Лінезолід-Новофарм 2 мг/мл, раствор для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИНЕЗОЛИД-НОВОФАРМ (LINEZOLID-NOVO FARM)

действующее вещество: линезолид; 1 мл раствора содержит линезолида 2 мг; вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат; кислота лимонная безводная; глюкоза, моногидрат; натрия гидроксид; кислота хлористоводородная концентрированная; вода для инъекций.

Раствор для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или желтый раствор.

Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01X X08.

Общие характеристики. Линезолид – синтетический антибактериальный препарат, относящийся к новому классу антимикробных средств – оксазолидинонов. Проявляет активность in vitro против аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно подавляет синтез белков бактерий посредством уникального механизма действия. Непосредственно связывается с рибосомами бактерий (23 S с 50 S субъединиц) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции). Распространенность приобретенной резистентности может меняться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту. Чувствительные микроорганизмы Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium *, Staphylococcus aureus *, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae *, Streptococcus pneumoniae *, Streptococcus pyogenes *, Group C streptococci, Group G streptococci. Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species. Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species. * Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов в соответствии с утвержденными показаниями. Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro против Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, недостаточно данных для подтверждения клинической эффективности в этих случаях. Перекрестная резистентность Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) и in vitro показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов. Устойчивость к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.

Линезолид является биологически активным веществом и метаболизируется до неактивных производных. Абсорбция. Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после применения, а абсолютная биодоступность лекарственного средства составляет около 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы. Линезолид можно применять независимо от приёма пищи. Время до достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, и C max снижается примерно на 17 % при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC 0‑ ¥ , похожа в обоих случаях. Распределение. Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Примерно 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации лекарственного средства. Объём распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40–50 л. Концентрации линезолида определялись в различных жидкостях с участием ограниченного количества участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолида. Соотношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а соотношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1. Метаболизм. Линезолид преимущественно метаболизируется путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с раскрытым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути линезолида до конца не изучены. Выведение. Внепочечный клиренс составляет примерно 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии примерно 30 % дозы препарата выявляется в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что соответствует чистой канальцевой реабсорбции. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как примерно 6 % дозы препарата выявляется в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А. Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием более низкого почечного и внепочечного клиренса этого препарата при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на кажущийся период полувыведения. Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличением их накопления у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также была исследована у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дня. Поскольку независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида пациентам при наличии почечной недостаточности и потенциальных рисков накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся с помощью гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Пациенты с печёночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не менялась у 7 пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до средней степени тяжести (класс А или Б по шкале Чайлд‒Пью). На основании имеющихся данных для пациентов с поражением функции печени от лёгкой до средней степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с поражением функции печени тяжёлой степени не оценивалась. Клинические характеристики.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов, при следующих состояниях: ̵ нозокомиальная пневмония; ̵ внебольничная пневмония; ̵ осложнённые инфекции кожи и её структур, в том числе инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллиночувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae. Линезолид не был изучен при лечении язвенных пролежней; ̵ неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes; ̵ устойчивые к ванкомицину инфекции, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией. Линезолид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую грамотрицательную терапию.

Известная гиперчувствительность к действующему веществу и/или к другим вспомогательным веществам лекарственного средства. Линезолид не следует применять пациентам, которые принимают любые лекарственные средства, ингибирующие моноаминоксидазу А и В (например фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приема таких лекарственных средств. За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом нижеуказанных лекарственных средств: ̵ неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения; ̵ селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-HT 1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон. Следует прекратить грудное вскармливание на время применения лекарственного средства (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). В исследованиях лекарственных взаимодействий и исследованиях безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, создающими определённые риски вследствие ингибирования МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламина гидрохлоридом. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина гидрохлорида приводит к росту систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с ростом на 11–15 мм рт. ст. под воздействием исключительно линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под воздействием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводилось. Рекомендуется тщательно подбирать дозы лекарственных средств, оказывающих прессорное действие, включая дофаминергические лекарственные средства, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими лекарственными средствами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия

Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдалось проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гипертермия). Опыт послерегистрационного применения: было получено одно сообщение о возникновении проявлений, похожих на проявления серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли после отмены обоих лекарственных средств.

В ходе клинического применения линезолида и серотонинергических лекарственных средств, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)), сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергическими лекарственными средствами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдалось значительного прессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать лишь чрезмерного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно — выдержанных сыров, дрожжевых экстрактов, нефильтрованных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью цитохрома P450

Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под воздействием ферментативной системы цитохромов Р450 и не угнетает функции ни одной из клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохромов Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся CYP450.

