Лінозид 2 мг/мл, раствор для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИНОЗИД (LYNOZID)

действующее вещество: линезолид; 1 мл раствора содержит линезолида 2 мг; вспомогательные вещества: глюкоза, моногидрат; натрия цитрат; кислота лимонная безводная; натрия гидроксид*; кислота хлористоводородная разведенная*; вода для инъекций. * – для корректировки рН используется 10 % раствор натрия гидроксида или 10 % раствор кислоты хлористоводородной.

Раствор для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01X X08.

Линезолид – синтетический антибактериальный препарат, относящийся к новому классу антимикробных средств – оксазолидинонам. Проявляет активность in vitro против аэробных грамположительных и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно подавляет синтез белков бактерий через уникальный механизм действия. Непосредственно связывается с рибосомами бактерий (23 S из 50 S субъединиц) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции). Распространённость приобретённой резистентности может меняться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространённости резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения линезолида, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту. Чувствительные микроорганизмы: грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium *, Staphylococcus aureus *, коагулазоотрицательные стафилококки, Streptococcus agalactiae *, Streptococcus pneumoniae *, Streptococcus pyogenes *, Group C streptococci, Group G streptococci; грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species; Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species. * Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов в соответствии с утверждёнными показаниями. Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro против Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, недостаточно данных для подтверждения клинической эффективности в этих случаях. Перекрёстная резистентность. Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) и in vitro показывают, что линезолид обычно активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов. Устойчивость к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.

Абсорбция. Максимальная (С max) и минимальная (С min) концентрации линезолида в плазме крови (среднее значение и [стандартное отклонение]) в равновесном состоянии после внутривенного введения два раза в сутки в дозе 600 мг составляют 15,1 [2,5] мг/л и 3,68 [2,68] мг/л соответственно. Распределение. Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Приблизительно 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от его концентрации. Объём распределения в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40–50 л. Концентрации линезолида определяли в различных жидкостях с участием ограниченного количества участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения. Соотношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а соотношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1. Метаболизм. Линезолид преимущественно метаболизируется путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с раскрытым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены. Выведение. Внепочечный клиренс составляет приблизительно 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии приблизительно 30 % введённой дозы обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что соответствует чистой канальцевой реабсорбции. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как приблизительно 6 % введённой дозы обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А. Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием более низкого почечного и внепочечного клиренса при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на кажущийся период полувыведения. Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два его основных метаболита кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью, а их накопление увеличивается у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также была исследована у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дня. Поскольку независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида пациентам при наличии почечной недостаточности и потенциальных рисков накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся с помощью гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Пациенты с печёночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не менялась у 7 пациентов с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести (класс А или Б по шкале Чайлд‒Пью). На основании имеющихся данных для пациентов с поражением функции печени от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. Фармакокинетику у пациентов с поражением функции печени тяжёлой степени не оценивали. Клинические характеристики.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов, при следующих состояниях: нозокомиальная пневмония; внебольничная пневмония; осложнённые инфекции кожи и её структур, в том числе инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллиночувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae; линезолид не был изучен при лечении пролежней; неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes; резистентные к ванкомицину инфекции, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией. Линезолид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую грамотрицательную терапию.

Известная гиперчувствительность к действующему веществу и/или к другим вспомогательным веществам лекарственного средства. Одновременное применение с лекарственными средствами, угнетающими моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после их приема. Применение пациентам с такими одновременными клиническими состояниями (за исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления): неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения. Одновременное применение со следующими средствами (за исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления): ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ 1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон. Следует прекратить грудное вскармливание в период применения лекарственного средства (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Ингибиторы моноаминоксидазы. Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). В исследованиях лекарственных взаимодействий и исследованиях безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о его применении для лечения пациентов, получающих одновременно средства, которые создают определенные риски вследствие ингибирования МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления. У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и гидрохлоридом фенилпропаноламина. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или гидрохлорида фенилпропаноламина приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с повышением на 11–15 мм рт. ст. под действием исключительно линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под действием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводили. При одновременном применении с линезолидом рекомендуется тщательно подбирать дозы средств, оказывающих прессорное действие, включая допаминергические препараты. Потенциальные серотонинергические взаимодействия. Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4 часов) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологическое покраснение, усиленное потоотделение, гипертермия). Опыт послерегистрационного применения: было получено одно сообщение о возникновении проявлений, подобных проявлениям серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли после отмены обоих средств. В ходе клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)), опиоиды, сообщали о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения». Применение одновременно с продуктами, богатыми тирамином. У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдали значительного прессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только чрезмерного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно — выдержанных сыров, дрожжевых экстрактов, нефильтрованных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус). Средства, метаболизирующиеся с помощью цитохрома P450. Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под действием ферментативной системы цитохромов Р450 и не подавляет функции ни одной из клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохромов Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся CYP450. Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у 16 здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг два раза в сутки в течение 2,5 дня) в комбинации с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал показатели C max и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») линезолида в среднем на 21 % и в среднем на 32 % соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны. При одновременном применении варфарина с линезолидом в равновесном состоянии наблюдали 10 % снижение среднего максимального МНО (Международное нормализованное отношение) при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения, если оно есть, этих результатов. Антибиотики. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не меняется при одновременном применении этих средств. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не меняется при одновременном применении этих средств. Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином. Антиоксиданты. При одновременном применении линезолида с витамином С или витамином Е коррекция дозы линезолида не рекомендуется.

