Лінпарза 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИНПАРЗА (LYNPARZA)

действующее вещество: олапариб; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг или 150 мг олапариба; вспомогательные вещества: повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, маннитол (Е 421), натрия стеарилфумарат; оболочка таблетки по 100 мг: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172); оболочка таблетки по 150 мг: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг: таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с двояковыпуклой поверхностью, от желтого до темно-желтого цвета, с гравировкой «OP 100» с одной стороны; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг: таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с двояковыпуклой поверхностью, от зеленого до зелено-серого цвета, с гравировкой «OP 150» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа: Антинеопластические и иммуномодулирующие лекарственные средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы поли (АДФ-рибозы) полимеразы (PARP). Олапариб. Код АТХ L01X K01.

Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия и фармакодинамические эффекты: Олапариб – это мощный ингибитор ферментов поли (АДФ-рибоза)-полимераз человека (PARP-1, PARP-2 и PARP-3), который подавляет рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухолей in vivo при применении отдельно или в комбинации с традиционными лекарственными средствами химиотерапии или новыми гормональными препаратами (НГП). Для эффективной PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина фермент PARP самостоятельно модифицировался и отделялся от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации (base excision repair (BER)) к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным центром фермента PARP, соединенного с ДНК, он препятствует разъединению фермента PARP, удерживая его на ДНК, таким образом блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к встрече репликационной вилки с аддуктом комплекса PARP-ДНК и возникновению двуцепочечных разрывов (ДЦР) ДНК. В нормальных клетках эффективная репарация этих ДЦР ДНК обеспечивается путем гомологичной рекомбинационной репарации (homologous recombination repair (HRR)). В раковых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты для эффективной гомологичной рекомбинационной репарации HRR, такие как гены BRCA1 или 2, репарация ДВР ДНК не может быть точной или эффективной, что приводит к существенному дефициту гомологичной рекомбинации (homologous recombination deficiency (HRD)). Вместо этого активируется репарация альтернативными путями, такими как классическое негомологичное соединение концов (classical non-homologous end joining (NHEJ)), связанными с повышением риска большого количества ошибок, что приводит к геномной нестабильности высокой степени. После нескольких раундов репликации генетическая нестабильность может достичь критических уровней, что может привести к гибели раковых клеток, поскольку ДНК в раковых клетках уже имеет повреждения в большей степени, чем ДНК нормальных клеток. Процессы, происходящие на пути HRR, могут нарушаться вследствие реализации других механизмов, хотя аберрации и пенетрации, приводящие к этому, до конца не изучены. Отсутствие полностью функционирующего пути HRR является одним из основных факторов чувствительности рака яичников и, возможно, других типов рака к препаратам платины. В BRCA1/2‑дефицитных моделях in vivo, когда после введения препаратов платины назначали олапариб, опухоль прогрессировала медленнее и общая выживаемость была выше, чем при введении только препаратов платины, что коррелировало с периодом поддерживающей терапии олапарибом. Комбинированный противоопухолевый эффект ИПФП. Данные доклинических исследований на моделях рака предстательной железы свидетельствовали о комбинированном противоопухолевом эффекте при одновременном применении ингибиторов PARP и новых гормональных препаратов. PARP участвует в усилении передачи сигнала пути андрогенного рецептора (androgen receptor (AR)), что увеличивает супрессию целевого гена AR при ингибировании сигнальных путей PARP/AR. Другие доклинические исследования продемонстрировали, что лечение НГП подавляет транскрипцию некоторых генов HRR, тем самым индуцируя дефицит HRR и повышая чувствительность к ингибиторам PARP с помощью негенетических механизмов. Выявление мутаций гена BRCA1/2 Генетические исследования должны проводиться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного метода. В различных исследованиях в местных или центральных лабораториях изучали образцы крови и/или опухоли с целью выявления герминальных и/или соматических мутаций гена BRCA1/2. ДНК, полученная из образцов опухоли или крови, была проанализирована в большинстве исследований, где анализ цпДНК (циркулирующая опухолевая ДНК) проводили для поисковых целей. В зависимости от используемого метода исследования и международного консенсуса по классификации мутация гена BRCA1/2 классифицировалась как вредоносная / предположительно вредоносная или патогенная / вероятно патогенная. Позитивный статус дефицита гомологичной рекомбинации (HRD) можно определить путём выявления мутации гена BRCA1/2, классифицированной как вредоносная / предположительно вредоносная или патогенная / вероятно патогенная. Выявление этих мутаций можно сочетать с позитивной оценкой HRD (ниже) для определения позитивного статуса HRD. Выявление геномной нестабильности Геномные изменения, связанные с дефицитом гомологичной рекомбинации, которые были исследованы в PAOLA-1, включают геномную потерю гетерозиготности, теломерный аллельный дисбаланс и широкомасштабный переход, представляющие собой непрерывную величину с заранее определёнными критериями и оценкой. Совокупный показатель геномной нестабильности (ПГН, который также называют оценкой HRD) определяют, когда комбинированные величины и соответствующие оценки используются для определения степени специфических геномных аберраций, накопленных в клетках опухоли. Меньшая оценка определяет меньшую вероятность дефицита гомологичной рекомбинации (HRD) опухолевых клеток, а более высокая оценка определяет большую вероятность дефицита гомологичной рекомбинации (HRD) опухолевых клеток во время сбора образцов относительно воздействия ДНК-повреждающих агентов. Для определения положительного статуса ПГН следует использовать валидированные пороговые значения. Положительный статус HRD можно определить по совокупному показателю геномной нестабильности для геномных изменений, связанных с нарушением гомологичной рекомбинации, протестированных опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного теста.

