатином от 40 до 80 мг. Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия) В двойном слепом плацебоконтролируемом 8-недельном исследовании 37 пациентов с гомозиготной ситостеролемией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг (n = 30) или плацебо (n = 7). Некоторые пациенты получали другое лечение (например, статины, смолы). Эзетимиб значительно снизил оба основных растительных стерола, ситостерол и кампестерол, соответственно на 21 % и 24 % по сравнению с исходным уровнем. Влияние снижения ситостерола на заболеваемость и летальность в этой популяции неизвестно. Стеноз аорты SEAS (исследование применения симвастатина и эзетимиба для лечения стеноза аорты) — это многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое исследование средней продолжительностью 4,4 года с участием 1873 пациентов с бессимптомным стенозом аорты (СА), подтвержденным результатами допплер-эхокардиографии, при которой скорость потока пика аорты была в пределах от 2,5 до 4,0 м/с. Только те пациенты, которые, по мнению врачей, не нуждались в лечении статинами с целью снижения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, были зачислены в исследование. Пациенты были рандомизированы 1:1 для приема плацебо или сопутствующего введения эзетимиба 10 мг и симвастатина 40 мг ежедневно. Первичной конечной точкой была комбинация основных сердечно-сосудистых осложнений (ОСО), в которую входили летальный исход от сердечно-сосудистой патологии, замена аортального клапана (ЗАК), застойная сердечная недостаточность (ЗСН) вследствие прогрессирования СА, нелетальный инфаркт миокарда, шунтирование коронарной артерии (ШКА), чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), госпитализация при нестабильной стенокардии и негеморрагический инсульт. Ключевыми вторичными конечными точками были комбинации подклассов категорий явлений первичных конечных точек. По сравнению с плацебо, эзетимиб/симвастатин 10/40 мг незначительно снизил риск ОСО. Первичный результат наблюдался у 333 пациентов (35,3 %) в группе эзетимиба/симвастатина и у 355 пациентов (38,2 %) в группе плацебо (отношение риска в группе эзетимиба/симвастатина 0,96; 95 % доверительный интервал (ДИ): от 0,83 до 1,12; р = 0,59). Замена аортального клапана была проведена у 267 пациентов (28,3 %) в группе эзетимиба/симвастатина и у 278 пациентов (29,9 %) в группе плацебо (отношение риска 1,00; 95 % ДИ: от 0,84 до 1,18; р = 0,97). Меньше пациентов имели ишемические сердечно-сосудистые осложнения в группе эзетимиба/симвастатина (n = 148), чем в группе плацебо (n = 187) (отношение риска, 0,78; 95 % ДИ: от 0,63 до 0,97; p = 0,02), главным образом из-за меньшего числа пациентов, перенесших шунтирование коронарной артерии. Рак наблюдался чаще в группе эзетимиба/симвастатина (105 против 70, р = 0,01). Клиническая значимость этого наблюдения неопределенна, поскольку в исследовании SHARP большее количество пациентов с любым впервые выявленным раком (438 в группе эзетимиба/симвастатина и 439 в группе плацебо) не отличались. Кроме того, в исследовании IMPROVE-IT общее количество пациентов с любой новой злокачественной опухолью (853 в группе эзетимиба/симвастатина и 863 в группе симвастатина) существенно не отличалось, и поэтому результаты исследования SEAS не могут быть подтверждены исследованием SHARP или IMPROVE-IT.

Абсорбция

После приёма внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Средняя максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1–2 часа для эзетимиба-глюкуронида и через 4–12 часа для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, так как это соединение нерастворимо в водной среде, пригодной для инъекций. Одновременный приём пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно.

Метаболизм

Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путём конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют примерно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печёночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет примерно 22 часа.