Риск миелосупрессии. Сообщалось о возникновении миелосупрессии у пациентов (в частности анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) при применении линезолида. В таких случаях после прекращения его применения нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения. Предполагается, что риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) и у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, при применении лекарственного средства необходим тщательный мониторинг формулы крови таким пациентам: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровни гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности и пациенты с нарушением функции печени средней или тяжелой степени; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Лекарственное средство желательно применять таким пациентам только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов. Если при применении лекарственного средства развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и применять соответствующие стратегии лечения. Кроме того, при применении лекарственного средства рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, получающих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови. В исследованиях с применением незарегистрированного линезолида по гуманитарной программе (compassionate use) в группе пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения), наблюдали повышение частоты возникновения тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с необходимостью переливания крови также сообщалось в пострегистрационном периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней. Сообщалось о случаях сидеробластной анемии в пострегистрационном периоде. Среди случаев, для которых было известно время возникновения анемии, большинство пациентов получало линезолид в течение более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения. Дисбаланс показателей летальности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями. В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдали рост летальности в группе пациентов, получавших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)). Основным фактором, влиявшим на показатель летальности, было наличие грамположительной инфекции на исходном уровне. Показатели летальности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, были схожими (предпочтительное соотношение 0,96), но в группе лечения линезолидом частота летальных случаев была значительно выше (p = 0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (предпочтительное соотношение 2,48). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены линезолида. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом приобрели грамотрицательные инфекции в ходе исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, лекарственное средство следует применять только в случае отсутствия других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции. Риск диареи и колита, связанных с применением антибиотиков. При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и диарею, связанную с Clostridium difficile (CDAD), тяжесть проявлений которой может варьироваться от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанные с применением антибиотиков, или подтверждении этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику. Риск лактоацидоза. Сообщалось о развитии лактоацидоза при применении линезолида. Пациенты, у которых во время применения лекарственного средства возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. При развитии молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски. Риск дисфункции митохондрий. Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого подавления могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении линезолида в течение более 28 дней. Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение артериального давления. За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами в отношении возможного повышения артериального давления, лекарственное средство не следует применять пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или при сопутствующем приеме таких типов лекарственных средств, как: симпатомиметики прямого и непрямого действия (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин). Риск серотонинового синдрома. Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)) и опиоиды (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное с ним применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под пристальным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гипертермия, гипперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптоматики отмены. Риск периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва. Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва и неврита зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения, при применении линезолида. Такие сообщения в первую очередь касались пациентов, получавших лечение в течение более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения). При применении лекарственного средства пациентам необходимо рекомендовать сообщать о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветовосприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает линезолид в течение более рекомендуемых 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение. При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски. Возможно повышение риска развития нейропатий при применении линезолида пациентам, получающим или недавно получавшим терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза. Риск судорог. Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших линезолид. В большинстве случаев сообщалось о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них ранее возникали судороги. Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы. Линезолид является неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО) обратимого действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения основного заболевания и/или одновременном лечении препаратами, которые могут нести определенные риски вследствие подавления МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить пристальное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином. При применении лекарственного средства пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, богатых тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск гипогликемии. Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного ингибитора МАО обратимого действия, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Применение некоторых ингибиторов МАО связано с эпизодами гипогликемии у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинной связи между линезолидом и гипогликемией не установлено, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции при применении лекарственного средства. При возникновении гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства либо прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида. Риск суперинфекции. Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось в ходе клинических испытаний. Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендуемых дозах, в ходе клинических исследований наблюдали возникновение кандидоза, связанного с его применением. При возникновении суперинфекций во время применения лекарственного средства следует принимать соответствующие меры. Риск гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). У пациентов, применявших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти. При применении лекарственного средства рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в плазме крови у пожилых людей, у пациентов, принимающих диуретики, и у других пациентов с риском гипонатриемии и/или СНСАДГ. При развитии признаков и симптомов гипонатриемии и/или СНСАДГ следует прекратить применение лекарственного средства и принять соответствующие поддерживающие меры. Применение в особых группах пациентов. Применять лекарственное средство пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше теоретического риска (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять лекарственное средство пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше теоретического риска (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нет необходимости в коррекции дозы лекарственного средства в зависимости от пола пациента. Риск нарушения фертильной функции. Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно таких, которые ожидаются у людей. Эти изменения имели обратимый характер. Возможное влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно. Клинические испытания. Безопасность и эффективность линезолида при применении его в течение более 28 дней не установлены. В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен. Предостережения, связанные со вспомогательными веществами. Лекарственное средство содержит 15,072 г глюкозы моногидрата на дозу (300 мл), поэтому его следует с осторожностью применять больным сахарным диабетом. Лекарственное средство содержит 114 мг /дозу натрия. Следует соблюдать осторожность при его применении пациентам, соблюдающим натрий-контролируемую диету.

