Лінелід 2 мг/мл, раствор для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИНЕЛИД (LINELID ®)

действующее вещество: линезолид; 1 мл раствора содержит 2 мг линезолида (в пересчёте на 100 % вещество); вспомогательные вещества: натрия цитрат, кислота лимонная безводная, глюкоза моногидрат, натрия гидроксид*, кислота хлористоводородная*, вода для инъекций. * корректоры рН.

Раствор для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или слегка желтоватого цвета жидкость.

Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01X X08.

Общие свойства

Линезолид – синтетический антибактериальный препарат, относящийся к новому классу антимикробных средств – оксазолидинонов. Он проявляет активность in vitro против аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно подавляет синтез белков бактерий через уникальный механизм действия. Он непосредственно связывается с рибосомами бактерий (23 S с 50 S субъединиц) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции). Распространенность приобретенной резистентности может меняться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазоотрицательные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы C, стрептококки группы G.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов в соответствии с утвержденными показаниями.

Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro против Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, недостаточно данных для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Перекрестная резистентность

Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) и in vitro показывают, что линезолид обычно активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов. Резистентность к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.

Препарат Линэлид содержит линезолид, который является биологически активным веществом и метаболизируется до неактивных производных. Абсорбция. Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после применения, а абсолютная биодоступность препарата составляет около 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы. Линезолид можно применять независимо от приема пищи. Время до достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, и C max снижается примерно на 17 % при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC 0‑ ¥, схожа в обоих случаях. Распределение. Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Примерно 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объём распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40–50 л. Концентрации линезолида определялись в различных жидкостях с участием ограниченного количества участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолида. Соотношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а соотношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови – 0,55:1. Метаболизм. Линезолид преимущественно метаболизируется путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с раскрытым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены. Выведение. Ненефральный клиренс составляет примерно 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии примерно 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % – в виде метаболита В и 10 % – в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что соответствует чистой канальцевой реабсорбции. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как примерно 6 % дозы препарата обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % – в виде метаболита А. Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием более низкого почечного и внепочечного клиренса этого препарата при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на кажущийся период полувыведения. Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличением их накопления у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также исследовалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дня. Поскольку независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида пациентам при наличии почечной недостаточности и потенциальных рисков накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся с помощью гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не менялась у 7 пациентов с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести (класс А или Б по шкале Чайлд–Пью). На основании имеющихся данных для пациентов с поражением функции печени от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с поражением функции печени тяжёлой степени не оценивалась. Клинические характеристики.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов, при следующих состояниях: − нозокомиальная пневмония; − внебольничная пневмония; − осложнённые инфекции кожи и её структур, в том числе инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллиночувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae . Линелид не был изучен при лечении язвенных пролежней; − неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes ; − устойчивые к ванкомицину инфекции, вызванные штаммами Enterococcus faecium , включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией. Линелид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую грамотрицательную терапию.

Известная гиперчувствительность к линезолиду или к любому другому компоненту препарата. Линелид не следует применять пациентам, принимающим любые медицинские препараты, угнетающие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приёма таких препаратов. За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, Линелид не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или одновременно с приёмом нижеуказанных препаратов: − неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения; − ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-HT 1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон. Следует прекратить грудное вскармливание на время применения препарата (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Ингибиторы моноаминоксидазы Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). В исследованиях лекарственных взаимодействий и исследованиях безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые создают определенные риски вследствие ингибирования МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламина гидрохлоридом. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина гидрохлорида приводит к росту систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с ростом на 11–15 мм рт. ст. под воздействием исключительно линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под воздействием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводили. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, оказывающих прессорное действие, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими препаратами. Потенциальные серотонинергические взаимодействия Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологическая краснота, усиленное потоотделение, гипертермия). Опыт послерегистрационного применения: было получено одно сообщение о возникновении проявлений, похожих на проявления серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов. В ходе клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты [такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и опиоиды], сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых терапия как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения». Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдали значительного прессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только чрезмерного употребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно, выдержанных сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус). Препараты, метаболизирующиеся с помощью цитохрома P450 Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под воздействием ферментной системы цитохромов Р450 и не ингибирует функции ни одной из клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохромов Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся CYP450. Рифампицин Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у шестнадцати здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг два раза в день в течение 2,5 дней), в комбинации с рифампицином (600 мг один раз в день в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал показатели Cmax и AUC линезолида в среднем на 2 % (90 % ДИ 15, 27) и в среднем на 32 % (90 % ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны. Варфарин При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в равновесном состоянии наблюдали 10 % снижение среднего максимального МНО при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения, если оно есть, этих результатов. Антибиотики Азтреонам Фармакокинетика линезолида или азтреонама не меняется при одновременном применении этих препаратов. Гентамицин Фармакокинетика линезолида или гентамицина не меняется при одновременном применении этих препаратов. Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином. Антиоксиданты При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е корректировка дозы линезолида не рекомендуется.

