Ліпірастор 40 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИПИРАСТОР (LIPIRASTORE)

действующее вещество: розувастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг розувастатина в виде розувастатина кальция; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидрокарбонат натрия, тальк, магния стеарат; пленочная оболочка: для таблеток по 5 мг: Opadry II Yellow 32K520068 (гипromеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин, тартразин (E 102), красный очаровательный AC, индигокармин); для таблеток по 10 мг, 20 мг, 40 мг: Opadry II Pink 32K540033 (гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин, желтый закат FCF (E 110), красный очаровательный AC, индигокармин).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 5 мг – от светло-желтого до желтого цвета, круглой формы, со скошенным краем двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «Н» с одной стороны и «R3» с другой; таблетки по 10 мг – от светло-розового до розового цвета, круглой формы, со скошенным краем двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «Н» с одной стороны и «R4» с другой; таблетки по 20 мг – от светло-розового до розового цвета, круглой формы, со скошенным краем двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «Н» с одной стороны и «R5» с другой; таблетки по 40 мг – от светло-розового до розового цвета, овальной формы, со скошенным краем двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «Н» с одной стороны и «R6» с другой.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А07.

Механизм действия. Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровня холестерина. Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие. Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также уменьшает уровень апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (см. таблицу 1). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Таблица 1. Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза, N, ХС-ЛПНП, Общий ХС, ХС-ЛПВП, ТГ, ХС-неЛПВП, апоВ, апоA-I Плацебо: 13, -7, -5, 3, -3, -7, -3, 0 5, 17, -45, -33, 13, -35, -44, -38 4, 10, 17, -52, -36, 14, -10, -48 -42, 4, 20, 17, -55, -40, 8, -23 -51, -46, 5, 40, 18, -63, -46, 10 -28, -60, -54, 0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недель и продолжается далее.

Всасывание. Максимальная концентрация (C max) розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после перорального приёма. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение. Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определёнными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение. Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (вместе всосавшееся и невсосавшееся действующее вещество), остальное выводится с мочой. Примерно 5 % выводится с мочой в неизменённой форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7 %).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печёночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортёра OATP-C, который играет важную роль в печёночном выведении розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не меняются.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобной фармакокинетике у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Раса. Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и C max примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и C max повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменной концентрации розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменная концентрация розувастатина была в 3 раза выше, а уровень N-десметил-метаболита – в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесная плазменная концентрация розувастатина у пациентов, находившихся на гемодиализе, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании пациентов с различной степенью нарушений функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлд–Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 баллов по шкале Чайлд–Пью, системная экспозиция была как минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыта применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлд–Пью, нет.

Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА AUC розувастатина повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети. Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приёма в течение более двух лет наблюдения.

Клинические характеристики.

Лечение гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и использование других немедикаментозных методов (например, выполнение физических упражнений, снижение массы тела) является недостаточным. Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение является нецелесообразным. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого сердечно-сосудистого осложнения, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Лекарственный препарат Липростор противопоказан: – пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства; – пациентам с активным заболеванием печени, в том числе со стойким повышением сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любым повышением трансаминаз в сыворотке крови, которое в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН); – пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); – пациентам с миопатией; – пациентам, которые одновременно получали комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); – пациентам, которые одновременно получают циклоспорин; – в период беременности и грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции. Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: – умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин); – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – ситуации, которые могут привести к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови; – принадлежность к монголоидной расе; – сопутствующее применение фибратов.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности печёночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения», «Способ применения и дозы», таблицу 2).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем приблизительно в 7 раза выше, чем наблюдаемые у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы лекарственного средства Липирастор, с учётом ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения», «Способ применения и дозы», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (≥ или равные 1 г/сутки) никотиновой кислоты (ниацина) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счёт того, что они могут вызывать миопатию при применении по отдельности. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при приёме антацидных средств через 2 часа после розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а C max – на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Тикагрелор

Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в отдельных случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолизу.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, его дозу необходимо скорректировать. Если ожидается, что AUC лекарственного средства возрастёт приблизительно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приёме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с лекарственным средством Липирастор. Например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до более 20 мг.

