Лінатін 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИНАТИН (LINATIN)

действующее вещество: линаглиптин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит линаглиптина 5 мг; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), крахмал прежелатинизированный, повидон, кроспovидон, магния стеарат, покрытие Opadry Complete Coating System 03F250027 розовый (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые выпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета.

Лекарственные средства, применяемые при сахарном диабете. Средства, снижающие глюкозу крови, за исключением инсулинов. Код АТХ A10B H05.

Механизм действия. Линагиптин является ингибитором фермента DPP-4 (дипептидилпептидазы 4), фермента, который участвует в инактивации гормонов инкретина GLP-1 и GIP (глюкагоноподобный пептид 1, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). Эти гормоны быстро расщепляются ферментом DPP-4. Оба инкретиновых гормона участвуют в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Инкретины выделяются на низком базальном уровне в течение дня, и уровень повышается сразу после приёма пищи. GLP-1 и GIP увеличивают биосинтез инсулина и секрецию из бета-клеток поджелудочной железы при наличии нормального и повышенного уровня глюкозы в крови. Кроме того, GLP-1 также уменьшает секрецию глюкагона из альфа-клеток поджелудочной железы, что приводит к снижению выработки глюкозы печенью. Линагиптин очень эффективно связывается с DPP-4 обратимым образом и таким образом приводит к стойкому повышению и продлению уровня активного инкретина. Линагиптин глюкозозависимо увеличивает секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к общему улучшению гомеостаза глюкозы. Линагиптин селективно связывается с DPP-4 и проявляет селективность в > 10 000 раз по сравнению с активностью DPP-8 или DPP-9 in vitro. Клиническая эффективность и безопасность. Для оценки эффективности и безопасности было проведено 8 рандомизированных контролируемых исследований III фазы с участием 5239 пациентов с диабетом II типа, из которых 3319 получали лечение линагиптином. В этих исследованиях участвовали 929 пациентов в возрасте от 65 лет, получавших линагиптин. Также было 1238 пациентов с легким нарушением функции почек и 143 пациентов с умеренным нарушением функции почек на линагиптине. Линагиптин один раз в сутки вызывал клинически значимое улучшение гликемического контроля без клинически значимого изменения массы тела. Снижение уровня гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c) было сходным в различных подгруппах, включая пол, возраст, нарушение функции почек и индекс массы тела (ИМТ). Более высокий исходный уровень HbA1c был связан с большим снижением HbA1c. В объединённых исследованиях наблюдалась значительная разница в снижении HbA1c между пациентами азиатского происхождения (0,8 %) и белыми пациентами (0,5 %). Линагиптин как монотерапия для пациентов, которым не подходит метформин. Эффективность и безопасность монотерапии линагиптином оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недель. Лечение линагиптином в дозе 5 мг один раз в сутки обеспечило значительное улучшение уровня HbA1c (изменение на -0,69 % по сравнению с плацебо) у пациентов с исходным уровнем HbA1c примерно 8 %. Линагиптин также продемонстрировал значительное улучшение уровня глюкозы в плазме крови натощак и двухчасового уровня глюкозы после приёма пищи (PPG) по сравнению с плацебо. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линагиптин, была сходной с плацебо. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 18 недель также оценивали эффективность и безопасность монотерапии линагиптином у пациентов, для которых терапия метформином не подходит из-за непереносимости или противопоказана из-за нарушения функции почек. Линагиптин обеспечил значительное улучшение HbA1c (изменение на -0,57 % по сравнению с плацебо) от среднего исходного HbA1c 8,09 %. Линагиптин также продемонстрировал значительное улучшение уровня глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с плацебо. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линагиптин, была сходной с плацебо. Линагиптин в качестве добавки к терапии метформином. Эффективность и безопасность линагиптина в комбинации с метформином оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недель. Линагиптин обеспечил значительное улучшение уровня HbA1c (изменение на -0,64 % по сравнению с плацебо) от среднего исходного уровня HbA1c 8 %. Линагиптин также продемонстрировал значительное улучшение уровня глюкозы в плазме крови натощак и двухчасового уровня глюкозы после приёма пищи (PPG) по сравнению с плацебо. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линагиптин, была сходной с плацебо. Линагиптин в качестве добавки к комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной. Было проведено плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недель для оценки эффективности и безопасности линагиптина в дозе 5 мг по сравнению с плацебо у пациентов, которые не получали адекватного лечения комбинацией метформина и сульфонилмочевины. Линагиптин обеспечил значительное улучшение HbA1c (изменение на -0,62 % по сравнению с плацебо) от среднего исходного HbA1c 8,14 %. Линагиптин также продемонстрировал значительное улучшение уровня глюкозы в плазме крови натощак и двухчасового уровня глюкозы после приёма пищи (PPG) у пациентов по сравнению с плацебо. Линагиптин в качестве добавки к комбинированной терапии метформином и эмпаглифлозином. У пациентов с неадекватным контролем на фоне метформина и эмпаглифлозина (10 мг (n=247) или 25 мг (n=217)) 24-недельное лечение с дополнительной терапией линагиптином 5 мг обеспечило скорректированное среднее снижение HbA1c от исходного уровня на -0,53 %. Статистически достоверно большая доля пациентов с исходным уровнем HbA1c ≥7 %, получавших 5 мг линагиптина, достигла целевого уровня HbA1c < 7 % по сравнению с плацебо. Линагиптин в качестве добавки к инсулинотерапии. Эффективность и безопасность добавления 5 мг линагиптина к инсулину отдельно или в комбинации с метформином и/или пиоглитазоном оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недель. Линагиптин обеспечил значительное улучшение HbA1c (‑0,65 % по сравнению с плацебо) от среднего исходного HbA1c 8,3 %. Линагиптин также обеспечил значительное улучшение уровня глюкозы в плазме крови натощак, и большая доля пациентов достигла целевого HbA1c < 7 % по сравнению с плацебо. Этого удалось достичь при стабильной дозе инсулина (40,1 МО). Масса тела существенно не различалась между группами. Влияние на липиды плазмы было незначительным. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линагиптин, была сходной с плацебо (22,2 % линагиптин; 21,2 % плацебо). Данные о линагиптине в течение 24 месяцев в качестве добавки к метформину по сравнению с глимепиридом. В исследовании, сравнивавшем эффективность и безопасность добавления 5 мг линагиптина или глимепирида (средняя доза 3 мг) у пациентов с неадекватным контролем гликемии на монотерапии метформином, среднее снижение уровня HbA1c составило -0,16 % при применении линагиптина (среднее исходное значение HbA1c 7,69 %) и -0,36 % с глимепиридом (средний исходный уровень HbA1c 7,69 %) при средней разнице лечения 0,2 % (97,5 % ДИ: 0,09, 0,299). Частота гипогликемии в группе линагиптина (7,5 %) была значительно ниже, чем в группе глимепирида (36,1 %). Пациенты, получавшие линагиптин, продемонстрировали значительное среднее снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем по сравнению со значительным увеличением массы тела у пациентов, получавших глимепирид (-1,39 против +1,29 кг). Линагиптин в качестве дополнительной терапии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, 12‑недельный плацебо-контролируемый уровень (стабильный фон) и 40-недельный плацебо-контролируемый уровень продолжения (регулируемый фон). Эффективность и безопасность линагиптина также оценивали у пациентов с сахарным диабетом II типа с тяжелой почечной недостаточностью в двойном слепом исследовании по сравнению с плацебо в течение 12 недель, в течение которых фоновая гликемическая терапия поддерживалась стабильной. Большинство пациентов (80,5 %) получали инсулин в качестве базовой терапии отдельно или в комбинации с другими пероральными антидиабетическими средствами, такими как сульфонилмочевина, глиниды и пиоглитазон. Был дополнительный 40-недельный период лечения, в течение которого разрешалась корректировка дозы базовой антидиабетической терапии. Линагиптин обеспечил значительное улучшение HbA1c (изменение на -0,59 % по сравнению с плацебо через 12 недель) от среднего исходного HbA1c 8,2 %. Наблюдаемая разница в HbA1c по сравнению с плацебо составила -0,72 % через 52 недель. Масса тела существенно не различалась между группами. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линагиптин, была выше, чем у плацебо, из-за увеличения частоты бессимптомных гипогликемий. Не было различий между группами в тяжелых гипогликемических событиях. Линагиптин в качестве дополнительной терапии у пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 70 лет) с диабетом II типа. Эффективность и безопасность линагиптина у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 70 лет) с диабетом II типа оценивали в двойном слепом исследовании продолжительностью 24 недель. Пациенты получали метформин и/или сульфонилмочевину и/или инсулин в качестве базовой терапии. Дозы фоновых антидиабетических лекарственных средств оставались стабильными в течение первых 12 недель, после чего разрешалась корректировка. Линагиптин обеспечил значительное улучшение HbA1c (изменение на -0,64 % по сравнению с плацебо через 24 недель) от среднего исходного HbA1c 7,8 %. Линагиптин также продемонстрировал значительное улучшение уровня глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с плацебо. Масса тела существенно не различалась между группами. Исследование безопасности линагиптина для сердечно-сосудистой системы и почек (CARMELINA). CARMELINA — это рандомизированное исследование с участием 6979 пациентов с сахарным диабетом II типа с повышенным сердечно-сосудистым риском, подтверждённым анамнезом установленной макрососудистой или почечной патологии, которые получали 5 мг линагиптина (3494) или плацебо (3485), добавленных к стандарту лечения, ориентированному на региональные стандарты для HbA1c, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и заболевания почек. Популяция исследования включала 1211 (17,4 %) пациентов в возрасте ≥ 75 лет и 4348 (62,3 %) пациентов с нарушением функции почек. Примерно 19 % популяции имели eGFR от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73 м 2, 28 % популяции имели eGFR ≥ 30 до < 45 мл/мин/1,73 м 2 и 15 % имели eGFR < 30 мл/мин/1,73 м 2. Средний HbA1c на начало составлял 8,0 %. Исследование было разработано, чтобы продемонстрировать не худшую эффективность первичной сердечно-сосудистой конечной точки, которая была совокупностью первого случая сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда (ИМ) или нелетального инсульта (3P-MACE). Почечная совокупная конечная точка определялась как почечная смерть или стойкая терминальная стадия почечной недостаточности или стойкое снижение eGFR на 40 % или более. После среднего периода наблюдения 2,2 года линагиптин, добавленный к обычной терапии, не повышал риск серьёзных сердечно-сосудистых событий или почечных последствий. Не было повышенного риска при госпитализации по поводу сердечной недостаточности, которая была дополнительной наблюдаемой конечной точкой по сравнению с обычным лечением без линагиптина у пациентов с диабетом II типа (см. таблицу). Сердечно-сосудистые и почечные результаты по группам лечения в исследовании CARMELINA Таблица 1 Линагиптин 5 мг Плацебо Коэффициент риска Количество пациентов (%) Уровень заболеваемости на 1000 PY * Количество пациентов (%) Уровень заболеваемости на 1000 PY* (95 % CI) Количество пациентов 3494 3485 Первичная композитная (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный ИМ, нелетальный инсульт) 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89, 1,17)** Вторичный почечный композит (почечная смерть, ESRD, 40 % стойкое снижение eGFR) 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89, 1,22) Летальность от всех причин 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84, 1,13) Сердечно-сосудистая смерть 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81, 1,14) Госпитализация по поводу сердечной недостаточности 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74, 1,08) * PY = пациенто-годы ** Тест на не худшую эффективность, чтобы продемонстрировать, что верхний предел 95 % ДИ для коэффициента риска составляет менее 1,3. В анализах на прогрессирование альбуминурии (изменение от нормоальбуминурии к микро- или макроальбуминурии или от микроальбуминурии к макроальбуминурии) оценённое соотношение рисков составило 0,86 (95 % ДИ 0,78, 0,95) для линагиптина по сравнению с плацебо. Исследование сердечно-сосудистой безопасности линагиптина (CAROLINA). CAROLINA — это рандомизированное исследование с участием 6033 пациентов с ранним диабетом II типа и повышенным сердечно-сосудистым риском или установленными осложнениями, которые получали лечение линагиптином 5 мг (3023) или глимепиридом 1‑4 мг (3010), добавленными к стандартной терапии (включая фоновую терапию метформином у 83 % пациентов), ориентируясь на региональные стандарты HbA1c и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Средний возраст исследуемой популяции составлял 64 лет и включал 2030 (34 %) пациентов в возрасте ≥ 70 лет. Популяция исследования включала 2089 (35 %) пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и 1130 (19 %) пациентов с нарушением функции почек с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2 