Миелосупрессия

Сообщалось о возникновении миелосупрессии (в частности анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) у пациентов во время применения линезолида. В таких случаях после отмены линезолида нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения. Вероятно, что риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) и у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у таких пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровни гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности или с умеренным или тяжелым нарушением функции печени; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов. Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения. Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, получающих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови. В исследованиях с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) в группе пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдали повышение частоты возникновения тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с необходимостью переливания крови также сообщалось в пострегистрационном периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней. Сообщалось о случаях сидеробластной анемии в пострегистрационном периоде. Среди случаев, для которых было известно время возникновения анемии, большинство пациентов получало линезолид в течение более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения. Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров, и вызванными грамположительными возбудителями

В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдали рост смертности в группе пациентов, получавших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином [78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)]. Основным фактором, влиявшим на показатель смертности, было наличие грамположительной инфекции на исходном уровне. Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, были схожими (предпочтительное соотношение 0,96; 95 % доверительный интервал 0,58–1,59), но в группе лечения линезолидом частота летальных случаев была значительно выше (p =0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (предпочтительное соотношение 2,48; 95 % доверительный интервал: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом приобрели грамотрицательные инфекции в ходе исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и диарею, связанную с Clostridium difficile (CDAD), тяжесть проявлений которой может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. В случае подозрения на диарею или колит, связанные с применением антибиотиков, или подтверждения этого диагноза, необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику.

Лактоацидоз

Сообщалось о развитии лактоацидоза при применении линезолида. Пациенты, у которых во время применения линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого подавления могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата в течение более 28 дней.

Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение артериального давления

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами на предмет возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств, как: симпатомиметики прямого и непрямого действия (например псевдоэфедрин), вазопрессоры (например эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например дофамин, добутамин).

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (ИОЗСС) и опиоиды. Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременно с ним серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под пристальным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гипергипертермия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптомов отмены.

Периферическая невропатия и невропатия зрительного нерва

Сообщали о развитии периферической невропатии, а также невропатии зрительного нерва и неврите зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения, у пациентов, получавших лечение препаратом Линелид. Такие сообщения в первую очередь касались пациентов, получавших лечение в течение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения). Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, при необходимости. Если пациент принимает Линелид в течение более рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение. В случае развития периферической невропатии или невропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения Линелидом и потенциальные риски. Возможно повышение риска развития невропатий при применении линезолида для лечения пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию препаратом Линелид. В большинстве случаев сообщалось о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО) обратимого действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида были получены очень ограниченные данные о применении линезолида для лечения основного заболевания и/или одновременном лечении препаратами, которые могут нести определенные риски вследствие подавления МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного ингибитора МАО обратимого действия, пациентам с сахарным диабетом, принимающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинно-следственная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения линезолида. В случае возникновения гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ)

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пожилых людей, у пациентов, принимающих диуретики, и у других пациентов с риском гипонатриемии и/или СНС АДГ во время применения лекарственного средства Линелид. Если появляются признаки и симптомы гипонатриемии и/или СНС АДГ, необходимо прекратить прием лекарственного средства и принять соответствующие поддерживающие меры.

Суперинфекция

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось в ходе клинических испытаний. Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в ходе клинических исследований наблюдали возникновение связанного с применением препарата кандидоза. В случае возникновения суперинфекций во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше теоретического риска (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше теоретического риска (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нет необходимости в корректировке дозы препарата в зависимости от пола пациента.

Нарушение фертильной функции

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно таких, которые ожидаются у людей. Эти изменения носили обратимый характер. Возможное влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолида при применении его в течение более 28 дней не установлены. В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с синдромом диабетической стопы, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества

1 мл раствор содержит 45,7 мг (то есть 13,7 г/300 мл) глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл раствора также содержит 0,45 мг (135 мг/300 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, придерживающимся диеты с пониженным потреблением натрия.