Выведение

После приёма добровольцами внутрь 20 мг 14 С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93 % суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Примерно 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 часов следы радиоактивности в плазме крови не обнаруживались.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика эзетимиба схожа у детей в возрасте от 6 лет и взрослых. Фармакокинетических данных о применении детям в возрасте до 6 лет нет. Клинический опыт у детей и подростков включает пациентов с ГоСГ, ГеСГ или ситостеролемией. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (в возрасте 18–45 лет). Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы. Печеночная недостаточность. После однократного приёма 10 мг эзетимиба значения средней площади под кривой «концентрация — время» (AUC) для общего эзетимиба были в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд — Пью), чем у здоровых добровольцев. В ходе 14-дневного исследования с многократным приёмом эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7–9 баллов по шкале Чайлд — Пью) значения AUC для общего эзетимиба возрастали примерно в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд — Пью) неизвестны, эзетимиб не рекомендован для применения данной категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Почечная недостаточность. После однократного приёма 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл мл / мин / 1,73 м 2) среднее значение AUC для общего эзетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. У одного пациента в этом исследовании (имевшего почечный трансплантат и получавшего мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз. Пол. Концентрация в плазме крови общего эзетимиба несколько выше (примерно на 20 %) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола. Клинические характеристики.

Первичная гиперхолестеринемия

Эзетимиб в комбинации с ингибитором редуктазы гидроксиметилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) (статин) показан в качестве вспомогательной терапии к диете для пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, если терапии только статином недостаточно. Монотерапия эзетимибом показана в качестве вспомогательной терапии к диете для пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, для которых применение статина нецелесообразно или существует его непереносимость.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

Эзетимиб показан для снижения риска сердечно-сосудистых событий (см. раздел «Фармакодинамика») у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе при добавлении к текущей терапии статинами или применении одновременно со статином.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ)

Эзетимиб в комбинации со статином показан в качестве вспомогательной терапии к диете для пациентов с ГоСГ. Пациенты могут также получать дополнительное лечение (например, афарез ЛПНП).

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)

Эзетимиб показан в качестве вспомогательной терапии к диете для пациентов с гомозиготной семейной ситостеролемией.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. При сопутствующем приёме эзетимиба с любым статином следует ознакомиться с инструкцией по применению этого конкретного лекарственного средства. Совместная терапия эзетимибом с любым статином противопоказана в период беременности или грудного вскармливания. Применение эзетимиба в комбинации с любым статином противопоказано пациентам с заболеваниями печени в стадии обострения или неустановленными длительными повышениями уровней сывороточных трансаминаз.

Доклинические исследования показали, что эзетимиб не индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой. В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба. Антациды Одновременный приём антацидов приводит к снижению степени абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым. Холестирамин При комбинированном применении с холестирамином среднее значение площади под кривой «концентрация — время» (AUC) суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55 %. При добавлении эзетимиба к холестирамину постепенное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) может замедлиться. Фибраты Если пациенты получают фенофибрат и эзетимиб, врачи должны быть проинформированы о возможном риске возникновения холелитиаза и заболевания желчного пузыря. При подозрении на холелитиаз у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»). Сопутствующее применение фенофибрата или гемфиброзила незначительно повышало общую концентрацию эзетимиба (примерно в 1,5 и 1,7 раза соответственно). Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что приводит к холелитиазу. В исследованиях на животных эзетимиб иногда повышал уровень холестерина в желчи, но не у всех видов. Литогенный риск, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, нельзя исключить. Статины Никакой клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи не было выявлено при комбинированном приёме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином. Циклоспорин В ходе исследования с участием 8 пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина 1 доза эзетимиба 10 мг приводила к повышению в 3,4 раза (диапазон составляет от 2,3 до 7,9 раза) средней AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной популяции здоровых пациентов, получавших только эзетимиб, в другом исследовании (n = 17). Ещё в одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжёлой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и множество других лекарственных средств, зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего эзетимиба по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими только эзетимиб. В перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней с однократной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон от уменьшения на 10 % до увеличения на 51 %) по сравнению с соответствующим показателем при введении однократной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приёма эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводили. Следует с осторожностью начинать лечение эзетимибом пациентам, принимающим циклоспорин. У пациентов, принимающих эзетимиб и циклоспорин, следует проверять концентрации циклоспорина. Антикоагулянты Одновременное применение эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были пострегистрационные сообщения об увеличении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. Если эзетимиб применять на фоне приёма варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует надлежащим образом контролировать МНО. Дети Исследования взаимодействия у детей не проводились.