Клиническая эффективность и безопасность Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией гена BRCA Исследование SOLO1 Безопасность и эффективность применения олапариба в качестве поддерживающей терапии изучали у пациенток с впервые диагностированным распространенным (III и IV стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии [International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)]) серозным или эндометриоидным раком яичников высокой степени злокачественности и с мутацией гена BRCA1/2 (BRCA1/2m) после завершения химиотерапии первой линии с использованием препаратов платины в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании фазы III. В этом исследовании 391 пациентку было рандомизировано в соотношении 2:1 в группы применения лекарственного средства Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки) или плацебо. Пациентки были стратифицированы по ответу на химиотерапию первой линии препаратами платины: полным ответом (ПО) или частичным ответом (ЧО). Лечение продолжали до прогрессирования основного заболевания, выявленного радиологическим методом, возникновения неприемлемого токсического эффекта или в течение не более 2 лет. Лечение пациенток, у которых сохранялся полный клинический ответ (то есть у которых радиологическое исследование не выявляло никаких признаков заболевания), длилось не более 2 лет. Однако пациентки, у которых были признаки заболевания, оставшиеся стабильными (то есть без признаков прогрессирования), могли продолжать получать лекарственный препарат Линпарза более 2 лет. Пациенток с герминальными или соматическими мутациями гена BRCA1/2 выявляли проспективно путём исследования крови в местной (n = 208) или центральной лаборатории (n = 181) либо путём исследования образца опухоли в местной лаборатории (n = 2). По результатам исследования на наличие герминальных мутаций в центральной лаборатории вредные или предположительно вредные мутации были выявлены соответственно у 95,3 % (365/383) и 4,7 % (18/383) пациенток. Крупные перестройки гена BRCA1/2 были выявлены у 5,5 % (21/383) рандомизированных пациенток. Статус gBRCAm пациенток, включённых в исследование и определённый в местной лаборатории, подтверждался ретроспективно в центральной лаборатории. Ретроспективные исследования образцов опухолей проводили в центральной лаборатории. Успешные результаты были получены у 341 пациенток, 95 % из которых имели нужную мутацию (известную [n = 47] или вероятную патогенную [n = 277]), а у 2 пациенток с gBRCAwt была подтверждена только sBRCAm. В исследовании SOLO1 у 389 пациенток была герминальная мутация BRCA1/2m, а у 2 – соматическая мутация BRCA1/2m. Демографические данные и исходные характеристики в группах лечения, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста в обеих группах составляла 53 лет. Рак яичников был первичной опухолью у 85 % пациенток. Наиболее распространённым гистологическим типом был серозный рак (96 %). Эндометриоидный рак был зафиксирован у 2 % пациенток. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG) (78 %). Данных о пациентках с функциональным статусом 2–4 нет. У 63 % пациенток была проведена первичная цитoредукция. У большинства из них (75 %) макроскопическое исследование не выявило никаких остаточных проявлений заболевания. Интервальная цитoредукция была проведена у 35 % пациенток, у 82 % из которых макроскопическое исследование не выявило никаких остаточных проявлений заболевания. Семи пациенткам со IV стадией циторедуктивную операцию не проводили. Все пациентки получали терапию первой линии с применением препаратов платины. На момент включения в исследование у 73 % и 77 % пациенток соответственно в группе, получавшей олапариб, и в группе, получавшей плацебо, не было признаков заболевания, то есть была ПО, которая определялась исследователем как отсутствие признаков заболевания по результатам радиологического исследования и уровню онкологического антигена 125 (CA-125) в пределах нормы. ПЗ, определяемая как наличие любых поражений, которые поддавались или не поддавались измерению, на момент начала исследования или повышение уровня CA-125, была зафиксирована у 27 % и 23 % пациенток соответственно в группе, получавшей олапариб, и в группе, получавшей плацебо. Девяносто три процента (93 %) пациенток были рандомизированы не более чем через 8 недель после получения ими химиотерапии с применением препаратов платины в последний раз. Пациентки, получавшие бевацизумаб, были исключены из исследования, поэтому данных о безопасности и эффективности применения олапариба пациентам, ранее получавшим бевацизумаб, нет. Данные по пациентам с соматической мутацией гена BRCA крайне ограничены. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая определялась как время от рандомизации до прогрессирования, оцениваемого исследователем с помощью модифицированных Критериев оценки ответа солидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), версия 1.1), или до смерти. Вторичные конечные точки эффективности включали время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ПFS2), общую выживаемость (ОВ), время от рандомизации до прекращения лечения или смерти (time to discontinuation or death (TDT)), время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти (time to first subsequent therapy or death (TFST)) и связанное со здоровьем качество жизни (health-related quality of life (HRQoL)). С помощью радиологического метода проводилась оценка опухоли на начальном этапе исследования (на исходном уровне), через каждые 12 недель в течение 3 лет, а далее через каждые 24 недели относительно даты рандомизации до объективного прогрессирования заболевания. Исследование показало клинически релевантное и статистически значимое улучшение показателя ПБП при применении олапариба по сравнению с плацебо по оценке исследователя. Результат оценки ПБП исследователем проверялся с помощью слепой радиологической оценки ПБП, которую проводила независимая центральная лаборатория (blinded independent central review (BICR)). Описательный анализ, проведенный через семь лет после рандомизации последнего пациента, продемонстрировал клинически значимые преимущества по показателю общей выживаемости (ОВ), который количественно свидетельствовал в пользу группы применения олапариба. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 1. Таблица 1 Результаты оценки эффективности у пациенток с впервые диагностированным распространенным раком яичников и мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO1 Олапариб, 300 мг, два раза в сутки Плацебо c ПБП (зрелость данных 51 %) a Количество событий: общее количество пациенток (%) 102:260 (39) 96:131 (73) Медиана времени (месяцы) Н. д. 13,8 ОР (95 % ДИ) b 0,30 (0,23–0,41) P-значение (для двустороннего теста) p < 0,0001 ПБП2 (зрелость данных 31 %) Количество событий: общее количество пациенток (%) 69:260 (27) 52:131 (40) Медиана времени (месяцы) Н. д. 41,9 ВР (95 % ДИ) c 0,50 (0,35–0,72) P-значение (для двустороннего теста) p = 0,0002 ОВ (зрелость данных 38 %) d Количество событий: общее количество пациенток (%) 84:260 (32) 65:131 (50) Медиана времени (месяцы) Н. д. 75,2 ВР (95 % ДИ) b 0,55 (0,40–0,76) TFST (зрелость данных 60 %) Количество событий: общее количество пациенток (%) 135 :260 ( 52 ) 9 8 :131 (7 5 ) Медиана времени (месяцы) 64 , 0 15,1 ВР (95 % ДИ) c 0,3 7 (0,2 8 –0,4 8 ) Н. д. – не достигнуто; ДИ – доверительный интервал; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ВБП2 – время до второго прогрессирования или смерти; ОВ – общая выживаемость; TFST – время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти. a По результатам оценок методом Каплана – Майера доли пациенток без прогрессирования заболевания через 24 и 36 месяцев составили 74 % и 60 % в группе, получавшей олапариб, и 35 % и 27 % в группе применения плацебо. Медиана времени дальнейшего наблюдения в обеих группах составила 41 месяц. b Если значение < 1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включавшей ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины (ПО или ЧО) как ковариату. c Из 97 пациенток в группе применения плацебо, которые получали последующую терапию, 58 (60 %) получали ингибитор PARP. d По результатам оценок методом Каплана – Майера доля пациенток, которые были живы через 84 месяцы, составила 67 % в группе олапариба и 47 % в группе плацебо. Оценка признаков заболевания на момент включения пациенток в исследование дала результаты, согласующиеся между подгруппами пациенток. У пациенток с ПО, определенной исследователем, ВР было 0,34 (95 % ДИ 0,24–0,47). Медиана ВБП в группе, получавшей олапариб, достигнута не была, а в группе применения плацебо составила 15,3 месяца. Через 24 и 36 месяцев ПО сохранялась соответственно у 68 % и 45 % пациенток в группе, получавшей олапариб, и у 34 % и 22 % пациенток в группе применения плацебо. У пациенток с РЯ на момент включения в исследование была достигнута ВБП при ОР 0,31 (95 % ДИ 0,18, 0,52; медиана ВБП в группе, получавшей олапариб, составила 30,9, а в группе применения плацебо – 8,4 месяца). У пациенток с РЯ на момент включения в исследование или была достигнута ПО (в 15 % в группе, получавшей олапариб, и в 4 % в группе применения плацебо через 24 месяца; ПО сохранялся в течение 36 месяцев) или сохранялся ЧО / была стабилизация заболевания (в 43 % в группе, получавшей олапариб, и в 15 % в группе, получавшей плацебо, через 24 месяца; в 17 % в группе, получавшей олапариб, и в 15 % в группе, получавшей плацебо, через 36 месяцев). Доли пациенток, у которых болезнь прогрессировала не более чем через 6 месяцев после получения химиотерапии с применением препаратов платины в последний раз, составили 3,5 % в группе, получавшей олапариб, и 8,4 % в группе, получавшей плацебо. Поддерживающая терапия чувствительного к препаратам платины рецидивирующего рака яичников Исследование SOLO2 Безопасность и эффективность олапариба в качестве средства поддерживающей терапии изучали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо‑контролируемом исследовании фазы III у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, раком маточных труб или первичным перитонеальным раком с герминальной мутацией гена BRCA1/2. В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии лекарственным средством Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки), назначавшимся до прогрессирования, с эффективностью плацебо у 295 пациенток с серозным или эндометриоидным чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников высокой степени злокачественности (рандомизированных в соотношении 2:1: 196 пациенток получали олапариб и 99 пациенток получали плацебо), у которых была достигнута реакция (ПО или ЧО) после завершения химиотерапии с применением препаратов платины. У исследование включались пациентки, которые получали два или более курса терапии препаратами платины, у которых через > 6 месяцев после завершения предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины наступил рецидив. Пациентки не должны были ранее получать какое-либо лечение олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациентки могли ранее, но не непосредственно перед рандомизацией, получать бевацизумаб. Все пациентки на момент начала исследования имели герминальную мутацию гена BRCA1/2. Пациенток с мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали путём исследования крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компанией «Мириад» (Myriad) или путём исследования образца опухоли в местной лаборатории. Крупные перестройки гена BRCA1/2 были выявлены у 4,7 % (14/295) рандомизированных пациенток. Демографические данные и исходные характеристики в группах, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимыми. Медиана возраста в обеих группах составляла 56 лет. Рак яичников был первичной опухолью у > 80 % пациенток. Наиболее распространённым гистологическим типом был серозный рак (> 90 %). Эндометриоидный рак был зафиксирован у 6 % пациенток. В группе, получавшей олапариб, 55 % пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 45 % ранее получили 3 или более линий химиотерапии. В группе, получавшей плацебо, 61 % пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 39 % ранее получили 3 или более линий химиотерапии. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG) (81 %). Данных о пациентках с функциональным статусом 2–4 нет. Интервалы между введениями препаратов платины составляли > 12 месяцев у 60 % и > 6–12 месяцев у 40 % пациенток. Ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины был полным у 47 % и частичным у 53 % пациенток. В группах, получавших олапариб и плацебо, соответственно 17 % и 20 % пациенток ранее принимали бевацизумаб. Первичной конечной точкой была ВБП, которую оценивал исследователь с помощью RECIST версии 1.1. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ВБП2, ОО, TDT, TFST, TSST и HRQoL. В исследовании была достигнута его первичная цель: было показано статистически значимое улучшение показателя ВБП, который оценивал исследователь, у пациенток, получавших олапариб, по сравнению с пациентками, получавшими плацебо, при отношении рисков (ОР) 0,30 (95 % ДИ 0,22–0,41; p < 0,0001; медиана 19,1 месяца в группе, получавшей олапариб, и 5,5 месяца в группе применения плацебо). Результат оценки ВБП исследователем проверялся с помощью слепой радиологической оценки ВБП, которую проводила независимая центральная лаборатория (ОР 0,25; 95 % ДИ 0,18–0,35; p < 0,0001; медиана 30,2 месяца в группе, получавшей олапариб, и 5,5 месяца в группе применения плацебо). Через 2 лет прогрессирования не было у 43 % пациенток, получавших олапариб, и только у 15 % пациенток, получавших плацебо. Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с герминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO2 приведены в таблице 2. Таблица 2 Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с герминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO2 Олапариб, таблетки по 300 мг, два раза в сутки Плацебо ВБП (зрелость данных 63 %) Количество событий: общее количество пациенток (%) 107:196 (55) 80:99 (81) Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ) 19,1 (16,3–25,7) 5,5 (5,2–5,8) ОР (95 % ДИ) a 0,30 (0,22–0,41) P-значение (для двустороннего теста) p < 0,0001 a ОР – отношение рисков. Если значение < 1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включавшей ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины (ЧО или ЧВ) и время до прогрессирования заболевания (от > 6 до 12 месяцев и > 12 месяцев) при проведении предпоследней химиотерапии с использованием препаратов платины в качестве коваритов. ВБП – выживаемость без прогрессирования; ДИ – доверительный интервал. Во время завершающего анализа общей выживаемости (зрелость данных 61 %) отношение рисков (ОР) составило 0,74 (95 % ДИ 0,54–1,00; p = 0,0537; медиана ОВ (общей выживаемости) составляла 51,7 месяца для олапариба против 38,8 месяцы для плацебо); то есть статистически значимого улучшения показателя ОВ достигнуто не было. Результаты оценки по вторичным конечным точкам TFST и ВБП2 свидетельствовали о стойком и статистически значимом улучшении показателей при применении олапариба по сравнению с плацебо. Результаты по ОВ, TFST и ВБП2 представлены в таблице 3. Таблица 3 Сводные результаты объективной оценки по основным вторичным конечным точкам у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с терминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO2 Олапариб, таблетки по 300 мг, два раза в сутки Плацебо ОВ (зрелость данных 61 %) Количество событий: общее количество пациентов (%) 116:196 (59) 65:99 (66) Медиана времени (95 % ДИ), месяцы 51,7 (41,5; 59,1) 38,8 (31,4; 48,6) ОР (95 % ДИ) a 0,74 (0,54 – 1,00) P-значение (для двустороннего теста) P = 0,0537 TFST (зрелость данных 71 %) Количество событий: общее количество пациенток (%) 139:196 (71) 86:99 (87) Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ) 27,4 (22,6–31,1) 7,2 (6,3–8,5) ОР (95 % ДИ) a 0,37 (0,28–0,48) P-значение* (для двустороннего теста) p < 0,0001 ВБП2 (зрелость данных 40 %) Количество событий: общее количество пациенток (%) 70:196 (36) 49:99 (50) Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ) Н. д. (24,1 – н. д.) 18,4 (15,4–22,8) ОР (95 % ДИ) a 0,50 (0,34–0,72) P-значение (для двустороннего теста) p = 0,0002 * Без коррекций на множественность. Н. д. – не достигнуто; ДИ – доверительный интервал; ВБП2 – время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти; TFST – время от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти. а ОР – отношение рисков. Если значение < 1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включавшей ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины (ЧО или ПО) и время до прогрессирования заболевания (от > 6 до 12 месяцев и > 12 месяцев) при проведении предпоследней химиотерапии с использованием лекарственных средств платины в качестве коварианты. Среди включённых в исследование пациенток с опухолью, поддававшейся измерению (с целевыми очагами на момент начала исследования), объективный ответ был достигнут у 41 % пациенток в группе, получавшей лекарственное средство Линпарза, и у 17 % пациенток в группе применения плацебо. Среди пациенток, получавших лечение лекарственным средством Линпарза и включённых в исследование с признаками заболевания (с целевыми или нецелевыми очагами на момент начала исследования), у 15,0 % была достигнута полная ответная реакция, а среди пациенток, получавших плацебо, полный ответ был у 9,1 %. При анализе ВБП медиана продолжительности лечения составила 19,4 месяца в группе, получавшей олапариб, и 5,6 месяца в группе применения плацебо. Большинство пациенток продолжали принимать олапариб в начальной дозе (300 мг раза в сутки). Частота случаев прекращения лечения, уменьшения дозы, отмены лекарственного средства из-за возникновения побочного явления составила соответственно 45,1 %, 25,1 % и 10,8 %. Чаще всего лечение прекращали в течение первых 3 месяцев, а дозу уменьшали в течение первых 3–6 месяцев лечения. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к прекращению лечения или уменьшению дозы, были анемия, тошнота и рвота. Результаты, о которых сообщали пациентки, оценивали по изменению относительно исходного уровня индекса результатов исследования с помощью опросника для функциональной оценки противоопухолевой терапии при раке яичников. Никаких различий в результатах оценки между пациентками, получавшими олапариб, и пациентками, получавшими плацебо, не выявлено. Study 19 (D0810C00019) В большом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы II (Study 19) изучали безопасность и эффективность олапариба как поддерживающей терапии при его применении для лечения пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, включая рак маточных труб или первичный перитонеальный рак, после проведения двух или более курсов химиотерапии препаратами платины. В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии лекарственным средством Линпарза, принимавшимся до прогрессирования заболевания, с плацебо у 265 пациенток (136 из которых получали олапариб и 129 – плацебо) с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным раком яичников высокой степени злокачественности, у которых был достигнут ответ (ПО или ЧО) после завершения химиотерапии препаратами платины. Первичной конечной точкой была ВБП, которую оценивал исследователь с помощью RECIST версии 1.0. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ОВ, частоту контроля заболевания (ЧКЗ), определявшуюся как подтвержденные ПО/ЧО + СЗ (стабильное заболевание), HRQoL (связанное со здоровьем качество жизни) и симптомы, связанные с заболеванием. Также поисковыми методами проводили оценки TFST и TSST. В исследование были набраны пациентки, у которых через > 6 месяцев после завершения предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины наступил рецидив. Для включения пациентки в исследование подтверждение наличия мутации гена BRCA1/2 не было необходимым (мутационный статус гена BRCA у некоторых пациенток определяли ретроспективно). Пациентки не должны были ранее получать никакого лечения олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациентки могли ранее, но не непосредственно перед рандомизацией, получать бевацизумаб. После прогрессирования заболевания при приёме олапариба повторно олапариб не назначался. Пациенток с мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали путём исследования герминальных мутаций в крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компанией «Міріад» (Myriad) или путём исследования образца опухоли методом компании «Фаундейшн Медісін» (Foundation Medicine). Крупные перестройки гена BRCA1/2 были выявлены у 7,4 % (10/136) рандомизированных пациенток. Демографические данные и исходные характеристики в группах, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимыми. Медиана возраста в обеих группах составляла 59 лет. Рак яичников был первичной опухолью у 86 % пациенток. В группе, получавшей олапариб, 44 % пациенток ранее получали только 2 линии терапии, а 56 % ранее получали 3 или более линии терапии. В группе, получавшей плацебо, 49 % пациенток ранее получали только 2 линии химиотерапии, а 51 % ранее получали 3 или более линии химиотерапии. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG) (77 %). Данных о пациентках с функциональным статусом 2–4 нет. Интервалы между введениями препаратов платины были > 12 месяцев у 60 % и > 6–12 месяцев у 40 % пациенток. Ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины был полным у 45 % и частичным у 55 % пациенток. В группах, получавших олапариб и плацебо, соответственно 6 % и 5 % пациенток ранее принимали бевацизумаб. В исследовании была достигнута его первичная цель: в общей популяции отмечалось статистически значимое улучшение показателя ВБП у пациенток, получавших олапариб, по сравнению с пациентками, получавшими плацебо, при отношении рисков (ОР) 0,35 (95 % ДИ 0,25–0,49; p < 0,00001; медиана 8,4 месяца в группе, получавшей олапариб, и 4,8 месяца в группе применения плацебо). Как показала финальная оценка ОВ (дата закрытия базы данных: 09 мая 2016 года), зрелость данных 79 %, отношение рисков между группами, получавшими олапариб и плацебо, было 0,73 (95 % ДИ 0,55–0,95; p = 0,02138 [не соответствовало заданному уровню значимости < 0,0095]; медиана 29,8 месяца в группе, получавшей олапариб, и 27,8 месяца в группе применения плацебо). Лечение в течение ≥ 2 лет получали 23,5 % (n = 32/136) пациенток в группе применения олапариба и 3,9 % (n = 5/128) пациенток в группе плацебо. Несмотря на ограниченность количества пациенток, лечение в течение ≥ 5 лет получали 13,2 % (n = 18/136) пациенток в группе применения олапариба и 0,8 % (n = 1/128) пациенток в группе плацебо. Проведя предварительно запланированный анализ подгрупп, выяснили, что пациентки с раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 (n = 136; 51,3 %, в том числе 20 пациенток с соматической мутацией BRCA1/2 в опухоли) составляли подгруппу, получившую наибольшую клиническую пользу от поддерживающей монотерапии олапарибом. Лучший эффект, хотя и меньший, также наблюдали у пациенток с геном BRCA1/2 дикого типа / его вариантами неопределенной значимости (BRCA1/2wt/VUS). Стратегии проведения множественных оценок в подгруппах не было. Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2wt/VUS в Study 19 приведены в таблице 4. Результаты, полученные у всех пациенток в Study 19, приведены в таблице 4. Таблица 4 Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у всех пациенток и пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2wt/VUS в Study 19 Все пациентки a С мутацией гена BRCA1/2 С вариантом BRCA1/2wt/ VUS Олапариб Плацебо Олапариб Плацебо Олапариб Плацебо ВБП (дата закрытия базы данных 30 июня 2010 года) Количество событий: общее количество пациенток (%) 60:136 (44) 94:129 (73) 26:74 (35) 46:62 (74) 32:57 (56) 44:61 (72) Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ) 8,4 (7,4–11,5) 4,8 (4,0–5,5) 11,2 (8,3–н. д.) 4,3 (3,0–5,4) 7,4 (5,5–10,3) 5,5 (3,7–5,6) ОР (95 % ДИ) b 0,35 (0,25–0,49) 0,18 (0,10–0,31) 0,54 (0,34–0,85) P-значение (для двустороннего теста) p < 0,00001 p < 0,00001 p = 0,00745 ВБП – выживаемость без прогрессирования; ДИ – доверительный интервал; н. д. – не достигнуто. a Все пациентки относятся к следующим подгруппам: подгруппа с мутацией гена BRCA1/2, подгруппа с вариантом BRCA1/2wt /VUS и подгруппа с неизвестным статусом мутаций гена BRCA1/2 (11 пациенток с неизвестным статусом мутаций не включены в таблицу как отдельная подгруппа). b ОР – отношение рисков. Если значение < 1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как терапия, этническая принадлежность, чувствительность к препаратам платины и ответ на последнюю терапию препаратами платины. Сводные результаты объективной оценки по основным вторичным конечным точкам у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2wt/ VUS в Study 19 приведены в таблице 5. Результаты, полученные у всех пациенток в Study 19, приведены в таблице 5. Таблица 5 Сводные результаты объективной оценки по основным вторичным конечным точкам у всех пациенток и пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2 wt /VUS в Study 19 Все пациентки a С мутацией гена BRCA1/2 С вариантом BRCA1/2wt/ VUS Олапариб Плацебо Олапариб Плацебо Олапариб Плацебо ОВ (дата закрытия базы данных 09 мая 2016 года) Количество событий: общее количество пациенток (%) 98:136 (72) 112:129 (87) 49:74 (66) 50:62 (81) c 45:57 (79) 57:61 (93) Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ) 29,8 (26,9–35,7) 27,8 (24,9–33,7) 34,9 (29,2–54,6) 30,2 (23,1–40,7) 24,5 (19,8–35,0) 26,6 (23,1–32,5) ОР (95 % ДИ) b 0,73 (0,55–0,95) 0,62 (0,42–0,93) 0,84 (0,57–1,25) P-значение * (для двустороннего теста) p = 0,02138 p = 0,02140 p = 0,39749 ВВПЛ (дата закрытия базы данных 09 мая 2016 года) Количество событий: общее количество пациенток (%) 106:136 (78) 124:128 (97) 55:74 (74) 59:62 (95) 47:57 (83) 60:61 (98) Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ) 13,3 (11,3–15,7) 6,7 (5,7–8,2) 15,6 (11,9–28,2) 6,2 (5,3–9,2) 12,9 (7,8–15,3) 6,9 (5,7–9,3) ОР (95 % ДИ) b 0,39 (0,30–0,52) 0,33 (0,22–0,49) 0,45 (0,30–0,66) P-значение * (для двустороннего теста) p < 0,00001 p < 0,00001 p = 0,00006 ОВ – общая выживаемость; ДИ – доверительный интервал; ВВПЛ – время от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти. * Стратегии проведения множественных оценок в подгруппах или для анализа ВВПЛ у всех пациенток не было. a Все пациентки относятся к таким подгруппам: подгруппа с мутацией гена BRCA1/2, подгруппа с вариантом BRCA1/2wt/ VUS и подгруппа с неизвестным мутационным статусом гена BRCA1/2 (11 пациенток с неизвестным мутационным статусом не включены в таблицу как отдельная подгруппа). b ОР – отношение рисков. Если значение < 1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как терапия, этническая принадлежность, чувствительность к препаратам платины и ответ на последнюю терапию препаратами платины. c Примерно четверть пациенток, получавших плацебо, в подгруппе с мутацией гена BRCA (14/62; 22,6 %) затем получали ингибитор PARP. Во время анализа ВБП медиана продолжительности лечения составила 8 месяцев в группе, получавшей олапариб, и 4 месяца в группе плацебо. Большинство пациенток продолжали принимать олапариб в начальной дозе. Частота случаев прекращения лечения, снижения дозы, отмены лекарственного средства из-за возникновения побочного явления составила соответственно 34,6 %, 25,7 % и 5,9 %. Чаще всего прекращали лечение и снижали дозу в течение первых 3 месяцев лечения. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к прекращению лечения или снижению дозы, были тошнота, анемия, рвота, нейтропения и утомляемость. Частота возникновения побочных реакций в форме анемии составила 22,8 % (≥ 3-й степени по CTCAE, 7,4 %). Результаты, о которых сообщали пациентки, оценивали по частоте улучшений и ухудшений по индексу результатов исследования и общему баллу оценки рака яичников с помощью опросника для функциональной оценки противоопухолевой терапии. Никаких различий в результатах оценки между пациентками, применявшими олапариб, и пациентками, получавшими плацебо, не выявлено. Исследование OPINION В OPINION, несравнительном, многоцентровом исследовании фазы IIIb, изучалось применение олапариба в качестве поддерживающей терапии пациенткам с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, раком маточных труб или первичным перитонеальным раком после 2 или более линий химиотерапии препаратами платины, у которых не было установленной вредной или вероятно вредной герминальной мутации гена BRCA. В исследование были включены пациентки, у которых отмечался ответ на лечение (ПО или ЧО) после завершения химиотерапии препаратами платины. Всего в это исследование было включено 279 пациенток, получавших лечение олапарибом до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. По результатам тестирования в центральной лаборатории у 90,7 % не было подтверждено статуса герминальных мутаций гена BRCA, а у 9,7 % были выявлены соматические мутации гена BRCA. Первичной конечной точкой была ВБП по оценке исследователя в соответствии с модифицированными критериями RECIST версии 1.1. Вторичные конечные точки включали ОВ. Олапариб при применении поддерживающей терапии продемонстрировал клиническую активность у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников без герминальных мутаций гена BRCA. На момент проведения заключительного анализа ОВ (дата закрытия базы данных 17 сентября 2021 г.) зрелость данных по показателю ОВ составила 52,3 %. Сводные результаты исследования OPINION по первичной конечной точке ВБП и вторичной конечной точке ОВ у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников без герминальной мутации гена BRCA представлены в таблице 6. Таблица 6 Сводные данные ключевых объективных результатов исследования OPINION у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников без герминальной мутации гена BRCA Олапариб, таблетки по 300 мг, 2 р/д ВБП (зрелость данных 75 %) (дата закрытия базы данных 2 октября 2020 г.) Количество событий: общее количество пациентов (%) 210: 279 (75,3) Медиана ВБП (95 % ДИ), месяцы a 9,2 (7,6; 10,9) ОВ (зрелость данных 52,3 %) (дата закрытия базы данных 17 сентября 2021 г.) Количество событий: общее количество пациентов (%) 146: 279 (52,3) Медиана ОВ (95 % ДИ), месяцы a 32,7 (29,5–35,3) a Рассчитывалась с использованием метода Каплана – Мейера. Доверительные интервалы для медианы ВБП были получены на основе метода Брукмейера – Кроули. 2 р/д – два раза в сутки; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ОВ – общая выживаемость; ДИ – доверительный интервал. Поддерживающая терапия первой линии HRD-позитивного распространённого рака яичников. Исследование PAOLA-1 PAOLA-1 было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, многоцентровым исследованием III фазы, в котором сравнивали эффективность и безопасность применения лекарственного средства Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] дважды в сутки) в комбинации с бевацизумабом (15 мг/кг массы тела, вводимого один раз в 3 недель в виде внутривенной инфузии) и плацебо + бевацизумаб для поддерживающего лечения пациенток с распространённым (III и IV стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии [FIGO]) эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности после химиотерапии первой линии с применением препаратов платины и бевацизумаба. Лечение бевацизумабом продолжалось в общей сложности до 15 месяцев / 22 циклов, включая период, когда его назначали вместе с химиотерапией и в качестве поддерживающей терапии. В исследование было рандомизировано 806 пациентов (рандомизация в соотношении 2:1: 537 – олапариб / бевацизумаб; 269 – плацебо / бевацизумаб), у которых не было признаков заболевания после полной хирургической резекции или у которых наблюдался полный ответ (ПО) или частичный ответ (ЧО) на лечение после завершения химиотерапии первой линии с применением препаратов платины и бевацизумаба. Пациенты завершили минимум 4 и максимум 9 циклов лечения, причём большинство из них (63 %) получили 6 циклов химиотерапии с применением препаратов платины или таксанов, включая минимум 2 циклов бевацизумаба в комбинации с 3 последними циклами химиотерапии. Среднее количество циклов бевацизумаба до рандомизации составило 5. Пациентов стратифицировали по результатам терапии первой линии (сроки и результаты цитoредуктивной операции и ответ на химиотерапию с применением препаратов платины) и статусу мутации tBRCA, которые были определены с помощью проспективного анализа в местной лаборатории. Пациенты продолжали принимать бевацизумаб в качестве поддерживающей терапии и начали лечение лекарственным препаратом Линпарза минимум через 3 недель и максимум через 9 недель после приёма последней дозы химиотерапии. Лечение лекарственным препаратом Линпарза продолжалось до прогрессирования основного заболевания, возникновения неприемлемой токсичности или в течение не более 2 лет. Пациентки, которые, по мнению лечащего врача, могли бы получить дополнительную пользу от дальнейшего лечения, могли продолжать получать лечение более 2 лет. Демографические данные и исходные характеристики были в целом сопоставимыми в обеих группах лечения: во всей популяции, подлежащей лечению (ITT), и в подгруппах с определённым по биомаркеру мутационным статусом гена t BRCA (определяли проспективно и ретроспективно), ПГН и HRD статусом (определённые в этом исследовании с помощью комбинации двух биомаркеров). Медианный возраст пациенток в обеих группах в целом составил 61 год. Большинство пациенток в обеих группах имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG) (70 %). Рак яичников был первичной опухолью у 86 % пациенток. Наиболее распространённым гистологическим типом был серозный рак (96 %). Эндометриоидный рак был зафиксирован у 2 % пациенток. У большинства пациенток (63 %) был диагностирован рак стадии IIIС по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO). Все пациентки получали терапию первой линии с применением препаратов платины и бевацизумаба. Пациенток не ограничивали по результатам операции, у 63 % пациенток была проведена полная первичная или интервальная цитoредукция, а у 37 % макроскопическое исследование показало остаточные явления заболевания. У тридцати процентов (30 %) пациенток в обеих группах была выявлена мутация t BRCA во время скрининга. Демографические данные и исходные характеристики в подгруппах с определённым по биомаркеру статусом мутации были сопоставимы с таковыми в популяции ITT. В подгруппе с HRD-позитивным раком 65 % пациенток имели полную цитoредукцию, а у 35 % пациенток макроскопическое исследование показало остаточные явления заболевания. В общей популяции, включённой в исследование на момент скрининга, у 30 % пациенток в обеих группах были выявлены мутации t BRCA (вредные/патогенные мутации) при анализах в местной лаборатории, а у 4 % пациенток мутационный статус t BRCA был неизвестен. Ретроспективный анализ имеющихся клинических образцов был проведён у 97 % пациентов для подтверждения мутационного статуса t BRCA и исследования показателя геномной нестабильности, как описано выше. У 29 % пациентов, не имевших мутации t BRCA (19 % общей популяции), был положительный ПГН, предварительно определённый в данном исследовании как совокупный показатель ≥ 42. При сочетании мутационного статуса t BRCA и положительного ПГН пациенты с HRD-позитивным, HRD-негативным и HRD-неизвестным статусом опухолей составляли соответственно 48 %, 34 % и 18 % общей популяции. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая определялась как время от рандомизации до прогрессирования, оцениваемого исследователем с помощью модифицированных Критериев оценки ответа солидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST], версия 1.1), или до смерти. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП2), общую выживаемость (ОВ), время от рандомизации до отмены лечения или смерти (TDT), время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти (TFST) и связанное со здоровьем качество жизни (HRQoL). С помощью критериев RECIST 1.1 проводили оценку опухоли в начале исследования (на исходном уровне), через каждые 24 недель (КТ/МРТ через 12 недель, если прогрессирование произошло по клиническим признакам или по показателю СА-125), в течение 42 месяцев или до объективного прогрессирования заболевания, выявляемого радиологическим методом. В исследовании была достигнута его первичная цель в популяции ITT и показано статистически значимое улучшение показателя ВБП, который оценивал исследователь, при применении олапариба / бевацизумаба по сравнению с применением плацебо/ бевацизумаба (ВР 0,59, 95 % ДИ 0,49–0,72, p-значение < 0,0001; медиана 22,1 месяца для олапариба / бевацизумаба по сравнению с 16,6 месяца для плацебо/ бевацизумаба). Результаты совпадали с анализом ВБП, который оценивали по результатам BICR. Однако пациенты, определенные как «позитивные» по биомаркерам (статус t BRCA m , ПГН, HRD-позитивные, определенные как t BRCA m и/или ПГН-позитивные), получили наибольшую пользу от лечения. Окончательный анализ ВБП2 (дата закрытия базы данных 22 марта 2020 г., 53 % зрелости) в общей популяции был статистически значим (ВР 0,78; 95 % ДИ 0,64–0,95, p = 0,0125 с медианой 36,5 месяца для олапариба / бевацизумаба по сравнению с 32,6 месяца для плацебо/ бевацизумаба). На момент заключительного анализа ОВ (дата закрытия базы данных 22 марта 2022 г.) у пациенток с позитивным статусом HRD ( t BRCA m и/или ПГН) наблюдалось количественное улучшение показателей ОВ в группе применения олапариба / бевацизумаба по сравнению с группой плацебо/ бевацизумаба (см. таблицу 7). В рандомизированной подгруппе с t BRCA m (241 из 806 пациентов) медиана ВБП у пациентов, принимавших олапариб / бевацизумаб, составила 37,2 месяца по сравнению с 22,0 месяца в группе плацебо/ бевацизумаба (ВР = 0,34; 95 % ДИ 0,23; 0,51). На момент заключительного анализа ОВ (дата закрытия базы данных 22 марта 2022 г.) в рандомизированной подгруппе пациенток с мутацией t BRCA m отмечалось количественное снижение риска смерти в группе олапариба / бевацизумаба по сравнению с группой плацебо/ бевацизумаба (ВР 0,63; 95 % ДИ 0,41–0,97). Результаты эффективности в других подгруппах, отобранных по биомаркерному статусу, полученные на основе ретроспективного анализа образцов опухолей, представлены в таблице 7. Таблица 7 Сводные результаты оценки по основным показателям эффективности у пациенток с положительным статусом дефицита гомологичной рекомбинации (HRD), определённым по tBRCAm и/или ПГН у пациенток с распространённым раком яичников в исследовании PAOLA-1 t BRCA m * , c (n = 235) ПГН-положительные ( HRD-положительные , за исключением t BRCA m ) *, d (n = 152) HRD-положительные * (n = 387) Олапариб / бевацизумаб Плацебо/ бевацизумаб Олапариб / бевацизумаб Плацебо/ бевацизумаб Олапариб / бевацизумаб Плацебо/ бевацизумаб ВБП по оценке исследователя (зрелость данных 46 %), дата закрытия базы данных 22 марта 2019 г. a Количество событий: общее количество пациенток (%) 44:158 (28) 52:77 (68) 43:97 (44) 40:55 (73) 87:255 (34) 92:132 (70) Медиана времени (месяцы) 37,2 18,8 28,1 16,6 37,2 17,7 ОР (95 %) ДИ b 0,28 (0,19; 0,42) 0,43 (0,28; 0,66) 0,33 (0,25; 0,45) ВБП2 по оценке исследователя (зрелость данных 40 %), дата закрытия базы данных 22 марта 2020 г. Количество событий: общее количество пациенток (%) 44:158 (28) 37:77 (48) 41:97 (42) 33:55 (60) 85:255 (33) 70:132 (53) Медиана времени (месяцы) Н.д. 42,2 50,3 30,1 50,3 35,4 ОР (95 %) ДИ b 0,53 (0,34; 0,82) 0,60 (0,38; 0,96) 0,56 (0,41; 0,77) Окончательный анализ ОВ (зрелость данных 42 %), дата закрытия базы данных 22 марта 2022 г. Количество событий: общее количество пациенток (%) 49:158 (31,0) 37:77 (48,1) 44:97 (45,4) 32:55 (58,2) 93:255 (36,5) 69:132 (52,3) Медиана времени (месяцы) 75,2 66,9 Н.д. 52,0 75,2 57,3 ОР (95 %) ДИ b 0,57 (0,37; 0,88) 0,71 (0,45; 1,13) 0,62 (0,45; 0,85) * Предварительно запланированная подгруппа. а По результатам оценок методом Каплана – Мейера доли пациенток без прогрессирования заболевания через 12 и 24 месяцев составили 89 % и 66 % в группе, получавшей олапариб / бевацизумаб, и 71 % и 29 % в группе применения плацебо/ бевацизумаба. b Если значение < 1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированных по ответу на химиотерапию первой линии на момент скрининга и статусу t BRCA, определённому в лаборатории. c Статус мутации t BRCA по оценке Myriad. d HRD-позитивный статус, за исключением t BRCA m, определялся как показатель геномной нестабильности (ПГН) по оценке Myriad > 42 (заранее установленные границы). ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; Н. д. – не достигнуто. Адъювантная терапия рака молочной железы на ранней стадии с высокой степенью риска с герминальными мутациями гена BRCA. Исследование OlympiA. Эффективность и безопасность применения олапариба в качестве адъювантной терапии пациентам с герминальными мутациями BRCA1/2 и HER2-негативным раком молочной железы на ранней стадии с высокой степенью риска, которые завершили радикальную локальную терапию и неоадъювантную или адъювантную химиотерапию, изучали в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы III в параллельных группах (OlympiA). Пациенты должны были завершить не менее 6 циклов неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, которая состояла из антрациклинов, таксанов или обоих классов препаратов. Допускалась предшествующая терапия препаратами платины по поводу предыдущего рака (например, рака яичников) или адъювантная либо неоадъювантная терапия по поводу рака молочной железы. Пациентов с раком молочной железы на ранней стадии с высокой степенью риска определяли следующим образом: · пациенты, прошедшие предварительную неоадъювантную химиотерапию: пациенты с трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) или с гормонрецептор-позитивным раком молочной железы должны были иметь остаточный инвазивный рак в молочной железе и/или удалённых лимфатических узлах (неполный патологический ответ) на момент проведения операции. до того же пациенты с гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы должны были иметь балл ≥ 3 по шкале CPS&EG, который рассчитывается на основе клинической стадии до лечения и патологической стадии после лечения (CPS), статуса рецептора эстрогена (ER) и гистологической степени, как показано в таблице 8. Таблица 8 Требования к стадии раннего рака молочной железы, рецепторному статусу и степени дифференцировки для включения в исследование* Стадия/характеристика Баллы Клиническая стадия (до лечения) I/IIA 0 IIB/IIIA 1 IIIB/IIIC 2 Патологическая стадия (после лечения) 0/I 0 IIA/IIB/IIIA/IIIB 1 IIIC 2 Статус рецептора ER-позитивный 0 ER-негативный 1 Степень полиморфизма ядер Степень полиморфизма ядер 1-2 0 Степень полиморфизма ядер 3 1 * Пациенты с гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы должны были иметь общий балл ≥ 3. · пациенты, прошедшие предшествующую адъювантную химиотерапию: пациенты с тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) должны были иметь поражение лимфатических узлов или не иметь его в случае размера первичной опухоли ≥ 2 см; гормон-рецептор-позитивные, HER2-негативные пациенты должны были иметь ≥ 4 поражённых лимфатических узлов, подтверждённых патогистологическим исследованием. Пациентов рандомизировали (1:1) в группу применения олапариба в дозе 300 мг (2 таблетки по 150 мг) два раза в сутки (n = 921) или плацебо (n = 915). Пациентов стратифицировали по статусу рецептора гормона (ГР-позитивный/HER2-негативный против ТНРМЖ), по предшествующей неоадъювантной химиотерапии против адъювантной, а также по предшествующему использованию препаратов платины для лечения существующего рака молочной железы (использовались или нет). Лечение продолжалось до 1 года или до рецидива заболевания, либо до наступления неприемлемых токсических проявлений. Пациенты с ГР-позитивными опухолями также получали эндокринную терапию. Первичной конечной точкой была выживаемость без признаков инвазивного заболевания (ВБПИЗ), определявшаяся как время от рандомизации до даты первого рецидива, где рецидив определялся как инвазивный локорегиональный, отдаленный рецидив, инвазивный контралатеральный рак молочной железы, новый рак или смерть по любой причине. К вторичным конечным точкам относились ОВ, выживаемость без признаков отдаленного метастазирования (ВБОМ, определяемая как время от рандомизации до подтверждения первого отдаленного рецидива рака молочной железы), частота нового первичного контралатерального рака молочной железы (инвазивного и неинвазивного), нового первичного рака яичников, нового первичного рака маточных труб, нового первичного перитонеального рака, а также результаты лечения, сообщаемые пациентами, на основе опросников FACIT-Fatigue и EORTC QLQ-C30. Централизованный анализ на герминальные мутации гена BRCA, проводившийся компанией Myriad или в локальной лаборатории, если такая возможность существовала, использовали для установления пригодности пациента к участию в исследовании. Пациенты, включенные на основе локально проведенного анализа на герминальные мутации гена BRCA, предоставляли образец для ретроспективного подтверждающего анализа. Из 1836 пациентов, включенных в исследование OlympiA, у 1623 герминальные мутации гена BRCA были подтверждены централизованно. Подтверждение проводили проспективно или ретроспективно. Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения. Медиана возраста пациентов составила 42 лет. Из всех пациентов 67 % принадлежали к европеоидной расе, 29 % – к монголоидной, а 2,6 % – к негроидной. Два пациента (0,2 %) в группе олапариба и четыре пациента (0,4 %) в группе плацебо были мужского пола. 61 % пациенток были в предменопаузе. ECOG-статус у 89 % был 0, а у 11 % – 1. У 82 % пациентов был ТНРМЖ, а у 18 % – ГР-положительное заболевание. Пятьдесят процентов (50 %) пациентов получали предшествующую неоадъювантную химиотерапию, а 50 % – адъювантную. Химиотерапию на основе антрациклинов и таксанов получали 94 % пациентов. Предшествующую терапию препаратами платины по поводу рака молочной железы получали 26 % пациентов. В группе олапариба и плацебо соответственно 87 % и 92 % пациентов с ГР-позитивным заболеванием получали сопутствующую эндокринную терапию. Всего 89,5 % пациентов с ГР-позитивным заболеванием получили эндокринную терапию, которая включала летрозол (23,7 %), тамоксифен (40,9 %), анастрозол (17,2 %) или экземестан (14,8 %). Исследование достигло первичной конечной точки, демонстрируя статистически достоверное улучшение показателя БВБИЗ в группе олапариба по сравнению с группой плацебо. У 284 пациентов были подтверждены события БВБИЗ, что составляло 12 % пациентов в группе олапариба (отдаленный – 8 %, локальный/региональный – 1,4 %, инвазивный контралатеральный рак молочной железы – 0,9 %, вторые первичные злокачественные новообразования, не связанные с молочной железой, – 1,2 %, смерть – 0,2 %) и 20 % пациентов в группе плацебо (отдаленный – 13 %, локальный/региональный – 2,7 %, инвазивный контралатеральный рак молочной железы – 1,3 %, вторые первичные злокачественные новообразования, не связанные с молочной железой, – 2,3 %, смерть – 0 %). Также сообщили о статистически достоверном улучшении показателя БВБМ в группе олапариба по сравнению с плацебо. Во время следующего запланированного анализа ОВ было выявлено статистически значимое улучшение показателя ОВ в группе олапариба по сравнению с плацебо. Результаты исследования эффективности в популяции для полного анализа (FAS) приведены в таблице 9. Таблица 9 Результаты исследования эффективности адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии с герминальными мутациями гена BRCA, исследование OlympiA Олапариб 300 мг 2 р/д (N = 921) Плацебо (N = 915) БВБИЗ (зрелость данных 15 %) – дата закрытия базы данных 27 марта 2020 г. Количество явлений : общее количество пациентов (%) 106 : 921 (12) 178 : 915 (20) ОР (99,5 % ДИ) a 0,58 (0,41; 0,82) Р‑значение (для двустороннего теста) b 0,0000073 Процент (95 % ДИ) пациентов без инвазивного заболевания через 3 лет c 86 (83; 88) 77 (74; 80) ВБОВМ (зрелость данных 13 %) – дата закрытия базы данных 27 марта 2020 г. Количество явлений : общее количество пациентов (%) 89 : 921 (10) 152 : 915 (17) ОР (99,5 % ДИ) a 0,57 (0,39; 0,83) Р‑значение (для двустороннего теста) b 0,0000257 Процентная доля (95 % ДИ) пациентов без отдаленного метастазирования за 3 лет c 88 (85; 90) 80 (77; 83) ЗВ (зрелость данных 10 %) – дата закрытия базы данных 12 июля 2021 г. Количество явлений : общее количество пациентов (%) 75 : 921 (8) 109 : 915 (12) ОР (98,5 % ДИ) a 0,68 (0,47; 0,97) Р‑значение (для двустороннего теста) b 0,0091 Процент (95 % ДИ) пациентов, живых через 3 лет c Процент (95 % ДИ) пациентов, живых через 4 лет c 93 (91; 94) 90 (87; 92) 89 (87; 91) 86 (84; 89) a На основе стратифицированной пропорциональной модели рисков Кокса, < 1 указывает на более низкий риск для олапариба по сравнению с плацебо. b P-значение по стратифицированному логранговому тесту. c Проценты рассчитываются по методу KM. 2 р/д – 2 раза в сутки; ДИ – доверительный интервал; ВБОВМ – выживаемость без признаков отдаленного метастазирования; ВБОИЗ – выживаемость без признаков инвазивного заболевания; KM – метод Каплана – Майера; ЗВ – общая выживаемость. HER2-негативный метастатический рак молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 (gBRCA1/2) OlympiAD (исследование D0819C00003) Безопасность и эффективность применения олапариба пациентам с HER2-негативным метастатическим раком молочной железы с герминальными мутациями гена BRCA1/2 изучали в рандомизированном, открытом, контролируемом исследовании фазы III (OlympiAD). В этом исследовании 