Беременность. Данные о применении линезолида беременным женщинам ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Лекарственное средство не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Период грудного вскармливания. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время применения лекарственного средства.

Во время применения линезолида возможно развитие головокружения или симптомов нарушения зрения (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В случае развития таких реакций следует воздержаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Дозирование. Рекомендации по дозированию в соответствии с показаниями приведены в таблице ниже. Показания Доза и способ применения Рекомендуемая продолжительность лечения (дней подряд) Пациенты детского возраста † (от рождения до 11 лет) Взрослые и дети (в возрасте от 12 лет) Госпитальная пневмония 10 мг/кг внутривенно или перорально ‡ каждые 8 часов 600 мг внутривенно или перорально ‡ каждые 12 часов 10–14 Внебольничная пневмония (в том числе формы, сопровождающиеся бактериемией) Осложненные инфекции кожи и её структур Инфекции, вызванные Enterococcus faecium , резистентным к ванкомицину , в том числе инфекции, сопровождающиеся бактериемией 10 мг/кг внутривенно или перорально ‡ каждые 8 часов 600 мг внутривенно или перорально ‡ каждые 12 часов 14–28 Неосложненные инфекции кожи и её структур Дети в возрасте младше 5 лет: 10 мг/кг перорально ‡ каждые 8 часов. Дети в возрасте 5–11 лет: 10 мг/кг перорально ‡ каждые 12 часов Взрослые: 400 мг перорально ‡ каждые 12 часов. Дети в возрасте от 12 лет: 600 мг перорально ‡ каждые 12 часов 10–14 † Новорожденные <7 дней. Большинство недоношенных новорожденных в возрасте < 7 дней (< 34 недель гестации) имеют более низкие показатели системного клиренса линезолида и более высокие показатели AUC, чем большинство доношенных новорожденных и детей до 1 года. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Всем пациентам в возрасте до 7 дней следует назначать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов. ‡ Применять препарат в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования. Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта. Рекомендации по продолжительности терапии, приведенные выше, были применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, но это не было оценено в клинических исследованиях. Максимальная продолжительность лечения – 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида дольше 28 дней не изучались. Не требуется повышения рекомендованных доз или продолжительности лечения в случаях инфекций, сопровождающихся бактериемией. Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение линезолидом для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100 %. Применение пациентам пожилого возраста . Нет необходимости в коррекции дозы таким пациентам. Применение пациентам с почечной недостаточностью . Нет необходимости в коррекции дозы таким пациентам. Поскольку примерно 30 % дозы выводится в течение трехчасового сеанса гемодиализа, начатого через 3 часов после введения препарата, пациентам, получавшим подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Нет необходимости в коррекции дозы таким пациентам (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

У новорожденных в возрасте до 1 недель системный клиренс линезолида (в расчёте на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при таком дозировании в течение первой недели жизни ребёнка (вследствие быстро возрастающего клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни) (см. раздел «Способ применения и дозы»). У детей в возрасте от 1 недель до 12 лет применение лекарственного средства в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к таковой, достигаемой у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг два раза в сутки. У детей в возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих лекарственное средство в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приёме препарата в той же дозе.

Способ применения. Лекарственное средство предназначено для внутривенного введения. Внутривенная инфузия осуществляется в течение 30–120 минут. Непосредственно перед использованием следует провести визуальную проверку лекарственного средства на наличие механических примесей. Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать согласно действующим требованиям. Нельзя подключать инфузионные пакеты последовательно! Не следует добавлять другие препараты в этот раствор. При одновременном введении этого лекарственного средства с другими средствами каждый препарат следует вводить отдельно в соответствии с рекомендуемой дозой и способом применения каждого лекарственного средства. При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему до и после введения данного лекарственного средства следует промыть инфузионным раствором, совместимым с этим лекарственным средством и с другим препаратом, который вводится через эту систему. Совместимые растворы для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций.