При одновременном приёме эзетимиба с любым статином следует ознакомиться с инструкцией по применению этого конкретного лекарственного средства. Печёночные ферменты В контролируемых исследованиях сопутствующей терапии у пациентов, получавших эзетимиб со статинами, наблюдались последовательные повышения уровня трансаминаз (3 или более раз выше верхней границы нормы [ВГН]). При приёме комбинации эзетимиба со статином следует проводить функциональные печёночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями относительно статина. В международном исследовании эффективности комбинированного препарата симвастатин/эзетимиб (IMPROVE-IT) 18144 пациенты с ишемической болезнью сердца и случаями ОКС в анамнезе были рандомизированы для приёма эзетимиба/симвастатина 10/40 мг ежедневно (n = 9067) или симвастатина 40 мг ежедневно (n = 9077). В течение среднего периода наблюдения 6 лет частота последовательного повышения трансаминаз (3 или более раз выше ВГН) составила 2,5 % в группе приёма эзетимиба/симвастатина и 2,3 % в группе симвастатина. В контролируемом клиническом исследовании, в котором более 9000 пациентов с хронической болезнью почек были рандомизированы для приёма эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 20 мг ежедневно (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 4,9 года), частота последовательного повышения трансаминаз (3 или более раз выше ВГН) составила 0,7 % в группе приёма эзетимиба в комбинации с симвастатином и 0,6 % в группе плацебо. Скелетные мышцы В пострегистрационный период сообщали о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статин одновременно с эзетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщали очень редко при монотерапии эзетимибом и при добавлении эзетимиба к другим средствам, с которыми связан повышенный риск развития рабдомиолиза. При подозрении на миопатию, проявляющуюся симптомами со стороны мышц или повышением уровня креатинкиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы, следует немедленно прекратить приём эзетимиба, любого статина и любого из других препаратов, которые пациент принимает одновременно. Всех пациентов, начинающих лечение эзетимибом, необходимо проинформировать о риске развития миопатии и необходимости срочно сообщать о появлении боли в мышцах, вялости или слабости неясной этиологии. В исследовании IMPROVE-IT 18144 пациенты с ишемической болезнью сердца и случаями ОКС в анамнезе были рандомизированы для приёма эзетимиба/симвастатина 10/40 мг ежедневно (n = 9067) или симвастатина 40 мг ежедневно (n = 9077). В течение среднего периода наблюдения 6 лет частота миопатии составила 0,2 % в группе приёма эзетимиба/симвастатина и 0,1 % в группе симвастатина, где миопатия определялась как мышечная слабость или боль неясной этиологии, когда уровень креатинкиназы в сыворотке крови был не менее чем в 10 раз выше ВГН или когда по результатам двух последовательных измерений уровень креатинкиназы превышал ВГН в 5 раз и более, но менее чем в 10 раз. Частота рабдомиолиза составила 0,1 % в группе приёма эзетимиба/симвастатина и 0,2 % в группе симвастатина, где рабдомиолиз определялся как мышечная слабость или боль неясной этиологии, когда уровень креатинкиназы в сыворотке крови был не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками повреждения почек или когда по результатам двух последовательных измерений уровень креатинкиназы превышал ВГН в 5 раз и более, но менее чем в 10 раз, с признаками повреждения почек, или уровнем креатинкиназы ≥ 10000 МО/л без признаков повреждения почек. В клиническом исследовании, в котором более 9000 пациентов с хронической болезнью почек были рандомизированы для приёма эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 20 мг ежедневно (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 4,9 года), частота миопатии/рабдомиолиза составила 0,2 % в группе приёма эзетимиба в комбинации с симвастатином и 0,1 % в группе плацебо. Печеночная недостаточность Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печёночной недостаточностью умеренной и тяжёлой степени неизвестны, эзетимиб не рекомендован для применения этой категории пациентов. Дети Эффективность и безопасность эзетимиба у пациентов в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивали в плацебоконтролируемом клиническом исследовании в течение 12 недель. Влияние эзетимиба в течение периода лечения более 12 недель в этой возрастной группе не изучали. Влияние эзетимиба не изучали у пациентов в возрасте до 6 лет. Эффективность и безопасность эзетимиба, назначаемого в комбинации с симвастатином пациентам в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, оценивались в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков (стадия Таннера II или выше) и девочек (не ранее чем через год после менархе). В ходе этого ограниченного контролируемого исследования вообще не наблюдалось какого-либо заметного влияния на рост и половое созревание мальчиков и девочек подросткового возраста и никакого действия на продолжительность менструального цикла у девочек. Однако действие эзетимиба на рост и половое созревание в течение периода лечения более 33 недель не изучали. Безопасность и эффективность эзетимиба, назначаемого в комбинации с симвастатином в дозе более 40 мг в сутки, у детей в возрасте от 10 до 17 лет не изучали. Безопасность и эффективность эзетимиба, назначаемого в комбинации с симвастатином, у детей в возрасте до 10 лет не изучали. Долгосрочную эффективность терапии эзетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не исследовали. Фибраты Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлены. При подозрении на холелитиаз у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует прекратить. Циклоспорин Следует с осторожностью начинать лечение эзетимибом пациентам, принимающим циклоспорин. У пациентов, принимающих эзетимиб и циклоспорин, следует контролировать концентрации циклоспорина. Антикоагулянты Если эзетимиб применять на фоне приёма варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует должным образом контролировать международное нормализованное отношение (МНО). Влияние вспомогательных веществ Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат. Липобон содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Терапия эзетимибом в комбинации со статином противопоказана в период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»); следует ознакомиться с инструкцией по применению этого статина. Беременность Эзетимиб следует назначать беременным женщинам только в случае явной необходимости. Клинические данные о применении эзетимиба в период беременности отсутствуют. Исследования на животных с использованием эзетимиба в качестве монотерапии показали отсутствие прямого или непрямого вредного влияния на беременность, эмбриофетальное развитие, роды или постнатальный период развития. Грудное вскармливание Эзетимиб не следует применять в период грудного вскармливания. Исследования на крысах показали, что эзетимиб проникает в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли эзетимиб в грудное молоко человека. Фертильность Клинические данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не показал никакого влияния.