Применение во время беременности

Данные о применении препарата Линелид беременным женщинам ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линелид не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение в период грудного вскармливания

Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время применения лекарственного средства.

Пациентов необходимо предупреждать о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида, и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения этих симптомов.

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта. Рекомендации по продолжительности терапии, приведенные ниже, применялись в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, однако это не оценивалось в клинических исследованиях. Максимальная продолжительность лечения – 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида дольше, чем 28 дней, не изучались. Не требуется повышение рекомендуемых доз или продолжительности лечения в случаях инфекций, сопровождающихся бактериемией. Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение линезолидом для приема внутрь. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100 %. Рекомендации по дозированию в соответствии с показаниями приведены в таблице ниже. Показания Доза и способ применения Рекомендуемая продолжительность лечения (дней подряд) Пациенты детского возраста † (от рождения до 11 лет) Взрослые и дети (возрастом от 12 лет) Госпитальная пневмония 10 мг/кг внутривенно 600 мг внутривенно 10–14 Внебольничная пневмония (в том числе формы, сопровождающиеся бактериемией) Осложненные инфекции кожи и ее структур Инфекции, вызванные Enterococcus faecium, резистентными к ванкомицину, в том числе инфекции, сопровождающиеся бактериемией 10 мг/кг внутривенно 600 мг внутривенно 14–28 Неосложненные инфекции кожи и ее структур Дети возрастом менее 5 лет: 10 мг/кг внутрь ‡ каждые 8 часов. Дети возрастом 5–11 лет: 10 мг/кг внутрь ‡ каждые 12 часов Взрослые: 400 мг внутрь ‡ каждые 12 часов. Дети возрастом от 12 лет: 600 мг внутрь ‡ каждые 12 часов 10–14 † Новорожденные < 7 дней. Большинство недоношенных новорожденных в возрасте < 7 дней (< 34 недель гестации) имеют более низкие показатели системного клиренса линезолида и более высокие показатели AUC, чем большинство доношенных новорожденных и детей до 1 лет. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Все пациенты в возрасте до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов. ‡ Применяют препарат в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования. Указания по применению Линелид для внутривенных инъекций выпускается в одноразовых, готовых к использованию инфузионных пакетах. Непосредственно перед использованием удалить защитную упаковку из фольги и провести визуальную проверку лекарственного средства на наличие механических примесей; в течение примерно 1 минуты сжимать пакет, чтобы убедиться в его целостности. Если пакет протекает, раствор не используют, поскольку может быть нарушена его стерильность. Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать согласно действующим требованиям. Внутривенная инфузия осуществляется в течение 30–120 минут. Нельзя подключать инфузионные пакеты последовательно! Не следует добавлять другие препараты в этот раствор. При одновременном введении препарата Линелид для внутривенных инъекций с другими средствами каждый препарат следует вводить отдельно, в соответствии с рекомендуемой дозой и способом применения каждого лекарственного средства. При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему до и после введения препарата Линелид для внутривенных инъекций следует промыть инфузионным раствором, совместимым с препаратом Линелид и с другим препаратом, который вводится через эту систему. Совместимые растворы для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций. Основные случаи несовместимости Возникала физическая несовместимость, когда Линелид для внутривенных инъекций вводили через Y-образный соединитель вместе со следующими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидина изотионат, эритромицина лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм/сульфаметоксазол. Кроме того, Линелид для внутривенных инъекций был химически несовместим с цефтриаксоном натрия. Применение пациентам пожилого возраста Нет необходимости в коррекции дозы. Применение пациентам с почечной недостаточностью Нет необходимости в коррекции дозы. Поскольку примерно 30 % дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, начатого через 3 часов после введения препарата, пациентам, которые получали подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Применение пациентам с печеночной недостаточностью Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Применяют с первых дней жизни. У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к той, что достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг два раза в сутки. У новорождённых в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (в расчёте на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорождённых, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при таком дозировании в течение первой недели жизни младенца (вследствие быстро возрастающего клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни) (см. раздел «Способ применения и дозы»). У детей в возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приёме препарата в той же дозе.

Специфического антидота нет. Случаев передозировки не регистрировалось. При передозировке показано симптоматическое лечение наряду с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, но данных о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии нет. Два основных метаболита линезолида также выводятся путём гемодиализа.