302 пациентов с документально подтверждённой патогенной или предполагаемой патогенной герминальной мутацией гена BRCA были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали препарат Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки) или выбранную врачом химиотерапию (капецитабин 42 %, эрибулин 35 % или винорельбин 17 %) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта. Пациентов с мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали путём исследования герминальных мутаций в крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компании «Миад» (Myriad). Пациентов стратифицировали по получению ранее курсов химиотерапии метастатического рака молочной железы (да/нет), гормон-рецептор-позитивного и тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), предшествующему применению препаратов платины для лечения рака молочной железы (да/нет). Первичной конечной точкой была ВБП, которую оценивали слепым методом в независимой центральной лаборатории (BICR) с помощью RECIST версии 1.1. Вторичные конечные точки включали ВБП2, ОВ, частоту объективного ответа (ЧОО) и связанное со здоровьем качество жизни (HRQoL). Пациентам должно было проводиться лечение антрациклином, если он не был противопоказан, и таксаном в составе (нео)адъювантной терапии или терапии метастатического поражения. Пациенты с гормон-рецептор-позитивными (ER- и/или PgR-позитивными) опухолями должны были получать хотя бы одну линию эндокринной терапии (адъювантную или терапию метастатического поражения), после которой у них должно было быть прогрессирование заболевания, или должно было быть заболевание, которое, по мнению их врача, не поддавалось эндокринной терапии. Предшествующая терапия препаратами платины могла применяться для лечения метастатического поражения при условии, что во время лечения препаратами платины не было признаков прогрессирования болезни, и как (нео)адъювантная при условии, что в последний раз лекарственный препарат принимался не менее чем за 12 месяцев до рандомизации. Ранее получать лечение ингибитором PARP, в том числе олапарибом, было запрещено. Демографические данные и исходные характеристики в группах лечения, получавших олапариб и препарат сравнения, были в целом сопоставимыми (см. таблицу 10). Таблица 10 Демографические данные и исходные характеристики пациентов в исследовании OlympiAD Олапариб , 300 мг, два раза в сутки n = 205 Химиотерапия n = 97 Возраст, в годах (медиана) 44 45 Пол (%) Женщины 200 (98) 95 (98) Мужчины 5 (2) 2 (2) Расовая принадлежность (%) Европеоидная раса 134 (65) 63 (65) Азиатское происхождение 66 (32) 28 (29) Другие 5 (2) 6 (6) Функциональный статус по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG) (%) 0 148 (72) 62 (64) 1 57 (28) 35 (36) Общая классификация по типам Метастатический рак 205 (100) 97 (100) Местнораспространённый рак 0 0 Впервые диагностированный метастатический рак молочной железы (%) 26 (13) 12 (12) Гормон-рецепторный статус (%) Гормон-рецептор-позитивный 103 (50) 49 (51) ТНРМЖ (тройной негативный рак молочной железы) 102 (50) 48 (49) С герминальной мутацией гена BRCA ( g BRCA ) (%) g BRCA1 117 (57) 51 (53) g BRCA2 84 (41) 46 (47) g BRCA1 и g BRCA2 4 (2) 0 ≥ 2 метастатических очагов (%) 159 (78) 72 (74) Локализация метастазов (%) Только метастазы в кости 16 (8) 6 (6) Другие 189 (92) 91 (94) Опухоль, поддающаяся измерению по оценке BICR (%) 167 (81) 66 (68) Прогрессирующее заболевание во время рандомизации (%) 159 (78) 73 (75) Стадия опухоли на момент постановки диагноза Высокодифференцированная (G1) 5 (2) 2 (2) Умеренно дифференцированная (G2) 52 (25) 23 (24) Низкодифференцированная (G3) 108 (53) 55 (57) Недифференцированная (G4) 4 (2) 0 Не поддаётся оценке ( GX ) 27 (13) 15 (16) Нет данных 9 (4) 2 (2) Количество предшествующих линий химиотерапии метастатического рака молочной железы (%) 0 68 (33) 31 (32) 1 80 (39) 42 (43) 2 57 (28) 24 (25) Предшествующая терапия препаратами платины (%) 55 (27) 21 (22) только (нео)адъювантная терапия 12 (6) 6 (6) только терапия метастатического поражения 40 (20) 14 (14) (нео)адъювантная терапия и терапия метастатического поражения 3 (1) 1 (1) Предшествующее лечение антрациклином (нео)адъювантная терапия 169 (82) 76 (78) терапия метастатического поражения 41 (20) 16 (17) Предшествующее лечение таксаном (нео)адъювантная терапия 146 (71) 66 (68) терапия метастатического поражения 107 (52) 41 (42) Предшествующее лечение антрациклином и таксаном 204 (99,5) 96 (99) В группах, получавших исследуемый лекарственный препарат и препарат сравнения, соответственно 0,5 % и 8 % пациентов получали последующую терапию ингибитором PARP. Соответственно 29 % и 42 % пациентов получали последующую терапию препаратами платины. У пациентов, получавших олапариб, по сравнению с теми, кто получал препарат сравнения, было продемонстрировано статистически значимое улучшение показателя ВБП, который являлся первичной конечной точкой для оценки эффективности (см. таблицу 11). Таблица 11 Сводные данные об основных результатах оценки эффективности у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании OlympiAD Олапариб, 300 мг, два раза в сутки Химиотерапия ВБП (зрелость данных 77 %), дата закрытия базы данных 09 декабря 2016 года Количество событий: общее количество пациентов (%) 163:205 (80) 71:97 (73) Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ) 7,0 (5,7–8,3) 4,2 (2,8–4,3) ОР (95 % ДИ) 0,58 (0,43–0,80) P-значение (для двустороннего теста) a p = 0,0009 ВБП2 (зрелость данных 65 %), дата закрытия базы данных 25 сентября 2017 года b Количество событий: общее количество пациентов (%) 130:205 (63) 65:97 (67) Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ) 12,8 (10,9–14,3) 9,4 (7,4–10,3) ОР (95 % ДИ) 0,55 (0,39–0,77) P-значение (для двустороннего теста) a p = 0,0005 ОВ (зрелость данных 64 %), дата закрытия базы данных 25 сентября 2017 года Количество событий: общее количество пациентов (%) 130:205 (63) 62:97 (64) Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ) 19,3 (17,2–21,6) c 17,1 (13,9–21,9) ОР (95 % ДИ) 0,90 (0,66–1,23) P-значение (для двустороннего теста) a p = 0,5131 Подтвержденная ЧОО, дата закрытия базы данных 09 декабря 2016 года Количество пациентов, у которых была зафиксирована объективная регрессия: общее количество пациентов с опухолью, поддававшейся измерению (%) 87: 167 (52) d 15:66 (23) 95 % ДИ 44,2–59,9 13,3–35,7 Продолжительность ответа, дата закрытия базы данных 09 декабря 2016 года Медиана, месяцы (95 % ДИ) 6,9 (4,2; 10,2) 7,9 (4,5; 12,2) ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; HR+ – гормон-рецептор-позитивный рак; ЧОО – частота объективного ответа; ОВ – общая выживаемость; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ВБП2 – время до второго прогрессирования или смерти; ТНРМЖ – трижды негативный рак молочной железы. a При использовании стратифицированного логрангового критерия. b Ретроспективный анализ. c Медиана времени последующего наблюдения в цензурированных случаях составила 25,3 месяца в группе, получавшей олапариб, и 26,3 месяца в группе, получавшей препарат сравнения. d Подтвержденные ответы (по результатам слепой оценки независимой центральной лабораторией или BICR) определялись как зафиксированный ПО или ЧО, повторно подтвержденный визуализационным методом не менее чем через 4 недель после визита, во время которого ответ был впервые зафиксирован. Полный ответ был зафиксирован у 8 % пациентов с измеряемой опухолью в группе, получавшей олапариб, и у 1,5 % пациентов в группе, получавшей препарат сравнения. Частичный ответ имели 74/167 (44 %) пациентов в группе, получавшей олапариб, и 14/66 (21 %) пациентов в группе, получавшей химиотерапию. В подгруппе пациентов с ТНРМЖ подтвержденная ОЧО составила 48 % (41/86) в группе, получавшей олапариб, и 12 % (4/33) в группе, получавшей препарат сравнения. В подгруппе пациентов с гормонр-рецептор-позитивным раком подтвержденная ОЧО составила 57 % (46/81) в группе, получавшей олапариб, и 33 % (11/33) в группе, получавшей препарат сравнения. Результаты, полученные во всех сформированных подгруппах пациентов, согласовывались между собой. Анализ подгрупп показал лучшую ВБП у пациентов, получавших олапариб, чем у пациентов, получавших препарат сравнения, как в подгруппе с ТНРМЖ (отношение рисков 0,43; 95 % ДИ 0,29–0,63, n = 152), так и в подгруппе с гормонрецептор-позитивным раком (отношение рисков 0,82; 95 % ДИ 0,55–1,26, n = 150). В ретроспективном анализе подгруппы пациентов, у которых не было выявлено прогрессирования заболевания после неплатиновой химиотерапии, медиана ВБП составила 8,3 месяца (95 % ДИ 3,1–16,7) в группе, получавшей олапариб (n = 22), и 2,8 месяца (95 % ДИ 1,4 – 4,2) в группе, получавшей химиотерапию (n = 16). ОР было 0,54 (95 % ДИ 0,24–1,23). Однако количество пациентов слишком ограничено, чтобы делать обоснованные выводы об эффективности лекарственного средства для этой подгруппы пациентов. Были рандомизированы семь пациентов мужского пола (5 получали олапариб и 2 — препарат сравнения). При анализе ВБП у 1 пациента в группе, получавшей олапариб, было подтверждено частичный ответ, который длился 9,7 месяца. В группе, получавшей препарат сравнения, подтвержденных ответов не было. Анализ ОВ у пациентов, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического рака молочной железы, показал лучший эффект у этих пациентов: отношение рисков (ОР) было 0,45 (95 % ДИ 0,27–0,77), тогда как после проведения линий терапии ОР было более 1. Поддерживающее лечение после первой линии терапии у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с герминальной мутацией в гене BRCA. Исследование POLO. Безопасность и эффективность применения олапариба в качестве поддерживающей терапии изучали в рандомизированном (3:2), двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании с участием 154 пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2. Пациенты получали либо препарат Линпарза 300 мг (2 таблетки по 150 мг) два раза в сутки (n = 92), либо плацебо (n = 62) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Заболевание пациентов не должно было прогрессировать во время химиотерапии первой линии с применением препаратов платины, и пациенты должны были пройти минимум 16 недель непрерывного лечения препаратами платины, которое могло быть прекращено в любое время после его начала из-за возникновения неприемлемой токсичности, тогда как приём остальных лекарственных средств продолжали по запланированной схеме или до возникновения неприемлемой токсичности к другим компонентам. Пациенты, которые могли переносить химиотерапию с применением препаратов платины до прогрессирования заболевания, не рассматривались как участники этого исследования. Поддерживающую терапию начинали через 4–8 недель после последней дозы компонента(-ов) химиотерапии первой линии при отсутствии прогрессирования заболевания и если все токсические эффекты после предыдущей противоопухолевой терапии были сведены к степени 1 по CTCAE, кроме алопеции, периферической нейропатии 3 степени и уровня гемоглобина ≥ 9 г/ дл. Тридцать один процент (31 %) пациентов с герминальной мутацией гена BRCA1/2 был выявлен по результатам предварительных тестирований в местной лаборатории, а 69 % пациентов – по результатам тестирования в центральной лаборатории. В группе олапариба 32 % пациентов имели герминальную мутацию гена BRCA1, 64 % – герминальную мутацию гена BRCA2 и 1 % – имели герминальную мутацию как гена BRCA1, так и гена BRCA2. В группе плацебо 26 % пациентов имели герминальную мутацию BRCA1, 73 % – герминальную мутацию гена BRCA2, и ни один пациент не имел герминальной мутации одновременно в гене BRCA1 и в гене BRCA2. Мутационный статус BRCA всех пациентов, идентифицированных с помощью предварительных результатов тестирования в местной лаборатории, был подтверждён, в отдельных случаях присланным в письме, тестированием в центральной лаборатории. Девяносто восемь процентов (98 %) пациентов имели вредоносную мутацию, а 2 % имели предположительно вредоносную мутацию. Крупные перестройки в генах BRCA1/2 были выявлены у 5,2 % (8/154) рандомизированных пациентов. Демографические данные и исходные характеристики в группах лечения, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста пациентов в обеих группах составляла 57 лет; 30 % пациентов в группе олапариба были в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с 20 % пациентов в группе плацебо. Пятьдесят восемь процентов (58 %) пациентов в группе олапариба и 50 % пациентов в группе плацебо были мужского пола. В группе олапариба 89 % пациентов принадлежали к европеоидной расе, а 11 % – к неевропеоидной расе; в группе плацебо 95 % пациентов принадлежали к европеоидной расе, а 5 % – к неевропеоидной расе. Большинство пациентов имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (71 % в группе олапариба и 61 % в группе плацебо). Всего до химиотерапии метастазы локализовались в печени — 72 %, в легких — 10 % и в других местах — 50 %. Медиана времени с момента установления первоначального диагноза до рандомизации для обеих групп составила 6,9 месяца (диапазон от 3,6 до 38,4 месяца). Всего 75 % пациентов получали FOLFIRINOX с медианой 9 циклов (диапазон 4–61), 8 % — FOLFOX или XELOX, 4 % — GEMOX и 3 % — гемцитабин плюс цисплатин; остальные 10 % пациентов получали другие схемы химиотерапии. Продолжительность химиотерапии первой линии при метастатическом заболевании составила 4–6 месяцев, от > 6 до < 12 месяцев и ≥ 12 месяцев соответственно у 77 %, 19 % и 4 % пациентов в группе олапариба и у 80 %, 17 % и 3 % в группе плацебо с интервалом примерно 1 месяц от последней дозы компонента(-ов) химиотерапии первой линии до начала приема исследуемого лечения в обеих группах. Как наилучший ответ на химиотерапию первой линии 7 % пациентов в группе олапариба и 5 % пациентов в группе плацебо имели полный ответ, 44 % пациентов в группе олапариба и 44 % пациентов в группе плацебо имели частичный ответ, а 49 % пациентов в группе олапариба и 50 % пациентов в группе плацебо имели стабилизацию заболевания. На момент рандомизации опухоль, поддающаяся измерению, была зарегистрирована у 85 % и 84 % пациентов соответственно в группах олапариба и плацебо. Медиана времени от начала химиотерапии первой линии с применением препаратов платины до рандомизации составила 5,7 месяца (диапазон от 3,4 до 33,4 месяца). На момент проведения анализа ВБП 33 % пациентов в группе олапариба и 13 % в группе плацебо продолжали получать исследуемое лечение. Сорок девять процентов пациентов (49 %) в группе олапариба и 74 % в группе плацебо получали последующую терапию. Сорок два процента (42 %) пациентов в группе олапариба и 55 % в группе плацебо получали препараты платины в качестве последующей терапии. Один процент (1 %) пациентов в группе олапариба и 15 % в группе плацебо получали ингибитор PARP в качестве последующей терапии. Из 33 (36 %) и 28 (45 %) пациентов, получавших первую последующую терапию препаратами платины, в группах олапариба и плацебо наблюдалась стабильная болезнь соответственно у 8 и 6 пациентов, тогда как у 1 и 2 пациентов наблюдался ответ на лечение. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая определялась как время от рандомизации до прогрессирования заболевания, устанавливаемого исследователем с помощью модифицированных Критериев оценки ответа солидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, сокращенно RECIST), версия 1.1, или до смерти. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали общую выживаемость (ОВ), время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП2), время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти (TFST), частоту объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа (ПО), частоту ответа, время до появления ответа и связанное со здоровьем качество жизни (HRQoL). Исследование показало статистически значимое улучшение показателя ВБП при применении олапариба по сравнению с плацебо (таблица 12). Оценка ВБП, проводившаяся методом слепой оценки независимой центральной лабораторией (BICR), была сопоставима с оценкой исследователя. Во время проведения заключительного анализа ОВ доля пациентов, остававшихся живыми и находившихся под дальнейшим наблюдением, составила 28 % в группе олапариба и 18 % в группе плацебо. Таблица 12 Результаты оценки эффективности у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы и с герминальной мутацией гена BRCA в исследовании POLO Олапариб 300 мг 2 р/д Плацебо ВБП (зрелость данных 68 %) a,b ( BICR , дата закрытия базы данных 15 января 2019 г.) Количество событий: общее количество пациентов (%) 60:92 (65) 44:62 (71) Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ) 7,4 (4,14–11,01) 3,8 (3,52–4,86) ОР (95 % ДИ) c,d 0,53 (0,35–0,82) P-значение (для двустороннего теста) р =0,0038 ОВ (зрелость данных 70 %) е (дата закрытия базы данных 21 июля 2020 года) Количество событий: общее количество пациентов (%) 61:92 (66) 47:62 (76) Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ) 19,0 (15,28 – 26,32) 19,2 (14,32 – 26,12) ОР (95 % ДИ) d 0,83 (0,56 – 1,22) P-значение (для двустороннего теста) p = 0,3487 a По результатам оценок методом Каплана – Майера доля пациентов, которые были живы и не имели прогрессирования заболевания через 12 и 24 месяцев, составила 34 % и 22 % в группе олапариба по сравнению с 15 % и 10 % в группе плацебо. b Для ВБП медиана времени наблюдения для цензурированных случаев составила 9,1 месяца в группе олапариба и 3,8 месяца в группе плацебо. c Если значение < 1, олапариб является более эффективным. d Анализ выполнен с использованием стратифицированного логрангового критерия. e Для ОВ медиана продолжительности дальнейшего наблюдения для цензурированных пациентов составила 31,3 месяца в группе олапариба и 23,9 месяца в группе плацебо. 2 р/д – два раза в сутки; ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; ОВ – общая выживаемость; ВБП – выживаемость без прогрессирования. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы с мутациями гена BRCA1/2 Исследование PROfound Безопасность и эффективность применения олапариба пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) изучали в рандомизированном, открытом, многоцентровом исследовании III фазы, в котором оценивали эффективность лекарственного средства Линпарза и препарата сравнения в группе, получавшей НГП ([новый гормональный препарат] энзалутамид или абиратерона ацетат) по выбору исследователя. Пациенты должны были иметь прогрессирование заболевания после предшествующего лечения НГП для лечения метастатического рака предстательной железы и/или КРРПЖ. Для включения в когорту А пациентам требовалось иметь вредные или предположительно вредные мутации генов BRCA1 или BRCA2. Пациенты с мутациями ATM также были рандомизированы в когорту А, однако положительное соотношение польза/риск невозможно было продемонстрировать в этой субпопуляции пациентов. Пациентов с мутациями других генов рандомизировали в когорту В. В этом исследовании 387 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо олапариба (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки), либо препарата сравнения. В когорте А было 245 пациентов (162 получали олапариб и 83 – препарат сравнения), а в когорте В – 142 пациентов (94 получали олапариб и 48 – лекарственное средство сравнения). Пациентов стратифицировали по предшествующему опыту применения таксанов и наличию измеряемых проявлений заболевания. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания. Пациентам, рандомизированным в группу применения лекарственного средства сравнения, была предоставлена возможность перехода на олапариб после прогрессирования заболевания, подтвержденного с помощью радиологической оценки, проводившейся методом слепой оценки независимой центральной лабораторией (BICR). Пациенты с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, выявленными в опухолях, были включены на основании проспективного тестирования в центральной лаборатории, за исключением 3 пациентов, включённых по результатам тестирования в местной лаборатории. Из 160 пациентов с мутацией гена BRCA1 или BRCA2 в исследовании PROfound 114 пациентов прошли ретроспективный анализ для определения того, была ли выявленная мутация гена BRCA1/2 герминальной или соматической. У этих пациентов было выявлено 63 мутаций гена BRCA1/2 в герминальных образцах крови, и, следовательно, было определено, что они имеют герминальный характер. У остальных (51 пациента) не выявлено опухолей, имеющих мутации гена BRCA1/2, которые можно идентифицировать в герминальных образцах крови, а следовательно, мутации гена BRCA1/2 определены как соматические. У остальных (46 пациентов) характер мутаций неизвестен: соматические или герминальные. Демографические данные и исходные характеристики были в целом хорошо сбалансированы в группах пациентов с мутациями генов BRCA1/2, получавших олапариб или препарат сравнения. Медианный возраст составил 68 лет и 67 лет соответственно в группах олапариба и препарата сравнения. Предшествующая терапия в группе олапариба составила: 71 % – таксаны, 41 % – энзалутамид, 37 % – абиратерона ацетат и 20 % – энзалутамид и абиратерона ацетат. Предшествующая терапия в группе сравнения составила: 60 % – таксаны, 50 % – энзалутамид, 36 % – абиратерона ацетат и 14 % как энзалутамид, так и абиратерона ацетат. Пятьдесят восемь процентов (58 %) пациентов в группе олапариба и 55 % в группе препарата сравнения имели измеримые проявления заболевания на момент включения в исследование. Доля пациентов с метастазами в кости, лимфатические узлы, органы дыхания и печень составила соответственно 89 %, 62 %, 23 % и 12 % в группе олапариба и соответственно 86 %, 71 %, 16 % и 17 % в группе препарата сравнения. Большинство пациентов в обеих группах лечения имели функциональный статус 0 или 1 (93 %) по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG). Исходные показатели боли (наиболее сильная боль по Краткому опроснику оценки выраженности болевого синдрома (BPI-SF)) составляли от 0 до < 2 (52 %), 2–3 (10 %) или > 3 (34 %) в группе олапариба и от 0 до < 2 (45 %), 2–3 (7 %) или > 3 (45 %) в группе лекарственного препарата сравнения. Медиана ПСА на исходном уровне составляла 57,48 мкг /л в группе олапариба и 103,95 мкг /л в группе лекарственного препарата сравнения. Первичной конечной точкой исследования была радиологическая выживаемость без прогрессирования (рВБП) в когорте A, которую определяла независимая центральная лаборатория (BICR) с помощью RECIST версии 1.1 (мягкие ткани) и Рабочая группа по исследованию рака предстательной железы (PCWG3) (кости). Основные вторичные конечные точки включали подтверждённую частоту объективного ответа (ЧОО) по оценке BICR, рВБП по оценке BICR, время до прогрессирования боли (ВДПБ) и общую выживаемость (ОВ). Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение рВБП по оценке BICR и окончательной ОВ для олапариба по сравнению с лекарственным препаратом сравнения в когорте А. Результаты, полученные у пациентов с мутацией гена BRCA1/2, представлены в таблице 13. Отмечено статистически значимое улучшение рВБП по оценке BICR для олапариба по сравнению с НГП по выбору исследователя в группе пациентов с мутацией гена BRCA1/2. Окончательный анализ ОВ показал номинально статистически значимое улучшение ОВ у пациентов с мутацией BRCA1/2, рандомизированных в группу лечения лекарственным препаратом Линпарза, по сравнению с пациентами, принимавшими лекарственный препарат сравнения. Таблица 13 Сводные данные об основных результатах оценки эффективности у пациентов с мКРРПЖ с мутацией гена BRCA1/2 в исследовании PROfound Олапариб 300 мг 2 р/д (N = 102) НГП по выбору исследователя (N = 58) рВБП по оценке BICR a,b,c , дата закрытия базы данных 4 июня 2019 г. Количество событий: общее количество пациентов (%) 62:102 (61) с 51:58 (88) c Медиана рВБП (95 % ДИ) [месяцы] 9,8 (7,6; 11,3) 3,0 (1,8; 3,6) ОР (95 % ДИ) c 0,22 (0,15; 0,32) Подтвержденная ОЧО по оценке BICR a Количество пациентов, у которых была зафиксирован объективный ответ: общее количество пациентов с опухолью, поддававшейся измерению на исходном уровне (%) 25:57 (44) 0:33 (0) Отношение шансов (95 % ДИ) НО (НО, НО) ОВ a , дата закрытия базы данных 20 марта 2020 г. c Количество событий: общее количество пациентов (%) 53:102 (52) 41:58 (71) Медиана ОВ (95 % ДИ) [месяцы] 20,1 (17,4; 26,8) 14,4 (10,7; 18,9) ОР (95 % ДИ) 0,63 (0,42; 0,95) a Без контроля на множественность. b рВБП 71 % зрелость данных. c ОР и ДИ рассчитывали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включавшей понятие лечения, фактора и лечения по взаимодействию факторов. 2 р/д – два раза в сутки; BICR – оценка слепым методом в независимой центральной лаборатории; ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; НО – не поддается вычислению; НГП – новый гормональный препарат; ОЧО – частота объективного ответа; ОВ – общая выживаемость; рВБП – радиологическая выживаемость без прогрессирования