Исследований влияния на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами не проводили. Но следует учитывать, что сообщали о головокружении при управлении автомобилем и другими механизмами.

Дозирование

В течение всего курса лечения эзетимибом пациент должен придерживаться стандартной липидоснижающей диеты. Лекарственное средство применять перорально. Рекомендуемая доза эзетимиба составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки. Эзетимиб можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи. При добавлении эзетимиба к статину следует продолжать прием начальной дозы этого статина или более высокой дозы статина, которая уже была назначена. В таком случае следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этого статина.

Применение пациентам с ишемической болезнью сердца и случаями ОКС в анамнезе

Для постепенного снижения риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений пациентам с ишемической болезнью сердца и случаями ОКС в анамнезе эзетимиб (10 мг) можно применять в комбинации со статином с подтвержденным благоприятным влиянием на сердечно-сосудистую систему.

Сопутствующий прием с секвестрантами желчных кислот

Прием эзетимиба следует проводить не позднее чем за 2 часа до или не ранее чем через 4 часа после введения секвестранта желчной кислоты.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд — Пью) коррекция дозы не требуется. Лечение эзетимибом не рекомендовано пациентам с умеренным (7–9 баллов по шкале Чайлд — Пью) или тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд — Пью) нарушением функции печени.

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы.

В исследованиях применения эзетимиба 50 мг/сутки 15 здоровым участникам в течение 14 дней или 40 мг/сутки 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней, как правило, хорошо переносилось. У животных токсичность не наблюдалась: после однократных пероральных доз 5000 мг/кг эзетимиба — у крыс и мышей и 3000 мг/кг — у собак. Сообщали о нескольких случаях передозировки эзетимиба; в большинстве случаев передозировка не вызывала нежелательных явлений. Наблюдавшиеся нежелательные явления не были серьезными. В случае передозировки следует принять симптоматические и поддерживающие меры.