Таблица 2 Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC, в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина* Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревир (100 мг) | 1 раз в сутки в течение 15 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 7, 4 раза Циклоспорин | от 75 мг 2 раза в сутки до 200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев | 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней | ↑ 7, 1 раза Даролутамид | 600 мг 2 раза в сутки, 5 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 5,2 раза Регорафениб | 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 3,8 раза Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг | 1 раз в сутки, 8 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 3,1 раза Велпатасвир 100 мг | 1 раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,7 раза Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг | 1 раз в сутки/дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 2,6 раза Терифлуномид | данные отсутствуют | ↑ 2,5 раза Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг | 1 раз в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,3 раза Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | 5 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | ↑ 2,2 раза Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг | 2 раза в сутки, 17 дней | 20 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | ↑ 2,1 раза Капматиниб | 400 мг 2 раза в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,1 раза Клопидогрель | 300 мг, затем 75 мг через 24 часа | 20 мг, однократная доза | ↑ 2 раза Фостаматиниб | 100 мг 2 раза в сутки | 20 мг, однократная доза | ↑ 2 раза Февуксостат | 120 мг 1 раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,9 раза Гемфиброзил | 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↑ 1,9 раза

Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина* Элтромбопаг | 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,6 раза Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг | 2 раза в сутки, 7 дней | 10 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | ↑ 1,5 раза Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг | 2 раза в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,4 раза Дронедарон | 400 мг 2 раза в сутки | данные отсутствуют | ↑ 1,4 раза Итраконазол | 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,4 раза ** Эзетимиб | 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней | 10 мг | 1 раз в сутки, 14 дней | ↑ 1,2 раза **

Снижение AUC розувастатина

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина* Эритромицин | 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↓ 20 % Байкалин | 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней | 20 мг, однократная доза | ↓ 47 %

* Данные, представленные как изменение в х раз, являются соотношением между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, являются % разницей относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение – ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, которые не имели клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: леглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровня препаратов в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинами в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) до настоящего времени неизвестен. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) у пациентов, получавших такую комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, применение розувастатина следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Влияние на почки

Протеинурия (выявленная по результатам анализа с помощью тест-полосок) – преимущественно канальцевого происхождения, в большинстве случаев временная или интермиттирующая, наблюдалась у пациентов, применявших высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг. Протеинурия не была маркером развития острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных побочных реакциях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. Для пациентов, принимающих лекарственное средство Липирастор в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговом периоде была выше при дозе 40 мг.

Уровень креатинкиназы (КК)

Уровень КК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. В случае, если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, применение лекарственного средства начинать не следует.

Перед началом лечения

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня лекарственного средства в плазме крови (см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);
• сопутствующее применение фибратов.

В период лечения

Пациентам необходимо немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует измерять уровень КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (> 5 раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КК ≤ 5 × ВГН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровень КК у асимптоматичных пациентов нет необходимости.

Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке крови, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов. В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить прием лекарственного средства Липирастор. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, применявших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброновой кислоты, в том числе с гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальным риском, связанным с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять вместе с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, для которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные случаи) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в сочетании (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу, если он почувствует любые симптомы мышечной слабости, боли или чувствительности. Терапию статинами можно вновь начать через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В отдельных случаях, когда требуется длительная системная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только индивидуально и под тщательным медицинским наблюдением.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые судороги).

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могли быть опасными для жизни или летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лекарственного средства необходимо проинформировать пациентов о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и осуществлять тщательный надзор за состоянием пациентов во время лечения. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эту реакцию, необходимо немедленно прекратить применение розувастатина и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как синдром Стивенса – Джонсона или DRESS, в связи с применением лекарственного средства Липирастор, такому пациенту возобновлять лечение этим препаратом нельзя.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после него. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает ВГН. Частота сообщений о серьезных побочных реакциях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационном периоде была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию розувастатином.