Основные случаи несовместимости. Наблюдалась физическая несовместимость, когда линезолид для внутривенных инъекций вводили через Y-образный соединитель вместе со следующими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидина изотионат, эритромицина лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм/сульфаметоксазол. Кроме того, линезолид для внутривенных инъекций был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Случаев передозировки не регистрировалось. При передозировке показано симптоматическое лечение наряду с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, но нет данных о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также выводятся путем гемодиализа. Специфического антидота нет.

Указанная информация основана на данных, полученных в ходе клинических исследований, в которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендованные дозы линезолида в течение периода до 28 дней. Чаще всего сообщалось о диарее (8,4 %), головной боли (6,5 %), тошноте (6,3 %) и рвоте (4,0 %). Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене линезолида, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно 3 % пациентов прекратили лечение из-за развития побочных реакций, обусловленных линезолидом. Побочные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационный период, указаны с обозначением частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения нельзя установить по имеющимся данным. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе лечения, приведены ниже по следующей классификации частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна – нельзя установить частоту по имеющимся данным. Инфекции и инвазии: часто – кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто – вагинит; редко – антибиотикассоциированный колит, включая псевдомембранозный колит *. Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия *†; нечасто – лейкопения *, нейтропения, тромбоцитопения *, эозинофилия; редко – панцитопения *; частота неизвестна – миелосупрессия *, сидеробластная анемия *. Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилаксия. Со стороны метаболизма и питания: нечасто – гипонатриемия; частота неизвестна – лактоацидоз *. Со стороны психики: часто – бессонница. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, извращения вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасто – судороги *, гипестезия, парестезия; частота неизвестна – серотониновый синдром **, периферическая нейропатия *. Со стороны органов зрения: нечасто – затуманивание зрения *; редко – дефект поля зрения *; частота неизвестна – зрительная нейропатия *, неврит зрительного нерва *, потеря зрения *, изменение зрительного ощущения *, изменение восприятия цветов *. Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто – звон в ушах. Со стороны сердца: нечасто – аритмия (тахикардия). Со стороны сосудов: часто – артериальная гипертензия; нечасто – транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит. Со стороны пищеварительного тракта: часто – диарея, тошнота, рвота, локальная или генерализованная боль в животе, запор, диспепсия; нечасто – панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частый жидкий стул, стоматит, нарушения или изменение цвета языка; редко – обесцвечивание поверхности зубов. Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонения от нормы показателей функциональных печеночных проб, повышение уровней АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы; нечасто – повышение общего билирубина. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – зуд, сыпь; нечасто – крапивница, дерматит, повышенное потоотделение; частота неизвестна – буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отёк, алопеция, аллергический васкулит. Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – повышение азота мочевины плазмы крови; нечасто – почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто – вульвовагинальные нарушения. Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто – лихорадка, локализованная боль; нечасто – озноб, утомляемость, боль в месте инъекции, жажда. Лабораторные исследования: часто – биохимия: повышение лактатдегидрогеназы, креатинкиназы, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната; гематология: повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто – биохимия: повышение натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов; гематология: повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов. * См. раздел «Особенности применения». ** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». † В ходе контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение периода до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия. В программе гуманитарного применения незарегистрированного лекарственного средства (compassionate use) с участием пациентов с угрожающими жизни инфекциями и сопутствующими заболеваниями процент пациентов, у которых развилась анемия после приёма линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), которые лечились > 28 дней. Соотношение зафиксированных случаев тяжёлой анемии, вызванной применением лекарственного средства, требовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, которые лечились в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у тех, кто лечился в течение > 28 дней. Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые в редких случаях были оценены как реакции тяжёлой степени: локализованная абдоминальная боль, транзиторный ишемический приступ и артериальная гипертензия. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Приём некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжёлых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте. Не замораживать. Раствор для инфузий необходимо использовать сразу после вскрытия. Несовместимость. См. раздел «Способ применения и дозы».

300 мл раствора в бесцветном стеклянном флаконе с резиновой пробкой с тефлоновым покрытием и комбинированным алюминиевым колпачком типа Flip off; 1 флакон в картонной коробке.

По рецепту

Мефар Илач Сан. А.Ш., Турция / Mefar Ilac San. A.S., Turkey.

Рамазаноглу Мах. Енсар Джад. № 20, 34906 Курткой – Пендик/Стамбул, Турция/ Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey. Заявитель. ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина/ WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.