В исследованиях продолжительностью до 112 недель эзетимиб в дозе 10 мг в сутки вводили отдельно (2396 пациентам) или в комбинации со статином (11308 пациентам) или фенофибратом (185 пациентам). Побочные реакции, как правило, были незначительными и кратковременными. Общая частота побочных реакций была схожей в группе приема эзетимиба и в группе плацебо. Аналогично, частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений была сопоставимой в группе приема эзетимиба и в группе плацебо. Эзетимиб в виде монотерапии или в комбинации со статином Нижеуказанные побочные реакции наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, которые лечились эзетимибом (N = 2396), и возникали чаще, чем в группе плацебо (N = 1159), или наблюдались у пациентов, которые лечились эзетимибом одновременно со статином (N = 11308), и возникали чаще, чем в группе приема только статина (N = 9361). Побочные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационный период, возникали при применении эзетимиба отдельно или одновременно со статином. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Системы органов Побочные реакции Частота Со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетита Нечасто Со стороны сосудистой системы Приливы; гипертензия Нечасто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Нечасто Диспноэ Неизвестно Со стороны желудочно-кишечного тракта Абдоминальная боль; диарея; метеоризм Часто Диспепсия; гастроэзофагеальный рефлюкс; тошнота; сухость во рту; гастрит Нечасто Панкреатит; запор Неизвестно Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Миалгия Часто Артралгия; мышечные спазмы; боль в шее; мышечная слабость; боль в конечностях Нечасто Миопатия/рабдомиолиз Неизвестно Общие нарушения и реакции в месте введения Утомляемость Часто Боль в груди, боль; астения; периферические отеки Нечасто Лабораторные исследования Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) Часто Повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови; повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы; отклонения от нормы показателей функциональных печеночных проб Нечасто Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы Тромбоцитопения Неизвестно Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность, включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек Неизвестно Психические нарушения Депрессия Неизвестно Со стороны нервной системы Головная боль Часто Парестезия Нечасто Головокружение Неизвестно Со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит; холелитиаз; холецистит Неизвестно Со стороны кожи и подкожных тканей Зуд; сыпь; крапивница Нечасто Мультиформная эритема Неизвестно Одновременный прием эзетимиба и фенофибрата Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: абдоминальная боль (часто). В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 пациентов получали лечение в течение периода до 12 недель и 576 пациентов в течение периода до 1 года. В этом исследовании 172 пациентов, получавших лечение эзетимибом и фенофибратом, завершили 12-недельное лечение, а 230 пациентов, получавших лечение эзетимибом и фенофибратом (в том числе 109 пациентов, получавших эзетимиб в виде монотерапии в течение первых 12 недель), завершили годичное лечение. Это исследование не было разработано для сравнения групп лечения по частоте возникновения нечастых явлений. Частота возникновения (95 % ДИ) клинически значимого повышения (в 3 раза выше верхней границы нормы, последовательного) уровней сывороточных трансаминаз составила 4,5 % (1,9 и 8,8) и 2,7 % (1,2 и 5,4) при монотерапии фенофибратом и при одновременном применении эзетимиба с фенофибратом соответственно, с учетом продолжительности лечения. Соответствующие показатели частоты возникновения холецистэктомии составили 0,6 % (0,0 и 3,1) и 1,7 % (0,6 и 4,0) при монотерапии фенофибратом и при одновременном применении эзетимиба с фенофибратом соответственно, с учетом продолжительности лечения. Дети (в возрасте от 6 до 17 лет) Известно, что во время исследования с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (n = 138) наблюдалось повышение уровней АЛТ и/или АСТ (как минимум в 3 раза выше верхней границы нормы, последовательное) у 1,1 % (1 пациент) пациентов, получавших лечение эзетимибом, по сравнению с 0 % в группе плацебо. Повышения уровней креатинфосфокиназы (в 10 и более раз выше верхней границы нормы) не наблюдалось. О случаях миопатии не сообщалось. Во время другого исследования с участием подростков (в возрасте от 10 до 17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (N = 248) наблюдалось повышение уровней АЛТ и/или АСТ (как минимум в 3 раза выше верхней границы нормы, последовательное) у 3 % (4 пациентов) в группе эзетимиба/симвастатина по сравнению с 2 % (2 пациентов) в группе монотерапии симвастатином; эти показатели составили соответственно 2 % (2 пациентов) и 0 % в отношении повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК) в 10 и более раз выше верхней границы нормы. О случаях миопатии не сообщалось. В этом исследовании не сравнивали редкие побочные реакции на препарат. Пациенты с ишемической болезнью сердца и случаями ОКС в анамнезе В исследовании IMPROVE-IT (см. раздел «Фармакодинамика») с участием 18144 пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин 10/40 мг (n = 9067; из них 6 % пациентам была повышена доза эзетимиба/симвастатина до 10/80 мг) или симвастатин 40 мг (n = 9077, из них 27 % была повышена доза симвастатина до 80 мг), профили безопасности были одинаковыми в течение среднего периода наблюдения 6 лет. Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составила 10,6 % у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, и 10,1 % у пациентов, получавших симвастатин. Частота миопатии составила 0,2 % в группе приема эзетимиба/симвастатина и 0,1 % в группе симвастатина, где миопатия определялась как мышечная слабость или боль неясной этиологии, когда уровень креатинкиназы в сыворотке крови был как минимум в 10 раз выше ВГН или когда по результатам двух последовательных измерений уровень креатинкиназы превышал ВГН в 5 раз и более, но менее чем в 10 раз. Частота рабдомиолиза составила 0,1 % в группе приема эзетимиба/симвастатина и 0,2 % в группе симвастатина, где рабдомиолиз определяли как мышечную слабость или боль неясной этиологии, когда уровень креатинкиназы в сыворотке крови был как минимум в 10 раз выше ВГН с признаками повреждения почек или когда по результатам двух последовательных измерений уровень креатинкиназы превышал ВГН в 5 раз и более, но менее чем в 10 раз, с признаками повреждения почек или уровнем креатинкиназы ≥ 10000 МО/л без признаков повреждения почек. Частота последовательного повышения трансаминаз (как минимум в 3 раз выше ВГН) составила 2,5 % в группе приема эзетимиба/симвастатина и 2,3 % в группе симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Побочные эффекты, связанные с желчным пузырем, отмечались у 3,1 % и 3,5 % пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин и симвастатин соответственно. Частота госпитализации из-за холецистэктомии составила 1,5 % в обеих группах лечения. Рак (определяемый как любая новая злокачественная опухоль) был диагностирован во время исследования у 9,4 % и 9,5 % соответственно. Пациенты с хронической болезнью почек В исследовании SHARP (исследование по защите сердца и почек) (см. раздел «Фармакодинамика») с участием более 9000 пациентов, получавших фиксированную комбинацию эзетимиба 10 мг с симвастатином 20 мг ежедневно (n = 4650) или плацебо (n = 4620), профили безопасности были сопоставимыми в течение среднего периода наблюдения 4,9 года. В этом исследовании регистрировались только серьезные побочные реакции и прекращение лечения из-за любых побочных реакций. Частота прекращения лечения из-за побочных реакций была сопоставимой (10,4 % у пациентов, получавших эзетимиб в комбинации с симвастатином, и 9,8 % у пациентов, получавших плацебо). Частота миопатии/рабдомиолиза составила 0,2 % у пациентов, получавших эзетимиб в комбинации с симвастатином, и 0,1 % у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение уровней трансаминаз (в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших эзетимиб в комбинации с симвастатином, по сравнению с 0,6 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»). В этом исследовании не было статистически достоверного увеличения частоты заранее определенных побочных реакций, включая рак (9,4 % при применении эзетимиба в комбинации с симвастатином, 9,5 % в группе плацебо), гепатит, холецистэктомию, осложнения желчнокаменной болезни или панкреатит. Данные лабораторных исследований Во время контролируемых клинических исследований монотерапии клинически значимое повышение уровней сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ как минимум в 3 раза выше ВГН) было сходным в группе приема эзетимиба (0,5 %) и в группе плацебо (0,3 %). В исследованиях комбинированной терапии частота появления составила 1,3 % у пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Подобное повышение обычно было бессимптомным, не связанным с холестазом, а показатели возвращались к исходному уровню после отмены терапии или при продолжении лечения. В клинических исследованиях наблюдалось повышение КФК в 10 или более раз выше ВГН у 4 из 1674 пациентов (0,2 %), принимавших только эзетимиб, по сравнению с 1 из 786 пациентов (0,1 %), принимавших плацебо, и у 1 из 917 пациентов (0,1 %), принимавших эзетимиб одновременно со статином, по сравнению с 4 из 929 пациентов (0,4 %), принимавших только статин. Не было преимущества в появлении миопатии или рабдомиолиза при приеме эзетимиба по сравнению с соответствующей группой контроля (плацебо или только статин). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6, или по 9 блистеров в картонной пачке.

Я не могу выполнить этот перевод. Вы пишете «За рецептом» — это значит, что данный текст относится к отпускаемому по рецепту препарату, но сам по себе запрос ничего не объясняет. Если вы хотите перевести инструкцию, пришлите полный текст раздела вместе с пояснением, для чего он нужен (например, для пациента или для медицинского персонала), и я помогу с переводом.

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС».

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118-120, Венгрия.