Рифампицин

Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у 16 здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым применяли линезолид (600 мг два раза в сутки в течение 2,5 дня), в комбинации с рифампицином (600 мг один раз в сутки в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал показатели C max и AUC линезолида в среднем на 21 % (90 % ДИ 15, 27) и в среднем на 32 % (90 % ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин

При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в равновесном состоянии наблюдали снижение среднего максимального МНО (Международного нормализованного отношения) на 10 % при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Для оценки клинической значимости этих результатов недостаточно данных о пациентах, одновременно получающих варфарин и линезолид.

Антибиотики

Азтреонам. При одновременном применении линезолида и азтреонама их фармакокинетика не меняется. Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не меняется при их одновременном применении. Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.

Антиоксиданты

При одновременном применении лекарственного средства с витамином С или витамином Е корректировка дозы линезолида не рекомендуется.

Миелосупрессия

Сообщалось о возникновении миелосупрессии (в том числе анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) у пациентов во время применения линезолида. В таких случаях после отмены линезолида нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения. Вероятно, что риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у таких пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие лекарственные средства, способные снижать уровни гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, при возможности, количества тромбоцитов. Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях следует проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения. Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови. В исследованиях с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) в группе пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с необходимостью переливания крови также сообщалось в пострегистрационном периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней. Сообщалось о случаях сидеробластной анемии в пострегистрационном периоде. Среди случаев, для которых было известно время возникновения анемии, большинство пациентов получали линезолид более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров, и вызванными грамположительными возбудителями

В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдался рост летальности в группе пациентов, которым применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)). Основным фактором влияния на показатель смертности было наличие грамположительной инфекции на исходном уровне. Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, были схожи (предпочтительное соотношение 0,96; 95 % доверительный интервал 0,58–1,59), но в группе лечения линезолидом частота летальных случаев была значительно выше (p =0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (предпочтительное соотношение 2,48; 95 % доверительный интервал: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого лекарственного средства. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом приобрели грамотрицательные инфекции в ходе исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и диарею, связанную с Clostridium difficile (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьироваться от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанные с применением антибиотиков, или при подтверждении этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными лекарственными средствами (включая линезолид) и незамедлительно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение лекарственных средств, подавляющих перистальтику.

Лактоацидоз

Сообщалось о развитии лактоацидоза при применении линезолида. Пациенты, у которых во время применения линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого подавления могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении лекарственного средства более 28 дней.

Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение артериального давления

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами на предмет возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств, как: симпатомиметики прямого и непрямого действия (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)). Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременно с ним серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под пристальным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гипертермия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного лекарственного средства. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптоматики отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва и неврита зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения, у пациентов, получавших лечение линезолидом. Такие сообщения в первую очередь касались пациентов, получавших лечение более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения). Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает линезолид более рекомендуемых 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение. В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски. Возможно повышение риска развития невропатий при применении линезолида для лечения пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными лекарственными средствами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. В большинстве случаев сообщалось о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы моноаминооксидазы

Линезолид является неселективным ингибитором моноаминооксидазы (МАО) обратимого действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения основного заболевания и/или одновременном лечении препаратами, которые могут нести определенные риски вследствие подавления МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить пристальное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного ингибитора МАО обратимого действия, пациентам с сахарным диабетом, принимающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинно-следственная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения лекарственного средства. При возникновении гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства, либо прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ)

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже летальному исходу. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пожилых людей, у пациентов, принимающих диуретики, и у других пациентов с риском гипонатриемии и/или СНС АДГ во время применения лекарственного средства. Если появляются признаки и симптомы гипонатриемии и/или СНС АДГ, необходимо прекратить применение лекарственного средства и принять соответствующие поддерживающие меры.

Суперинфекция

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось в ходе клинических испытаний. Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендуемых дозах, в ходе клинических исследований наблюдалось возникновение кандидоза, связанного с применением лекарственного средства. При возникновении суперинфекций во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нет необходимости в коррекции дозы лекарственного средства в зависимости от пола пациента.

Нарушение фертильной функции

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, приблизительно таких, что ожидаются у людей. Эти изменения носили обратимый характер. Возможное влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолида при применении его в течение более 28 дней не установлены. В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества

1 мл раствора содержит 45,7 мг (то есть 13,7 г/300 мл) глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл раствора содержит 0,38 мг (114 мг/300 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, придерживающимся диеты с пониженным потреблением натрия.

Применение during беременности. Данные о применении линезолида беременным женщинам ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линезолид не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Поэтому следует прекратить кормление грудью на протяжении всего периода применения линезолида.