Терапия мКРРПЗ первой линии Исследование PROpel

Безопасность и эффективность применения олапариба пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) исследовали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании III фазы, в котором оценивали эффективность применения лекарственного средства Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки) в комбинации с абиратероном (1000 мг [2 таблетки по 500 мг] один раз в сутки) и препарата сравнения, плацебо в комбинации с абиратероном. Пациенты в обеих группах также получали преднизон или преднизолон в дозе 5 мг два раза в сутки. В этом исследовании 796 пациентов были рандомизированы в соотношении 1 : 1 (399 получали олапариб / абиратерон, 397 — плацебо/ абиратерон). Участники исследования имели подтверждённую гистологическим исследованием аденокарциному предстательной железы и метастатический статус, который определялся по наличию как минимум одного метастатического очага, подтверждённого с помощью остеосцинтиграфии или КТ/МРТ. Также пациенты не получали химиотерапию или лечение НГПЖ по поводу мКРРПЖ. До этапа мКРРПЖ допускалось лечение НГПЖ (кроме абиратерона) без прогрессирования (биохимического/клинического/радиологического) во время лечения при условии его прекращения не менее чем за 12 месяцев до рандомизации. Также допускалось лечение антиандрогенными средствами первого поколения (например, бикалутамидом, нилутамидом, флутамидом) при условии наличия периода вымывания продолжительностью 4 недели. Во время неоадъювантной / адъювантной терапии локализованного рака предстательной железы и на этапе метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы (мГЧРПЖ) допускалось лечение доцетакселом, если во время такого лечения или сразу после него отсутствовали признаки прогрессирования заболевания. Все пациенты получали аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или перенесли предшествующую двустороннюю орхиэктомию. Пациентов стратифицировали по виду метастазов (только костные, висцеральные или другой локализации) и лечению доцетакселом на этапе мГЧРПЖ (его наличию или отсутствию). Лечение продолжали до радиологически подтверждённого прогрессирования основного заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов. Демографические данные и исходные характеристики в обеих группах исследования были в целом сбалансированы. Медиана возраста в обеих группах составляла 69 лет, при этом большинство (71 %) пациентов принадлежали к возрастной группе > 65 лет. Из всех пациентов 189 человек (24 %) получали терапию доцетакселом на этапе мГЧРПЖ. Всего у 434 (55 %) пациентов были костные метастазы (метастазы в костную ткань без отдалённых поражений других локализаций), у 105 (13 %) были висцеральные метастазы (отдалённые метастазы в мягкие ткани, в органы, например в печень или лёгкие), а 257 (32 %) человек имели метастазы других локализаций (к таким лицам могли относиться, в частности, пациенты с метастазами в костную ткань и отдалённые лимфатические узлы или пациенты с поражением только отдалённых лимфатических узлов). Большинство пациентов в обеих группах (70 %) имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG). В группе применения олапариба симптоматическое течение заболевания отмечалось у 103 (25,8 %) пациентов, а в группе применения плацебо — у 80 (20,2 %) пациентов. Пациенты с симптомами имели оценку по пункту 3 Краткого опросника боли – Краткой формы (BPI-SF), которая равнялась или превышала 4 баллов, и/или получали наркотические анальгетики перед началом лечения. Статус биомаркеров не был основанием для включения пациентов в исследование. Статус мутации гена HRR оценивали ретроспективно с помощью анализа на цпДНК и исследования опухолевой ткани для определения стабильности эффекта лечения в популяции для полного анализа (FAS). Среди всех пациентов, которые прошли анализ на цпДНК и исследование опухолевой ткани, соответственно 198 и 118 пациентов имели мутацию в генах HRR. Распределение пациентов с мутацией в генах HRR в обеих группах было хорошо сбалансированным. Первичной конечной точкой исследования была радиологическая выживаемость без прогрессирования (рВБП), которая оценивалась исследователем с помощью модифицированных Критериев ответа солидных опухолей на лечение (RECIST), версия 1.1, и критериев Рабочей группы по исследованию рака предстательной железы (PCWG-3) (костная ткань). Основной вторичной конечной точкой оценки эффективности была общая выживаемость (ОВ). К дополнительным вторичным конечным точкам оценки эффективности относились время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП2), время от рандомизации до первой повторной терапии или смерти (ВПТ) и связанное со здоровьем качество жизни (HRQoL). Исследование достигло первичной конечной точки, продемонстрировав статистически значимое улучшение (по оценке исследователя) показателя риска радиологически подтверждённого прогрессирования заболевания или смерти в группе применения олапариба/абиратерона по сравнению с группой применения плацебо/абиратерона (ОР 0,66; 95 % ДИ 0,54, 0,81; p < 0,0001; медиана рВБП 24,8 месяца в группе применения олапариба/абиратерона и 16,6 месяца в группе применения плацебо/абиратерона). рВБП по оценке исследователя была подтверждена независимой центральной лабораторией (BICR). Результат анализа чувствительности рВБП по оценке BICR согласовывался с оценкой исследователя (ОР 0,61; 95 % ДИ 0,49, 0,74; p < 0,0001; медиана рВБП 27,6 месяца в группе применения олапариба/абиратерона и 16,4 месяца в группе применения плацебо/абиратерона). Результаты во всех предварительно определённых подгруппах, включая пациентов, которые ранее получали или не получали таксаны на этапе мКРРПЖ, пациентов с различными метастатическими поражениями на исходном уровне (только костные, висцеральные и другие метастазы), а также пациентов с мутацией в генах HRR или без неё, согласовывались с общими результатами в группе применения олапариба/абиратерона по сравнению с плацебо/абиратероном. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 14. Таблица 14 Резюме основных выводов исследования PROpel об эффективности терапии для пациентов с мКРРПЖ