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы протеазы

Повышение системной экспозиции розувастатина наблюдалось у пациентов, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов при применении розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения уровня розувастатина в плазме крови в начале терапии и при титровании дозы розувастатина. Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными рекомендациями. В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % – в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакологические свойства»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять данное лекарственное средство.

Лекарственный препарат Липирастор противопоказан в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного препарата в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного препарата, лечение следует немедленно прекратить. Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного препарата в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Исследований по определению влияния розувастатина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Однако, учитывая фармакодинамические свойства, маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения в период лечения.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями действующих общепринятых руководств. Лекарственный препарат Липирастор можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи. Лечение гиперхолестеринемии Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и переведенных на препарат с приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровень холестерина у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. В случае необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до 40 мг следует лишь пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале приема препарата в дозе 40 мг рекомендуется наблюдение специалистов. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний В исследовании по снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний препарат применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты пожилого возраста Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Иная коррекция дозы в связи с возрастом не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение розувастатина пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»). Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с нарушениями функции печени, оцениваемыми в 7 или менее баллов по шкале Чайлд–Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд–Пью системная экспозиция возрастала (см. раздел «Фармакологические свойства»). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлд–Пью, отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»). Расовая принадлежность У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция лекарственного средства (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг; доза 40 мг таким пациентам противопоказана. Генетический полиморфизм Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Липирастор. Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать его концентрацию в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, в случае необходимости, временно прервать терапию розувастатином. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с розувастатином избежать невозможно, следует взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и тщательно подобрать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение лекарственного средства детям должно проводиться только специалистом. Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂II–V). Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. • Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг в этой популяции не изучались. • Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не изучались. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Рекомендованная максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг 1 раз в сутки. Рекомендованная начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг 1 раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предшествующего применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг 1 раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен. Таблетки по 40 мг не применяют детям. Дети в возрасте до 6 лет. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, препарат Липирастор не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Специфического лечения передозировки нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и, при необходимости, применить поддерживающие мероприятия. Нужно контролировать функции печени и уровень КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции, отмечаемые при применении розувастатина, обычно лёгкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, выбыли из исследования из-за побочных реакций. Ниже приведён профиль побочных реакций розувастатина по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Побочные реакции классифицированы по частоте и системам органов. По частоте побочные реакции распределены следующим образом: часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Со стороны крови и лимфатической системы. Редко: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы. Редко: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отёк. Эндокринные нарушения. Часто: сахарный диабет 1. Психические нарушения. Частота неизвестна: депрессия. Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение. Очень редко: полинейропатия, потеря памяти. Частота неизвестна: периферическая нейропатия, нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары), миастения гравис. Со стороны органа зрения. Частота неизвестна: глазная миастения. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Частота неизвестна: кашель, одышка. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: запор, тошнота, абдоминальная боль. Редко: панкреатит. Частота неизвестна: диарея. Со стороны гепатобилиарной системы. Редко: повышение уровня печёночных трансаминаз. Очень редко: желтуха, гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто: зуд, сыпь, крапивница. Частота неизвестна: синдром Стивенса — Джонсона, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани. Часто: миалгия. Редко: миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз, волчаноподобный синдром, разрывы мышц. Очень редко: артралгия. Частота неизвестна: нарушения со стороны сухожилий, иногда осложнённые разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. Со стороны почек и мочевыводящей системы. Очень редко: гематурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз. Очень редко: гинекомастия. Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто: астения. Частота неизвестна: отёк. 1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы. Влияние на почки. Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у менее 1 % пациентов периодически при применении лекарственного средства в дозах 10 и 20 мг и примерно у 3 % — при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на данный момент не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии, по имеющимся данным её частота мала. Влияние на скелетную мускулатуру. Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровень КК повышен (> 5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. На фоне применения некоторых статинов сообщали о нарушении половой функции, отдельные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»). Частота сообщений о рабдомиолизе, серьёзных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печёночных трансаминаз) выше при применении лекарственного средства в дозе 40 мг. Дети. Повышение уровня КК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок V и V-А, TSIIC - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Вилладж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия. Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.