Пациентов необходимо предупреждать о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения во время приема линезолида (см. разделы «Особые указания» и «Побочные реакции») и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения этих симптомов.

Длительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта. Рекомендации по длительности терапии, приведённые ниже, были применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, но это не было оценено в клинических исследованиях. Максимальная продолжительность лечения – 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида дольше 28 дней не изучались. Не требуется повышения рекомендованных доз или продолжительности лечения в случаях инфекций, сопровождающихся бактериемией. Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение линезолидом для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при пероральном применении составляет почти 100 %. Рекомендации по дозированию в соответствии с показаниями приведены в таблице ниже. Показания Доза и способ применения Рекомендуемая продолжительность лечения (дней подряд) Пациенты детского возраста * (от рождения до 11 лет) Взрослые и дети (в возрасте от 12 лет) Нозокомиальная пневмония 10 мг/кг внутривенно или перорально ** каждые 8 часов 600 мг внутривенно или перорально ** каждые 12 часов 10–14 Внебольничная пневмония (в том числе формы, сопровождающиеся бактериемией) Осложнённые инфекции кожи и её структур Инфекции, вызванные Enterococcus faecium , резистентным к ванкомицину , в том числе инфекции, сопровождающиеся бактериемией 10 мг/кг внутривенно или перорально ** каждые 8 часов 600 мг внутривенно или перорально ** каждые 12 часов 14–28 Неосложнённые инфекции кожи и её структур Дети в возрасте до 5 лет: 10 мг/кг перорально ** каждые 8 часов. дети в возрасте 5–11 лет: 10 мг/кг перорально ** каждые 12 часов Взрослые: 400 мг перорально ** каждые 12 часов. Дети в возрасте от 12 лет: 600 мг перорально ** каждые 12 часов 10–14 * Новорождённые < 7 дней. Большинство недоношенных новорождённых в возрасте < 7 дней (< 34 недель гестации) имеют более низкие показатели системного клиренса линезолида и более высокие показатели AUC, чем большинство доношенных новорождённых и детей в возрасте до 1 года. Лечение таких новорождённых следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. Для новорождённых с недостаточным клиническим ответом на лекарственное средство можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Всем пациентам в возрасте до 7 дней следует получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов. ** Линезолид применяют в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования. Применение пациентам пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы таким пациентам. Применение пациентам с почечной недостаточностью (в том числе с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин). Коррекция дозы не требуется. Ввиду неизвестного клинического значения повышенных концентраций (до 10 раз) двух основных метаболитов линезолида у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью линезолид следует применять с особой осторожностью таким пациентам и только тогда, когда считается, что ожидаемая польза превышает риск. Поскольку через 3 часа после введения лекарственного средства примерно 30 % дозы выводится в течение трёхчасового сеанса гемодиализа, пациентам, получавшим подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа. Основные метаболиты линезолида в определённой мере удаляются с помощью гемодиализа, но концентрации этих метаболитов после диализа всё ещё значительно выше концентраций, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек или с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью. Поэтому линезолид следует применять с особой осторожностью пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, находящимся на диализе, и только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. На данный момент нет опыта применения линезолида пациентам, проходящим постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД) или альтернативные методы лечения почечной недостаточности (кроме гемодиализа). Применение пациентам с печёночной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется. Однако клинические данные ограничены, поэтому таким пациентам рекомендуется применять линезолид только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Указания по применению. Лекарственное средство выпускается в одноразовых, готовых к использованию инфузионных пакетах. Непосредственно перед использованием вынуть пакет с лекарственным средством из вторичной упаковки (пакета с металлизированным покрытием) и провести визуальную проверку лекарственного средства на наличие механических включений; в течение примерно 1 минуты сжимать пакет, чтобы убедиться в его целостности. Если пакет протекает, раствор не следует использовать, поскольку может быть нарушена его стерильность. Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с действующими требованиями. Внутривенная инфузия осуществляется в течение 30–120 минут. Нельзя подключать инфузионные пакеты последовательно! Не следует добавлять другие лекарственные средства в этот раствор. При одновременном введении этого лекарственного средства с другими средствами каждый препарат следует вводить отдельно в соответствии с рекомендуемой дозой и способом применения каждого лекарственного средства. При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему до и после введения линезолида для внутривенных инфузий следует промыть инфузионным раствором, совместимым с линезолидом и с другим препаратом, который вводится через эту систему. Совместимые растворы для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций. Основные случаи несовместимости. Наблюдалась физическая несовместимость, когда линезолид вводили внутривенно через Y-образный соединитель одновременно с такими лекарственными средствами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидина изотионат, эритромицина лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм/сульфаметоксазол. Кроме того, линезолид для внутривенного применения был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Применяют с первых дней жизни. У новорождённых в возрасте до 1 недель системный клиренс линезолида (из расчёта на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорождённых, получающих лекарственное средство в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежесуточно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако не ожидается чрезмерной кумуляции лекарственного средства в организме при таком дозировании в течение первой недели жизни младенца (вследствие быстро возрастающего клиренса линезолида в течение первых 7 дней жизни)(см. раздел «Способ применения и дозы»). У детей в возрасте от 1 недель до 12 лет назначение линезолида в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к достигаемой у взрослых при назначении лекарственного средства в дозе 600 мг два раза в сутки. У детей в возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении лекарственного средства в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих линезолид в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приёме лекарственного средства в той же дозе.