Олапариб / абиратерон N = 399 Плацебо / абиратерон N = 397 рВБП (по оценке исследователя) (зрелость данных 50 %) (дата закрытия базы данных 30 июля 2021 г.) Количество случаев: общее количество пациентов (%) 168:399 (42,1) 226:397 (56,9) Медиана времени (95 % ДИ) (месяцев) 24,8 (20,5; 27,6) 16,6 (13,9; 19,2) ОР (95 % ДИ) a 0,66 (0,54; 0,81) p-значение b < 0,0001 Окончательный анализ ОВ (зрелость данных 48 %) (дата закрытия базы данных 12 октября 2022 г.) Количество случаев: общее количество пациентов (%) 176:399 (44,1) 205:397 (51,6) Медиана времени (95 % ДИ) (месяцев) 42,1 (38,4, НП) 34,7 (31,0, 39,3) ОР (95 % ДИ) a 0,81 (0,67; 1,00) p-значение b p = 0,0544 % пациентов, переживших 36 месяцев (95 % ДИ) c 56,9 (51,7; 61,7) 49,5 (44,3; 54,5) a ОР и ДИ рассчитывали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, скорректированной по переменным, выбранным в стратегии первичного объединения: наличие метастазов, лечение доцетакселом на этапе мГЧРПЖ. Для обработки совпадений использовали метод Эфрона. ОР < 1 свидетельствует в пользу комбинации олапариб 300 мг 2 раза в сутки + абиратерон 1000 мг 1 раз в сутки. b Двусторонее p-значение рассчитывали с помощью логарифмического ранг-критерия, стратифицированного по тем же переменным, выбранным в основной стратегии объединения. c Рассчитано по методу Каплана — Мейера. Таблица 15 Анализ показателей рПВБП в подгруппах (по оценке исследователя) — исследование PROpel (дата закрытия базы данных 30 июля 2021 г.) Олапариб / абиратерон Плацебо/ абиратерон Радиологически подтвержденная выживаемость без прогрессирования (рПВБП) по оценке исследователя Анализ совокупных подгрупп по статусу мутаций в генах HRR a Позитивный статус мутаций в генах HRR N = 111 N = 115 Количество случаев: общее количество пациентов (%) 43:111 (38,7) 73:115 (63,5) Медиана (месяцев) НР 13,86 Отношение рисков (95 % ДИ) b 0,50 (0,34; 0,73) Негативный статус мутаций в генах HRR N = 279 N = 273 Количество случаев: общее количество пациентов (%) 119:279 (42,7) 149:273 (54,6) Медиана (месяцев) 24,11 18,96 Отношение рисков (95 % ДИ) b 0,76 (0,60; 0,97) Анализ совокупных подгрупп по статусу мутаций в генах BRCAm a Позитивный статус мутаций в генах BRCAm N = 47 N = 38 Количество случаев: общее количество пациентов (%) 14:47 (29,8) 28:38 (73,7) Медиана (месяцев) НР 8,38 Отношение рисков (95 % ДИ) b 0,23 (0,12; 0,43) Негативный статус мутаций в генах BRCAm N = 343 N = 350 Количество случаев: общее количество пациентов (%) 148:343 (43,1) 194:350 (55,4) Медиана (месяцев) 24,11 18,96 Отношение рисков (95 % ДИ) b 0,76 (0,61; 0,94) a Совокупные подгруппы определялись по группам анализа цпДНК и исследования опухолевой ткани. b Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включая термины для группы исследования, фактора подгруппы и эффективности лечения в зависимости от подгруппы. Доверительный интервал рассчитывали по методу профиля правдоподобия. Если ОР < 1, олапариб в дозе 300 мг два раза в сутки является более эффективным. Анализ каждой подгруппы проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, которая включала такие термины, как назначенное лечение, фактор и эффективность лечения в зависимости от фактора. Если отношение рисков < 1, то это свидетельствует о меньшем риске прогрессирования при применении олапариба. * За исключением пациентов без оценки на исходном уровне. Фармакокинетика олапариба в лекарственной форме таблеток в дозе 300 мг характеризуется кажущимся клиренсом из плазмы крови, близким к 7 л/ч, кажущимся объёмом распределения, близким к 158 л, и конечным периодом полувыведения, составляющим 15 часов. После введения повторных доз показатель AUC по отношению к накоплению лекарственного средства составил 1,8, ФК в некоторой степени зависела от времени.

Абсорбция

После перорального приёма в лекарственной форме таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб быстро всасывается. Медиана времени до достижения его максимальной концентрации в плазме крови после приёма лекарственного средства составляет, как правило, 1,5 часа. При приёме олапариба с пищей его абсорбция замедлялась (t max увеличивался на 2,5 часа, а C max уменьшался примерно на 21 %), но степень его абсорбции существенно не изменялась (показатель AUC увеличивался на 8 %). Таким образом, лекарственный препарат Линпарза можно принимать во время приёма пищи или в другое время (см. раздел «Особенности применения»).

Распределение

Степень связывания олапариба с белками плазмы крови in vitro составляет около 82 % при концентрации 10 мкг /мл, что близко к C max. Степень связывания олапариба с белками плазмы крови человека in vitro зависела от дозы. Его связанная фракция была близкой к 91 % при концентрации 1 мкг /мл, уменьшаясь до 82 % при концентрации 10 мкг /мл и до 70 % при концентрации 40 мкг /мл. У растворах очищенных белков фракция олапариба, связанного с альбумином, была близка к 56 % и не зависела от концентраций олапариба. С помощью того же теста определили фракцию олапариба, связанного с альфа‑1-кислым гликопротеином, которая составляла 29 % при концентрации 10 мкг /мл и уменьшалась при более высоких концентрациях. Биотрансформация In vitro показано, что CYP3A4/5 являются основными ферментами, ответственными за метаболизм олапариба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). После перорального приёма пациентами меченого олапариба (14 C) неизменённый олапариб, на который приходилось большее количество циркулирующей радиоактивной метки в плазме крови (70 %), был основным компонентом, присутствующим как в моче, так и в кале (соответственно 15 % и 6 % дозы). Олапариб метаболизируется экстенсивно. Основную роль в метаболизме играли реакции окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергались глюкуронидной или сульфатной конъюгации. В плазме крови, моче и кале было обнаружено соответственно до 20, 37 и 20 метаболитов, на большинство из которых приходилось <1 % введённой дозы. Основными циркулирующими компонентами были пиперазин‑3‑ол с раскрытым циклом и два монооксигенированных метаболита (на каждый из которых приходилось около 10 %). Один из монооксигенированных метаболитов также был основным метаболитом, присутствующим в экскретах (в моче и кале на него приходилось соответственно 6 % и 5 % радиоактивности). In vitro олапариб слабо ингибировал UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 или изоформы CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1 или не ингибировал их вовсе и не должен вызывать никакого клинически значимого время-зависимого ингибирования любого из этих ферментов CYP. Олапариб ингибировал активность UGT1A1 in vitro, однако результаты моделирования с применением физиологически обоснованной фармакокинетической модели свидетельствуют о том, что этот эффект не является важным с клинической точки зрения. In vitro олапариб является субстратом эффлюксного белка-транспортера P-гликопротеина, однако маловероятно, чтобы это его свойство было клинически значимым (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Данные in vitro также свидетельствуют о том, что олапариб не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не является ингибитором OATP1B3, OAT1 или MRP2. Выведение После однократного введения меченого олапариба (14 C) около 86 % введённой радиоактивной метки выводились в течение 7-дневного периода забора образцов, из которых около 44 % выводились с мочой и около 42 % – с калом. Лекарственное средство в основном выводилось в форме метаболитов. Особые группы пациентов В популяционном анализе ФК возраст пациентов, их пол, масса тела, расположение опухоли или расовая принадлежность (включая пациентов, относящихся к европеоидной расе, и пациентов японской национальности) не были значимыми ковариатами. Нарушение функции почек У пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC увеличивалась на 24 %, а C max – на 15 %. Пациентам с нарушением функции почек лёгкой степени не требуется коррекция дозы лекарственного средства Линпарза. У пациентов с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC увеличивалась на 44 %, а C max – на 26 %. Для пациентов с нарушением функции почек средней степени рекомендуется коррекция дозы лекарственного средства Линпарза (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данных о пациентах с нарушением функции почек тяжёлой степени или терминальной почечной недостаточностью (клиренсом креатинина < 30 мл/мин) нет. Нарушение функции печени По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлда – Пью) AUC увеличивалась на 15 % и C max – на 13 %, а у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по шкале Чайлда – Пью) AUC увеличивалась на 8 % и C max уменьшалась на 13 %. Пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени не требуется коррекция дозы лекарственного средства Линпарза (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данных о пациентах с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда – Пью) нет. Педиатрическая популяция Исследований фармакокинетики олапариба у детей не проводили. Клинические характеристики Показания Рак яичников Линпарза показан в качестве монотерапии для: · поддерживающего лечения взрослых пациенток с распространенным (III и IV стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии [FIGO]) эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с мутацией гена BRCA1/2 (герминальной и/или соматической), у которых достигнут ответ (полный или частичный) после завершения первой линии химиотерапии с применением препаратов платины; · поддерживающего лечения взрослых пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности, у которых есть ответ (полный или частичный) на химиотерапию с применением препаратов платины. Линпарза в комбинации с бевацизумабом показан для: · поддерживающего лечения взрослых пациенток с распространённым (III и IV стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии [FIGO]) эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности, у которых достигнут ответ (полный или частичный) после завершения первой линии химиотерапии с применением препаратов платины в комбинации с бевацизумабом и у которых рак связан с позитивным статусом дефицита гомологичной рекомбинации (HRD), определяемым мутацией гена BRCA1/2 и/или геномной нестабильностью (см. раздел « Фармакодинамика »). Рак молочной железы Линпарза показан как: · монотерапия или в комбинации с эндокринной терапией для адъювантного лечения взрослых пациентов с герминальными мутациями гена BRCA1/2, которые имеют HER2-негативный рак молочной железы на ранней стадии с высокой степенью риска и ранее получали неоадъювантную или адъювантную химиотерапию (см. разделы «Способ применения и дозы» и « Фармакодинамика »); · средство монотерапии для лечения взрослых пациентов с герминальными мутациями гена BRCA1/2, у которых имеется HER2-негативный местнораспространённый или метастатический рак молочной железы. Пациентам ранее должно было проводиться лечение антрациклинами и таксанами в составе (нео)адъювантной терапии или терапии метастатического поражения, за исключением случаев, когда пациенты не подходили для такого лечения (см. раздел « Фармакодинамика »). У пациентов с гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы также должно было быть прогрессирование заболевания во время или после проведения им предыдущей эндокринной терапии, или они должны считаться такими, кому не подходит эндокринная терапия. Аденокарцинома поджелудочной железы Линпарза показан в качестве монотерапии для поддерживающего лечения взрослых пациентов с герминальными мутациями гена BRCA1/2, которые имеют метастатическую аденокарциному поджелудочной железы и у которых болезнь не прогрессировала после минимум 16 недель лечения препаратами платины в рамках химиотерапии первой линии. Рак предстательной железы Линпарза показан как: · монотерапия для лечения взрослых пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) и мутациями гена BRCA1/2 (герминальными и/или соматическими), у которых произошло прогрессирование после предшествующего применения нового гормонального препарата; · в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном для лечения взрослых пациентов с мКРРПЖ, которым клинически не показано проведение химиотерапии (см. раздел «Фармакодинамика»). Противопоказания Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». Грудное вскармливание в период лечения и в течение 1 месяца после приёма последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Фармакодинамические взаимодействия Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, в том числе средствами, вызывающими повреждение ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности лекарственного средства. Доза лекарственного средства Линпарза, рекомендованная для монотерапии, не приемлема в случае применения данного лекарственного средства в комбинации с миелосупрессивными противоопухолевыми лекарственными средствами. Комбинации олапариба с вакцинами или иммуносупрессантами не исследовались. Поэтому следует с осторожностью применять эти лекарственные средства одновременно с лекарственным средством Линпарза и проводить тщательный мониторинг состояния пациентов. Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на действие олапариба

CYP3A4/5 – это изоферменты, которые в основном отвечают за метаболический клиренс олапариба. Клиническое исследование, в котором оценивали влияние итраконазола, известного ингибитора CYP3A, показало, что одновременное применение с олапарибом приводит к повышению среднего C max олапариба на 42 % (90 % ДИ 33–52 %), а средней AUC – на 170 % (90 % ДИ 144–197 %). Таким образом, не рекомендуется применять известные мощные (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, боцепревир, телапревир) или умеренные (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) ингибиторы этого изофермента одновременно с лекарственным средством Линпарза (см. раздел «Особенности применения»). В случае необходимости сопутствующего введения мощных или умеренных ингибиторов CYP3A дозу лекарственного средства Линпарза следует уменьшить. Дозу лекарственного средства Линпарза рекомендуется уменьшить до 100 мг два раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 200 мг) при введении вместе с мощным ингибитором CYP3A или до 150 мг два раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 300 мг) при введении вместе с умеренным ингибитором CYP3A (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Также во время терапии лекарственным средством Линпарза не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок, поскольку он является ингибитором CYP3A. В клиническом исследовании влияния рифампицина, известного индуктора CYP3A, при его сопутствующем введении с олапарибом средний C max олапариба уменьшался на 71 % (90 % ДИ 76–67 %), а средняя AUC – на 87 % (90 % ДИ 89–84 %). Таким образом, применение известных мощных индукторов этого изофермента (таких как фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя) с лекарственным средством Линпарза не рекомендуется ввиду возможного существенного снижения эффективности лекарственного средства Линпарза. Величина воздействия умеренных или сильных индукторов (например, эфавиренза, рифабутина) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому одновременное применение лекарственного средства Линпарза с этими лекарственными средствами также не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Влияние олапариба на действие других лекарственных средств Олапариб ингибирует CYP3A4 in vitro и, как прогнозируется, является слабым ингибитором CYP3A in vivo. Поэтому при комбинации с олапарибом чувствительных субстратов CYP3A или субстратов с узкими терапевтическими границами (например, симвастатина, цизаприда, циклоспорина, алкалоидов спорыньи, фентанила, пимозида, сиролимуса, такролимуса и кветиапина) следует действовать с осторожностью. В случае сопутствующего применения с олапарибом субстратов CYP3A с узкими терапевтическими границами рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента. Индукция CYP1A2, 2B6 и 3A4 свидетельствовала, что in vitro CYP2B6 с большей вероятностью будет индуцирован до клинически значимого объёма. Вероятная способность олапариба индуцировать CYP2C9, CYP2C19 и P-гликопротеин (P-gp) также не может быть исключена. Таким образом, олапариб после одновременного применения может вызывать снижение экспозиции субстратов этих метаболических ферментов и транспортного белка. Эффективность некоторых гормональных контрацептивов при сопутствующем применении с олапарибом может снижаться (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). In vitro олапариб ингибирует активность эфлюксного белка-транспортера P-гликопротеина (концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) 76 мкмоль/л), поэтому нельзя исключать клинически значимого взаимодействия олапариба с субстратами P-гликопротеина (например, с симвастатином, правастатином, дабигатраном, дигоксином и колхицином). Рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства такого типа. Как показано in vitro, олапариб является ингибитором BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K. Нельзя исключить того, что олапариб способен увеличивать экспозицию субстратов BCRP (например метотрексата, розувастатина), OATP1B1 (например бозентана, глибенкламида, репаглинида, статинов и валсартана), OCT1 (например метформина), OCT2 (например креатинина сыворотки крови), OAT3 (например фуросемида и метотрексата), MATE1 (например метформина) и MATE2K (например метформина). В частности, необходимо с осторожностью применять олапариб в комбинации с любым статином.

Комбинация с анастрозолом, летрозолом и тамоксифеном

Проводилось клиническое исследование применения олапариба в комбинации с анастрозолом, летрозолом или тамоксифеном. Не было зарегистрировано клинически значимых взаимодействий.