Данная информация основана на данных, полученных в ходе клинических исследований, в которых более чем 2000 взрослых пациентов получали рекомендуемые дозы препарата Линелид в течение периода до 28 дней. Чаще всего сообщалось о диарее (8,4 %), головной боли (6,5 %), тошноте (6,3 %) и рвоте (4,0 %). Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Приблизительно 3 % пациентов прекратили лечение из-за развития обусловленных препаратом нежелательных реакций. Нежелательные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок, включены в перечень ниже с указанием частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения нельзя установить по имеющимся данным. Нежелательные реакции, о которых сообщалось в ходе лечения, приведены ниже по следующей классификации частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна – нельзя установить частоту по имеющимся данным. Инфекции и инвазии Часто: кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции. Нечасто: колиты, ассоциированные с антибиотиками, включая псевдомембранозный колит*, вагинит. Со стороны системы крови и лимфатической системы Часто: тромбоцитопения*, анемия*†. Нечасто: панцитопения*, лейкопения*, нейтропения, эозинофилия. Редко: сидеробластная анемия*. Частота неизвестна: миелосупрессия*. Со стороны иммунной системы Редко: анафилаксия. Со стороны метаболизма и питания Нечасто: гипонатриемия. Редко: лактоацидоз*. Со стороны психики Часто: бессонница. Со стороны нервной системы Часто: головная боль, извращения вкуса (металлический привкус), головокружение. Нечасто: судороги*, периферическая невропатия*, гипестезия, парестезия. Частота неизвестна: серотониновый синдром**. Со стороны органов зрения Нечасто: зрительная невропатия*, затуманенное зрение*. Редко: дефект поля зрения*. Частота неизвестна: неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительного восприятия*, изменение восприятия цвета*. Со стороны органов слуха и равновесия Нечасто: звон в ушах. Со стороны сердца Нечасто: аритмия (тахикардия). Со стороны сосудов Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит. Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: диарея, тошнота, рвота, локальная или генерализованная боль в животе, запор, диспепсия. Нечасто: панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частый жидкий стул, стоматит, нарушения или изменение окраски языка. Редко: обесцвечивание поверхности зубов. Со стороны гепатобилиарной системы Часто: отклонения от нормы показателей функциональных печёночных проб, повышение уровней АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы. Нечасто: повышение общего билирубина. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: зуд, сыпь. Нечасто: ангиоотёк, крапивница, буллёзные поражения кожи, дерматит, повышенное потоотделение. Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, гиперсенситивный васкулит. Частота неизвестна: алопеция. Со стороны почек и мочевыделительной системы Часто: повышение азота мочевины крови. Нечасто: почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Нечасто: вульвовагинальные нарушения. Общие расстройства и реакции в месте введения Часто: лихорадка, локализованная боль. Нечасто: озноб, утомляемость, боль в месте инъекции, жажда. Исследования Биохимия Часто: повышение лактатдегидрогеназы, креатинкиназы, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната. Нечасто: повышение натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов. Гематология Часто: повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов. Нечасто: повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов. * См. раздел «Особенности применения». ** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». † Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение периода до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия. В программе по применению незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) с участием пациентов с угрожающими жизни инфекциями и сопутствующими заболеваниями процент пациентов, у которых возникла анемия после приёма линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), которые лечились > 28 дней. Соотношение зафиксированных случаев тяжёлой анемии, вызванной применением лекарственного средства, требовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, лечившихся в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у тех, кто лечился в течение > 28 дней. Нежелательные реакции, связанные с применением линезолида, которые в редких случаях были оценены как реакции тяжёлой степени: локализованная абдоминальная боль, транзиторная ишемическая атака и артериальная гипертензия. В постмаркетинговый период сообщали о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Приём некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжёлых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Не замораживать. Хранить в месте, недоступном для детей. Вскрывать вторичную вакуумную упаковку непосредственно перед использованием. Несовместимость. См. раздел «Способ применения и дозы».

По 300 мл в контейнере полимерном в вакуумной полимерной упаковке; по 1 полимерному контейнеру в вакуумной полимерной упаковке в пачке из картона.

По рецепту

ООО «Юрия-Фарм».

Украина, 18030, Черкасская обл., г. Черкассы, ул. Кобзарская, 108. Тел. (044) 281-01-01.