Специфического антидота нет. Случаев передозировки не зарегистрировано. При передозировке показано симптоматическое лечение наряду с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы лекарственного средства выводится в течение 3 часов гемодиализа, но нет данных о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также выводятся путём гемодиализа.

Указанная информация основана на данных, полученных в ходе клинических исследований, в которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендуемые дозы линезолида в течение периода до 28 дней. Чаще всего сообщалось о диарее (8,4 %), головной боли (6,5 %), тошноте (6,3 %) и рвоте (4,0 %). Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене лекарственного средства, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно 3 % пациентов прекратили лечение из-за развития обусловленных лекарственным средством нежелательных реакций. Частота нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна – нельзя установить частоту по имеющимся данным. Инфекции и инвазии: часто – кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто – вагинит; редко – антибиотикассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит *. Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия *†; нечасто – лейкопения *, нейтропения, тромбоцитопения *, эозинофилия; редко – панцитопения *; частота неизвестна – миелосупрессия *, сидеробластная анемия *. Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилаксия. Со стороны метаболизма и питания: нечасто – гипонатриемия; частота неизвестна – лактоацидоз *. Со стороны психики: часто – бессонница. Неврологические расстройства: часто – головная боль, извращения вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасто – судороги *, гипестезия, парестезия; частота неизвестна – серотониновый синдром **, периферическая нейропатия *. Со стороны органа зрения: нечасто – затуманивание зрения *; редко – дефект поля зрения *; частота неизвестна – зрительная нейропатия *, неврит зрительного нерва *, потеря зрения *, изменение зрительного ощущения *, изменение восприятия цвета *. Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто – звон в ушах. Со стороны сердца: нечасто – аритмия (тахикардия). Со стороны сосудов: часто – артериальная гипертензия; нечасто – транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, тошнота, рвота, локальная или генерализованная боль в животе, запор, диспепсия; нечасто – панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частый жидкий стул, стоматит, расстройства или изменение цвета языка; редко – обесцвечивание поверхности зубов. Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонения от нормы показателей функциональных печеночных проб, повышение уровней АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы; нечасто – повышение общего билирубина. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – зуд, сыпь; нечасто – крапивница, дерматит, повышенное потоотделение; частота неизвестна – буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангиоотек, алопеция. Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – повышение азота мочевины крови; нечасто – почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – вульвовагинальные нарушения. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – лихорадка, локализованная боль; нечасто – озноб, утомляемость, боль в месте инъекции, жажда. Исследования. Биохимия: часто – повышение лактатдегидрогеназы, креатинкиназы, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната; нечасто – повышение натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов. Гематология: часто – повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто – повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов. * См. раздел «Особенности применения». ** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». † Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в период до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия. В программе применения незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) с участием пациентов с угрожающими жизни инфекциями и сопутствующими заболеваниями процент пациентов, у которых возникла анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), которые лечились > 28 дней. Соотношение зафиксированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, требовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, получавших лечение в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у получавших лечение в течение > 28 дней. Нежелательные реакции, связанные с применением линезолида, которые были оценены как редкие реакции тяжелой степени: локализованная абдоминальная боль, транзиторный ишемический приступ и артериальная гипертензия. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже летальному исходу. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях. Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Содержимое пакета необходимо использовать сразу же после вскрытия. Несовместимость. См. раздел «Способ применения и дозы».

По 300 мл в упаковке; по 1 пакета в пакете с металлизированным покрытием.

По рецепту

Общество с ограниченной ответственностью фирма «Новофарм-Биосинтез».

Украина, 11700, Житомирская обл., Звягельский р-н, город Звягель, ул. Житомирская, дом 38.