Особенности применения

Гематологическая токсичность

У пациентов, получавших лечение лекарственным средством Линпарза, сообщалось о проявлениях гематологической токсичности, в том числе клинического диагноза и/или результатов лабораторных анализов, свидетельствующих об анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении, обычно легкой или умеренной степени тяжести (степени 1 или 2 по Общим критериям определения терминологии для обозначения побочных явлений [CTCAE]). Пациентам не следует начинать применение лекарственного средства Линпарза, пока гематотоксические эффекты предыдущей противоопухолевой терапии полностью не исчезнут (уровни гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов должны быть ≤ 1-й степени по CTCAE). На начальном этапе рекомендуется проводить развернутый анализ крови ежемесячно в течение первых 12 месяцев лечения и периодически потом для мониторинга клинически значимых изменений любых показателей в период лечения (см. раздел «Побочные реакции»). В случае тяжелой гематологической токсичности или развития зависимости от переливания крови применение лекарственного средства Линпарза следует прекратить, после чего необходимо провести надлежащее гематологическое исследование. Если клинические показатели крови остаются патологическими через 4 недель после того, как применение лекарственного средства было временно прекращено, рекомендуется провести исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови. Миелодиспластический синдром / острый миелоидный лейкоз Общая частота случаев миелодиспластического синдрома / острого миелоидного лейкоза (МДС / ОМЛ) у пациентов, получавших в клинических исследованиях монотерапию лекарственным средством Линпарза, включая последующее наблюдение за продолжительностью выживаемости, составила < 1,5 %. Более высокая частота случаев наблюдалась у пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников и мутацией гена BRCA, которые ранее получали не менее двух линий химиотерапии препаратами платины и находились под последующим наблюдением в течение 5 лет (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство событий имело летальный исход. Продолжительность терапии олапарибом у пациентов с МДС / ОМЛ варьировала от < 6 месяцев до > 4 лет. Если есть подозрение на МДС / ОМЛ, рекомендуется направить пациента к гематологу для проведения дополнительных обследований, включая исследование костного мозга и цитогенетический анализ крови. Если после исследования пролонгированной гематологической токсичности МДС / ОМЛ подтверждается, следует прекратить применение лекарственного средства Линпарза и предоставить пациенту надлежащее лечение. Венозные тромбоэмболические осложнения Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно случаи тромбоэмболии легочной артерии, регистрировались у пациентов, получавших лекарственное средство Линпарза и не имевших стабильной клинической картины. Более высокая частота таких случаев наблюдалась у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые также получали андрогенно-депривационную терапию, по сравнению с применением по другим одобренным показаниям (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления клинических признаков и симптомов тромбоза вен и тромбоэмболии легочной артерии и получать соответствующее лечение по медицинским показаниям. Пациенты с венозными тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе могут быть более склонны к риску возникновения таких явлений в будущем, поэтому их состояние требует надлежащего контроля. Пневмонит Сообщалось о случаях пневмонита, в том числе с летальным исходом, у < 1,0 % пациентов, получавших терапию лекарственным средством Линпарза в клинических исследованиях. Случаи пневмонита не имели четкой клинической картины и могли быть спутаны с похожими явлениями, вызванными действием многочисленных факторов (рак легких и/или метастазы в легкие, основное заболевание легких, курение в анамнезе и/или проведение химио- и радиотерапии ранее). В случае появления новых или осложнения уже имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и повышение температуры тела, или отклонения на рентгенограмме со стороны органов грудной клетки следует прекратить лечение лекарственным средством Линпарза и незамедлительно провести обследование. В случае подтверждения пневмонита терапию лекарственным средством Линпарза следует прекратить и предоставить пациенту надлежащее лечение. Гепатотоксичность Сообщалось о случаях гепатотоксичности у пациентов, получавших лечение олапарибом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае появления клинических симптомов или признаков, указывающих на гепатотоксичность, следует немедленно провести клиническое обследование пациента и выполнить анализы для определения показателей функции печени. В случае подозрения на медикаментозное поражение печени (МПП) лечение следует приостановить. В случае тяжелого МПП прекращение лечения следует считать клинически целесообразным. Эмбриофетальная токсичность С учетом механизма действия (подавление поли-[АДФ-рибозы]-полимеразы [PARP]), лекарственное средство Линпарза может вредно влиять на плод при применении в период беременности. В доклинических исследованиях олапариб вызывал побочные реакции, влиявшие на эмбриофетальную выживаемость у крыс, и значительные пороки развития плода при экспозициях, меньших тех, что ожидаются при его применении в рекомендованной для человека дозе (300 мг раза в сутки). Беременность / методы контрацепции Лекарственный препарат Линпарза не следует применять в период беременности. Прежде чем начать терапию лекарственным препаратом Линпарза, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться двумя надежными методами контрацепции и продолжать их использовать во время терапии, а также в течение 6 месяцев после приёма последней дозы лекарственного препарата. Рекомендуется пользоваться двумя высокоэффективными методами контрацепции, дополняющими друг друга. Пациенты мужского пола и их партнёрши репродуктивного возраста в период терапии и в течение 3 месяцев после последнего приёма лекарственного препарата Линпарза должны пользоваться надёжным методом контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Взаимодействия Одновременное применение с лекарственным препаратом Линпарза мощных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости сопутствующего введения сильного или умеренного ингибитора CYP3A дозу лекарственного препарата Линпарза следует уменьшить (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение лекарственного препарата Линпарза с сильными или умеренными индукторами CYP3A не рекомендуется. Если пациент уже получает лекарственный препарат Линпарза и нуждается в лечении сильным или умеренным индуктором CYP3A, врач, назначающий лечение, должен учитывать, что эффективность лекарственного препарата Линпарза в таком случае может быть значительно ниже (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Натрий Лекарственное средство Линпарза содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, содержащей 100 мг или 150 мг олапариба, то есть его можно считать не содержащим натрия. Применение в период беременности или кормления грудью Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин Женщинам репродуктивного возраста не следует забеременеть во время приёма лекарственного средства Линпарза или быть беременными на момент начала лечения. Перед началом лечения и регулярно на протяжении всего периода лечения всем женщинам репродуктивного возраста необходимо проводить тесты на беременность. Прежде чем начать терапию лекарственным средством Линпарза, женщины репродуктивного возраста должны использовать два надёжных метода контрацепции и продолжать их использовать во время терапии и в течение 6 месяцев после приёма последней дозы лекарственного средства Линпарза, если выбранным методом контрацепции не будет воздержание от половых контактов (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется использовать два высокоэффективных взаимодополняющих метода контрацепции. Поскольку нельзя исключить вероятность того, что олапариб способен снижать экспозицию субстратов CYP2C9, индуцируя этот фермент, эффективность некоторых гормональных контрацептивов при их одновременном применении с олапарибом может снижаться. Поэтому в период лечения следует рассмотреть возможность использования дополнительных негормональных методов контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Женщинам с гормонозависимым раком следует рассмотреть возможность применения двух негормональных методов контрацепции. Методы контрацепции у мужчин Неизвестно, выделяется ли олапариб или его метаболиты в семенную жидкость. В период терапии и в течение 3 месяцев с момента получения последней дозы лекарственного средства Линпарза во время полового акта с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста пациенты мужского пола должны использовать презерватив. Женщины репродуктивного возраста – партнёрши пациентов мужского пола также должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). В период терапии и в течение 3 месяцев с момента приёма последней дозы лекарственного средства Линпарза пациенты мужского пола не должны быть донорами спермы. Беременность В исследованиях на животных наблюдалось токсическое воздействие на репродуктивную функцию, в том числе серьёзные тератогенные эффекты и эффекты, влиявшие на эмбриофетальную выживаемость у крыс при системных экспозициях лекарственного средства у беременных самок, которые были ниже, чем у человека при введении терапевтических доз. Данных о применении олапариба беременным женщинам нет, однако, учитывая механизм действия олапариба, лекарственное средство Линпарза нельзя применять беременным, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надёжный метод контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев с момента приёма последней дозы лекарственного средства (дополнительно о методах контрацепции и тестах на беременность см. в предыдущем разделе «Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин»). Грудное вскармливание Исследований проникновения олапариба в грудное молоко у животных не проводили. Неизвестно, проникает ли олапариб или его метаболиты в грудное молоко женщины. Учитывая фармакологические свойства лекарственного средства Линпарза, его применение в период грудного вскармливания и в течение 1 месяца после приёма последней дозы противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность Клинических данных о влиянии на фертильность нет. В исследованиях на животных никакого влияния на оплодотворение не было, но наблюдалось нежелательное воздействие на эмбриофетальную выживаемость. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Лекарственное средство Линпарза умеренно влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. У пациентов, принимающих лекарственное средство Линпарза, возможны утомляемость, астения или головокружение. Пациенты, у которых возникают эти симптомы, должны управлять автотранспортом или работать с другими механизмами с осторожностью. Способ применения и дозы Терапию лекарственным средством Линпарза следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Отбор пациентов Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией BRCA Перед назначением лекарственного средства Линпарза в качестве лекарственного средства первой линии поддерживающей терапии эпителиального рака яичников (ЭРЯ), рака маточных труб (РМТ) или первичного перитонеального рака (ППР) высокой степени злокачественности у пациентов должны быть подтверждены или подозреваемы вредные герминальные и/или соматические мутации гена предрасположенности к раку молочной железы (BRCA) 1 или 2 с помощью валидированного теста. Поддерживающая терапия чувствительного к препаратам платины рецидивирующего рака яичников Перед применением лекарственного средства Линпарза для поддерживающей монотерапии рецидивирующего ЭРЯ, РМТ или ППР у пациентов с полным или частичным ответом на терапию с применением препаратов платины тестирование на мутацию гена BRCA1/2 проводить не требуется. Поддерживающая терапия первой линии ПГР-позитивного распространенного рака яичников в комбинации с бевацизумабом Перед назначением лекарственного средства Линпарза с бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии первой линии ЭРЯ, РМТ или ППР у пациентов должны быть подтверждены или подозреваемы вредные мутации гена BRCA1/2 и/или определена геномная нестабильность с помощью валидированного теста (см. раздел «Фармакодинамика»). Адъювантная терапия рака молочной железы на ранней стадии с высокой степенью риска и герминальными мутациями гена BRCA

Прежде чем назначать лекарственное средство Линпарза для адъювантной терапии HER2-негативного рака молочной железы на ранней стадии с высокой степенью риска, необходимо получить подтверждение наличия вредоносной герминальной мутации генов BRCA1/2 или подозрения на таковую с помощью валидированного теста (см. раздел « Фармакодинамика »). Монотерапия HER2-негативного метастатического рака молочной железы с мутацией гена BRCA1/2 (gBRCA1/2) В случае местнораспространённого или метастатического HER2-негативного рака молочной железы (где HER2 – это рецептор 2 эпидермального фактора роста человека) с герминальной мутацией гена предрасположенности к раку молочной железы (gBRCA1/2) перед назначением лекарственного средства Линпарза у пациентов должна быть подтверждена или подозреваема вредоносная мутация gBRCA1/2. Мутационный статус gBRCA1/2 должен определяться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного метода проведения теста. Данных, подтверждающих клиническую валидность тестов гена BRCA1/2 опухоли при раке молочной железы, на данный момент нет. Поддерживающая терапия первой линии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией гена BRCA Перед назначением лекарственного средства Линпарза в качестве лекарственного средства первой линии поддерживающей терапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией гена BRCA1/2 у пациентов должна быть подтверждена или подозреваема вредоносная мутация gBRCA1/2. Мутационный статус gBRCA1/2 должен определяться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного метода проведения теста. Данных, подтверждающих клиническую валидность тестов гена BRCA1/2 опухоли при аденокарциноме поджелудочной железы, на данный момент нет. Монотерапия метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутациями гена BRCA1/2 Перед назначением лекарственного средства Линпарза для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) с мутациями гена BRCA1/2 у пациентов должны быть подтверждены или подозреваемые вредные мутации гена BRCA1/2 (с помощью образца опухоли или крови) (см. раздел «Фармакодинамика»). Статус мутации гена BRCA1/2 должен определяться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного теста. Лечение мКРРПЖ лекарственным средством Линпарза в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном Перед назначением лекарственного средства Линпарза в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном для лечения пациентов с мКРРПЖ генетические исследования не требуются. В соответствии с местными рекомендациями необходимо проводить генетические консультации пациентам, которые проходят тестирование на выявление мутаций гена BRCA1/2. Дозы Лекарственное средство Линпарза доступно в форме таблеток по 100 мг и 150 мг. Рекомендуемая доза лекарственного средства Линпарза при монотерапии или при применении в комбинации с бевацизумабом (для лечения рака яичников) или с абиратероном и преднизоном или преднизолоном (для лечения рака предстательной железы) или с эндокринной терапией – 300 мг (две таблетки по 150 мг) два раза в сутки, что эквивалентно суммарной суточной дозе 600 мг. Для уменьшения дозы существуют таблетки по 100 мг. Монотерапия лекарственным средством Линпарза Пациентки с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников, раком маточных труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности, у которых достигнут ответ (полный или частичный) на химиотерапию с применением препаратов платины, должны начинать лечение лекарственным средством Линпарза не позднее чем через 8 недель после приема препарата платины в последний раз. Линпарза в комбинации с бевацизумабом

При применении лекарственного препарата Линпарза в комбинации с бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии первой линии эпителиального рака яичников, рака маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности после завершения химиотерапии первой линии с применением препаратов платины доза бевацизумаба составляет 15 мг/кг один раз каждые 3 недель. См. полную информацию о бевацизумабе (см. раздел « Фармакодинамика »).

Линпарза в комбинации с эндокринной терапией

Информация о дозировании приведена в подробной инструкции к компоненту(-ам) эндокринной терапии (ингибитору ароматазы / антиэстрогенному средству и/или аналогу ЛГРГ).

Линпарза в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном

При применении лекарственного препарата Линпарза в комбинации с абиратероном для лечения пациентов с мКРРПЗ доза абиратерона составляет 1000 мг перорально 1 раз в сутки (см. раздел « Фармакодинамика »). Абиратерон следует применять с преднизоном или преднизолоном в дозе 5 мг перорально два раза в сутки. Полная информация об абиратероне приведена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

Продолжительность лечения

Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией гена BRCA

Пациентки могут продолжать лечение до прогрессирования заболевания, которое будет выявлено радиологическим методом, до возникновения неприемлемого токсического эффекта или в течение не более 2 лет, если заболевание не подтверждено радиологическим методом через 2 лет лечения. Пациентки, у которых через 2 лет лечения будет выявлено заболевание и которые, по мнению лечащего врача, получат дополнительную пользу от дальнейшего лечения, могут продолжать получать лечение свыше 2 лет. Поддерживающая терапия платиночувствительного рецидивирующего рака яичников Пациенткам с платиночувствительным рецидивирующим эпителиальным раком яичников, раком маточных труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности рекомендуется продолжать лечение до тех пор, пока не прогрессирует основное заболевание или не возникнет неприемлемый токсический эффект. Поддерживающая терапия первой линии ПГР-позитивного распространённого рака яичников в комбинации с бевацизумабом Пациентки могут продолжать лечение лекарственным средством Линпарза до прогрессирования заболевания, которое будет выявлено радиологическим методом, до возникновения неприемлемого токсического эффекта или в течение не более 2 лет, если заболевание не подтверждено радиологическим методом через 2 лет лечения. Пациентки, у которых через 2 лет лечения будет выявлено заболевание и которые, по мнению лечащего врача, получат дополнительную пользу от дальнейшего лечения лекарственным средством Линпарза, могут продолжать получать лечение свыше 2 лет. См. информацию о бевацизумабе относительно рекомендуемой общей продолжительности лечения, составляющей максимум 15 месяцев, включая периоды сочетания с химиотерапией, и как поддерживающей терапии (см. раздел «Фармакодинамика»). Адъювантная терапия рака молочной железы на ранней стадии с высокой степенью риска и герминальными мутациями гена BRCA Рекомендуется проводить лечение до 1 года или до рецидива заболевания, или до развития неприемлемых токсических проявлений, в зависимости от того, что произойдёт раньше. Монотерапия HER2-негативного метастатического рака молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 (gBRCA1/2) Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов. Данных об эффективности или безопасности поддерживающей терапии лекарственным средством Линпарза после первого или последующего рецидива у пациенток с раком яичников нет. Данных об эффективности или безопасности повторной терапии у пациенток с раком молочной железы нет (см. раздел « Фармакодинамика »). Поддерживающая терапия первой линии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальной мутацией гена BRCA. Рекомендуется продолжать лечение до тех пор, пока не прогрессирует основное заболевание или не возникнет неприемлемый токсический эффект. Монотерапия метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутациями гена BRCA1/2. Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов. Во время лечения пациентов, которым не проводилась хирургическая кастрация, необходимо продолжать медикаментозную кастрацию с помощью аналога лютеинизирующего гормона – рилизинг-гормона (ЛГРГ). Лечение мКРРПЖ лекарственным средством Линпарза в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном. При применении лекарственного средства Линпарза в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов. Лечение аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) следует продолжать во время лечения всех пациентов, либо пациентам предварительно должна быть проведена двусторонняя орхиэктомия. Информация об абиратероне приведена в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Данных об эффективности или безопасности повторной терапии лекарственным средством Линпарза для пациентов с раком предстательной железы нет (см. раздел « Фармакодинамика »). Пропущенный прием. Если пациент пропустит прием лекарственного средства Линпарза, в следующий раз необходимо принять обычную дозу в назначенное время. Коррекция дозы при возникновении побочных реакций. Лечение может быть прекращено для контроля побочных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия. Возможно, дозу придется уменьшить (см. раздел «Побочные реакции»). Дозу рекомендуется уменьшать до 250 мг (одна таблетка дозировкой 150 мг и одна таблетка дозировкой 100 мг) два раза в сутки (что является эквивалентным суммарной суточной дозе 500 мг). Если будет необходимо ещё уменьшить дозу, её рекомендуется уменьшить до 200 мг (две таблетки по 100 мг) два раза в сутки (что является эквивалентным суммарной суточной дозе 400 мг). Коррекция дозы лекарственного средства при сопутствующем введении ингибиторов CYP3A Сопутствующее применение сильных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств. Если будет необходимым сопутствующее введение сильного ингибитора CYP3A, дозу лекарственного средства Линпарза рекомендуется уменьшить до 100 мг (одна таблетка дозировкой 100 мг) два раза в сутки (что является эквивалентным суммарной суточной дозе 200 мг). Если будет необходимым сопутствующее введение умеренного ингибитора CYP3A, дозу лекарственного средства Линпарза рекомендуется уменьшить до 150 мг (одна таблетка дозировкой 150 мг) два раза в сутки (что является эквивалентным суммарной суточной дозе 300 мг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции начальной дозы. Нарушение функции почек Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 31–50 мл мл/мин) рекомендуемая доза лекарственного средства Линпарза – 200 мг (две таблетки по 100 мг) два раза в сутки (что является эквивалентным суммарной суточной дозе 400 мг) (см. раздел «Фармакокинетика»). Лекарственное средство Линпарза могут принимать пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51–80 мл мл/мин) без коррекции дозы. Лекарственное средство Линпарза не рекомендуется назначать пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл мл/мин), поскольку у этих пациентов безопасность применения и фармакокинетику препарата не изучали. Лекарственное средство Линпарза можно назначать пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек только в случае, когда польза превышает риск. В этом случае пациенту потребуется тщательный мониторинг функции почек и нежелательных реакций.

Нарушения функции печени Лекарственное средство Линпарза можно принимать пациентам с лёгким и умеренным нарушением функции печени (класса A или B по шкале Чайлд–Пью) без коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Лекарственное средство Линпарза не рекомендуется назначать пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд–Пью), поскольку у этих пациентов безопасность применения и фармакокинетику лекарственного средства не изучали.

Пациенты, не относящиеся к европеоидной расе Клинические данные от пациентов, не относящихся к европеоидной расе, ограничены. Однако коррекция дозы с учётом этнического происхождения не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения Лекарственное средство Линпарза предназначено для перорального применения. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, следует глотать целиком, не разжёвывая, не измельчая, не растворяя и не делясь их на части. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, можно принимать во время приёма пищи или в другое время.

Дети Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Линпарза детям и подросткам не изучались. Данные отсутствуют.

Передозировка Опыт передозировки олапарибом ограничен. У небольшого количества пациентов, принимавших олапариб в форме таблеток в суточной дозе не более 900 мг в течение двух дней, не было зафиксировано никаких непредвиденных нежелательных реакций. Симптомы передозировки не определены, специфического лечения на случай передозировки лекарственным средством Линпарза нет. В случае передозировки врачи должны принять общие меры поддерживающей терапии, проводя симптоматическое лечение пациента. Побочные реакции Резюме профиля безопасности На фоне терапии лекарственным средством Линпарза наблюдались побочные реакции лёгкой или средней степени (степень 1 или 2 по Общим критериям определения терминологии для обозначения побочных явлений [CTCAE]), которые не требовали прекращения применения лекарственного средства. Побочными реакциями, которые чаще всего наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию лекарственным средством Линпарза (≥ 10 %), были тошнота, утомляемость/астения, анемия, рвота, диарея, снижение аппетита, головная боль, нейтропения, дисгевзия, кашель, лейкопения, головокружение, одышка и диспепсия. Побочными реакциями ≥ 3-й степени, возникавшими у > 2 % пациентов, были анемия (14 %), нейтропения (5 %), утомляемость/астения (4 %), лейкопения (2 %) и тромбоцитопения (2 %). Побочными реакциями при монотерапии, которые чаще всего приводили к прекращению приёма лекарственного средства и/или снижению дозы, были анемия (16 %), тошнота (7 %), утомляемость/астения (6 %), нейтропения (6 %) и рвота (6 %). Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к полной отмене лекарственного средства, были анемия (1,7 %), тошнота (0,9 %), утомляемость/астения (0,8 %), тромбоцитопения (0,7 %), нейтропения (0,6 %) и рвота (0,5 %). Когда Линпарза применяется в комбинации с бевацизумабом для лечения рака яичников или в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном для лечения рака предстательной железы, профиль безопасности, как правило, согласуется с профилем безопасности каждого из указанных лекарственных средств при их использовании в качестве монотерапии. Побочные реакции приводили к прерыванию приёма олапариба и/или снижению его дозы у 57 % пациентов при его применении в комбинации с бевацизумабом и к полной отмене лечения олапарибом/бевацизумабом и плацебо/бевацизумабом соответственно у 21 % и 6 % пациентов. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к прерыванию приёма лекарственного средства и/или снижению дозы, были анемия (21,7 %), тошнота (9,5 %), утомляемость/астения (5,4 %), рвота (3,7 %), нейтропения (3,6 %), тромбоцитопения (3,0 %) и диарея (2,6 %). Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к полной отмене лекарственного средства, были анемия (3,7 %), тошнота (3,6 %) и утомляемость/астения (1,5 %). Побочные реакции приводили к приостановке применения олапариба и/или снижению его дозы у 50,7 % пациентов при его применении в комбинации с абиратероном и к полной отмене лечения олапарибом / абиратероном и плацебо/абиратероном соответственно у 19,0 % и 8,8 % пациентов. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к приостановке применения лекарственного средства и/или снижению дозы, были анемия (17,1 %), утомляемость/астения (5,5 %), тошнота (4,1 %), нейтропения (3,4 %), рвота (2,3 %), диарея (2,1 %) и венозно-тромботические явления (2,1 %). Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к полной отмене лекарственного средства, были анемия (4,5 %) и утомляемость/астения (1,3 %). Перечень побочных реакций в виде таблицы. В основу профиля безопасности положены объединённые данные от 4499 пациентов с солидными опухолями, которые в клинических исследованиях получали монотерапию лекарственным средством Линпарза в рекомендованной дозе. В клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию лекарственным средством Линпарза и у которых экспозиция была известна, были выявлены указанные ниже побочные реакции. Побочные реакции на лекарственное средство представлены в таблице 14 согласно классификации Словаря медицинских терминов в сфере осуществления регуляторной деятельности (MedDRA) по системно-органному классу (СОК) и термину предпочтительного использования. Внутри каждого СОК побочные реакции указываются терминами предпочтительного использования в порядке уменьшения частоты возникновения и серьёзности реакции. По частоте возникновения побочные реакции определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (³ от 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), реакции, частота возникновения которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). Таблица 16 Системно-органный класс по классификации MedDRA Нежелательные реакции Частота возникновения нежелательных реакций всех степеней по CTCAE Частота возникновения нежелательных реакций 3-й степени и выше по CTCAE Доброкачественные, злокачественные и неуточнённого характера новообразования (в том числе кисты и полипы) Нечасто Миелодиспластический синдром / острая миелоидная лейкемия a Нечасто Миелодиспластический синдром / острая миелоидная лейкемия З со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Анемия a , нейтропения a , лейкопения a Часто Лимфопения a , тромбоцитопения а Очень часто Анемия a Часто Нейтропения a , тромбоцитопения a , лейкопения a , лимфопения a Со стороны иммунной системы Нечасто Гиперчувствительность a Редко Ангионевротический отёк* Редко Реакции гиперчувствительности а Со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Повышение уровня трансаминаз a Частота неизвестна Медикаментозное поражение печени* Со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита Нечасто Снижение аппетита Со стороны нервной системы Очень часто Головокружение, головная боль, дисгевзия a Нечасто Головокружение, головная боль Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Очень часто Кашель a , одышка a Часто Одышка a Нечасто Кашель a Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Рвота, диарея, тошнота, диспепсия Часто Стоматит a , боль в верхнем отделе живота Часто Рвота, тошнота Нечасто Стоматит a , диарея Редко Диспепсия, боль в верхней части живота Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Сыпь a Нечасто Дерматит a Редко Узловая эритема Нечасто Сыпь a Редко Дерматит а Нарушения общего характера и реакции в месте введения лекарственного средства Очень часто Утомляемость (в том числе астения) Часто Утомляемость (в том числе астения) Результаты лабораторных и инструментальных исследований b Часто Повышение уровня креатинина в крови Нечасто Повышение значений среднего объёма эритроцитов Редко Повышение уровня креатинина в крови Со стороны сосудов Часто Венозная тромбоэмболия a Часто Венозная тромбоэмболия a a МДС / ОМЛ включают такие термины предпочтительного использования (ТПИ), как острая миелоидная лейкемия, миелодиспластический синдром и миелоидная лейкемия. Анемия включает такие ТПВ, как анемия, макроцитарная анемия, эритропения, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, нормоцитарная анемия и уменьшение количества эритроцитов. Нейтропения включает такие ТПВ, как фебрильная нейтропения, нейтропения, нейтропеническая инфекция, нейтропенический сепсис и уменьшение количества нейтрофилов. Тромбоцитопения включает такие ТПВ, как уменьшение количества тромбоцитов и тромбоцитопения. Лейкопения включает такие ТПВ, как лейкопения и уменьшение количества лейкоцитов. Лимфопения включает такие ТПВ, как уменьшение количества лимфоцитов и лимфопения. Гиперчувствительность включает такие ТПВ, как гиперчувствительность к лекарственному средству и гиперчувствительность. Повышение уровня трансаминаз включает такие ТПВ, как повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов и гипertрансаминаземия. Дисгевзия включает такие ТПВ, как дисгевзия и вкусовые расстройства. Кашель включает такие ТПВ, как кашель и продуктивный кашель. Одышка включает такие ТПВ, как одышка и одышка при физической нагрузке. Стоматит включает такие ТПВ, как афтозная язва, образование язв в полости рта и стоматит. Сыпь включает такие ТПВ: эритема, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь. Дерматит включает такие ТПВ: дерматит и аллергический дерматит. Венозные тромбоэмболические осложнения включают такие ТПВ: эмболия, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз полой вены и тромбоз вен. b Зарегистрированные данные лабораторных анализов представлены ниже в подпунктах «Гематологическая токсичность» и «Другие результаты лабораторных анализов». * Согласно наблюдениям в пострегистрационном периоде. Описание отдельных побочных реакций Гематологическая токсичность Анемия и другие проявления гематологической токсичности в целом были низкой степени (1-й или 2-й степени по CTCAE), однако были зарегистрированы реакции 3-й степени и выше по CTCAE. Наиболее распространённой побочной реакцией ≥ 3-й степени по CTCAE в клинических исследованиях была анемия. Медиана времени до первого наступления анемии составляла примерно 4 недели (примерно 7 недель в случае явлений ≥ 3-й степени по CTCAE). Анемию контролировали путём прекращения лечения и снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также, если это было необходимо, проведением гемотрансфузии. В клинических исследованиях лекарственного средства в форме таблеток частота возникновения побочных реакций в виде анемии составляла 35,2 % (≥ 3-й степени по CTCAE – 14,8 %), а частота случаев прекращения лечения, снижения дозы и отмены лекарственного средства из-за анемии соответственно 16,4 %, 11,1 % и 2,1 %. 15,6 % пациентов, получавших олапариб, нуждались в проведении одной или более гемотрансфузий. Продемонстрирована наличие зависимости снижения гемоглобина от дозы олапариба. В клинических исследованиях лекарственного средства Линпарза частота случаев изменения (снижения) показателей относительно исходного уровня ≥ 2-й степени по CTCAE была следующей: гемоглобин – 21 %, абсолютное число нейтрофилов – 17 %, тромбоциты – 5 %, лимфоциты – 26 %, лейкоциты – 19 % (все значения приблизительные). Частота случаев увеличения среднего объёма эритроцитов от низкого или нормального до превышения верхней границы нормы (ВГН) составляла примерно 51 %. После отмены лечения показатели возвращались к норме без каких-либо клинических последствий. На начальном этапе рекомендуется сделать клинический анализ крови и повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев лечения, а затем время от времени для мониторинга клинически значимых изменений любых показателей в период лечения, которые могут потребовать прекращения лечения или снижения дозы и/или дальнейшего лечения (см. Мієлодиспластический синдром / острый миелоидный лейкоз МДС / ОМЛ – это серьёзные побочные реакции, которые нечасто возникали в клинических исследованиях монотерапии олапарибом, применявшегося в терапевтических дозах по всем показаниям (0,9 %). Частота возникновения составляла 0,5 %, включая явления, зарегистрированные в течение длительного периода последующего наблюдения за безопасностью (частота рассчитана по данным общей популяции численностью 18576 пациентов, получивших хотя бы одну дозу перорального олапариба в клинических исследованиях). У всех пациентов были потенциальные факторы, которые могли вызвать развитие МДС / ОМЛ, поскольку они ранее получали химиотерапию, содержащую препараты платины. Многие из них также получали другие лекарственные средства, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. В большинстве случаев эти явления фиксировались у носителей герминальной мутации гена 1 или 2 предрасположенности к раку молочной железы (g BRCA1/2). Частота случаев МДС / ОМЛ была аналогичной у пациентов с gBRCA1m и gBRCA2m (1,6 % и 1,2 % соответственно). У некоторых пациентов в анамнезе были онкологические заболевания или дисплазия костного мозга. У пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников и мутацией гена BRCA, которые ранее получали не менее двух линий химиотерапии препаратами платины и исследуемое лекарственное средство до прогрессирования заболевания (исследование SOLO2, применение олапариба в лекарственной форме таблеток в течение ≥ 2 лет у 45 % пациентов), через 5 лет периода последующего наблюдения распространённость МДС / ОМЛ составила 8 % в группе приёма олапариба и 4 % в группе плацебо. В группе олапариба 9 из 16 случаев МДС / ОМЛ возникли после отмены олапариба в период последующего наблюдения за выживаемостью. Частота МДС / ОМЛ рассматривалась в контексте продлённой общей выживаемости в группе олапариба и позднего начала МДС / ОМЛ. Риск МДС / ОМЛ остаётся низким для пациентов, получающих терапию первой линии, когда поддерживающая терапия олапарибом назначалась после одной линии химиотерапии препаратами платины в течение 2 лет (в исследовании SOLO1 этот риск составил 1,5 % в течение 7 лет дальнейшего наблюдения, а в исследовании PAOLA-1 — 1,1 % в течение 5 лет дальнейшего наблюдения). Информацию о снижении рисков и управлении ими см. в разделе « Особенности применения ».

Венозные тромбоэмболические осложнения

У мужчин, получавших олапариб в комбинации с абиратероном в качестве терапии первой линии для лечения мКРРПЖ (исследование PROpel), частота возникновения венозных тромбоэмболических осложнений в группе применения олапариба в комбинации с абиратероном составила 8 %, а в группе применения плацебо в комбинации с абиратероном — 3,3 %. Медиана времени до появления осложнения в этом исследовании составила 170 дней (диапазон от 12 до 906 дней). Большинство пациентов выздоравливали после осложнения и могли продолжать лечение олапарибом в сочетании со стандартной медикаментозной терапией. Пациентов с серьёзными сердечно-сосудистыми заболеваниями в исследование не включали. Критерии исключения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями приведены в информации о лекарственном препарате абиратерон (см. раздел «Особенности применения»).

Другие лабораторные показатели

В клинических исследованиях лекарственного препарата Линпарза частота случаев изменения (повышения) уровней креатинина в крови относительно исходного уровня ≥ 2-й степени по CTCAE составила приблизительно 11 %. Данные двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана повышения этого показателя до 23 % относительно исходного уровня значительно не менялась с течением времени. Показатель возвращался к исходному значению после отмены лечения. Клинических последствий изменения этого показателя не наблюдалось. На момент начала исследования у 90 % пациентов были изменения уровней креатинина 0-й степени по CTCAE и у 10 % — изменения 1-й степени по CTCAE. Токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта Тошноту в целом регистрировали очень рано. У большинства пациентов она впервые возникала в течение первого месяца лечения лекарственным средством Линпарза. Рвоту регистрировали рано. У большинства пациентов она впервые возникала в течение первых двух месяцев лечения лекарственным средством Линпарза. У большинства пациентов регистрировали то тошноту, то рвоту. Их контролировали путем прекращения лечения, снижения дозы и/или проведения противорвотной терапии. Профилактику рвоты проводить не требуется. При проведении поддерживающей терапии рака яичников первой линии у пациенток наблюдались тошнота (77 % пациенток, получавших олапариб, 38 % пациенток, получавших плацебо), рвота (40 % пациенток, получавших олапариб, 15 % пациенток, получавших плацебо), диарея (34 % пациенток, получавших олапариб, 25 % пациенток, получавших плацебо) и диспепсия (17 % пациенток, получавших олапариб, 12 % пациенток, получавших плацебо). Случаи тошноты привели к отмене лекарственного средства у 2,3 % пациентов, получавших олапариб (2-й степени по CTCAE), и у 0,8 % пациентов, получавших плацебо (1-й степени по CTCAE). Из-за рвоты и диспепсии низкой степени (2-й степени по CTCAE) лечение было отменено соответственно у 0,8 % и 0,4 % пациентов, получавших олапариб. Ни одному из пациентов, получавших олапариб или плацебо, лечение не было отменено из-за диареи. Ни одному из пациентов, получавших плацебо, лечение не было отменено из-за рвоты или диспепсии. Случаи тошноты привели к прекращению лечения и снижению дозы соответственно у 14 % и 4 % пациентов, получавших олапариб. Случаи рвоты привели к прекращению лечения у 10 % пациентов, получавших олапариб. У ни одного из пациентов, получавших олапариб, не было рвоты, которая привела бы к снижению дозы. Педиатрическая популяция Исследований с участием пациентов детского возраста не проводили. Другие особые группы пациентов Данные о безопасности, полученные у пациентов, не относящихся к европеоидной расе, ограничены. Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua . Срок годности 48 месяцев. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка По 8 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 7 блистеров в картонной коробке. Категория отпуска По рецепту. Производитель 1. АстраЗенека ЮК Лимитед. 2. АстраЗенека АБ. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности 1. Силк Роуд Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания. 2. Гертуневеген, Содертелье, 152 57, Швеция.