на начало исследования. Средний HbA1c на начало составлял 7,15 %. Исследование было разработано, чтобы продемонстрировать не худшую эффективность первичной сердечно-сосудистой конечной точки, которая была совокупностью первого случая сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда (ИМ), или нелетального инсульта (3P-MACE). После среднего периода наблюдения 6,25 года линагиптин не повышал риск серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (см. таблицу ниже) по сравнению с глимепиридом. Результаты были последовательными для пациентов, которые получали или не получали метформин. Основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE) и летальность по группам лечения в исследовании CAROLINA Таблица 2 Линагиптин 5 мг Глимепирид (1‑4 мг) Коэффициент риска Количество пациентов (%) Уровень заболеваемости на 1000 PY * Количество пациентов (%) Уровень заболеваемости на 1000 PY* (95 % CI) Количество пациентов 3023 3010 Первичная композитная (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный ИМ, нелетальный инсульт) 356 (11,8) 20,7 362 (12) 21,2 0,98 (0,84, 1,14)** Летальность от всех причин 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;1,06) Сердечно-сосудистая смерть 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24) Госпитализация по поводу сердечной недостаточности 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59) * PY = пациенто-годы. ** Тест на не худшую эффективность, чтобы продемонстрировать, что верхний предел 95 % ДИ для коэффициента риска составляет менее 1,3. За весь период лечения (среднее время лечения 5,9 года) частота пациентов с умеренной или тяжёлой гипогликемией составила 6,5 % на линагиптине против 30,9 % на глимепириде, тяжёлая гипогликемия возникла у 0,3 % пациентов на линагиптине против 2,2 % на глимепириде. Педиатрические пациенты. Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство представить результаты исследований линагиптина в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции с диабетом II типа (см. раздел «Способ применения и дозы» для информации о применении в педиатрии).

Фармакокинетика линаглиптина была подробно охарактеризована у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом II типа. После перорального приёма дозы 5 мг здоровыми добровольцами или пациентами линаглиптин быстро всасывался, причём максимальная концентрация в плазме крови (средняя T max ) наблюдалась через 1,5 часа после приёма. Концентрация линаглиптина в плазме крови снижается трёхфазным способом с длительным конечным периодом полувыведения (конечный период полувыведения для линаглиптина более 100 часов), что в основном связано с насыщенным прочным связыванием линаглиптина с DPP‑4 и не способствует накоплению лекарственного средства. Эффективный период полувыведения для накопления линаглиптина, определённый после перорального приёма многократных доз 5 мг линаглиптина, составляет приблизительно 12 часов. После приёма 5 мг линаглиптина 1 раз в сутки равновесная концентрация в плазме крови достигается после третьей дозы. AUC линаглиптина в плазме возросла приблизительно на 33 % после приёма дозы 5 мг в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой. Внутри- и межсубъектные коэффициенты вариации для AUC линаглиптина были небольшими (12,6 % и 28,5 % соответственно). Из-за зависящего от концентрации связывания линаглиптина с DPP-4 фармакокинетика линаглиптина на основе общей экспозиции не является линейной; действительно, общая AUC линаглиптина в плазме крови увеличивается менее чем пропорционально дозе, тогда как AUC несвязанного линаглиптина возрастает приблизительно пропорционально дозе. Фармакокинетика линаглиптина была в целом сходной у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом II типа. Абсорбция. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет приблизительно 30 %. Одновременный приём пищи с высоким содержанием жира и линаглиптина удлинил время достижения C max на 2 часа и уменьшил C max на 15 %, но не наблюдалось влияния на AUC 0‑72 часа. Не ожидается никакого клинически значимого эффекта изменений C max и T max , поэтому линаглиптин можно принимать независимо от приёма пищи. Распределение. Вследствие связывания с тканями средний кажущийся объём распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения 5 мг линаглиптина здоровым добровольцам составляет приблизительно 1110 литров, что указывает на то, что линаглиптин экстенсивно распределяется в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы крови зависит от концентрации и снижается от приблизительно 99 % при 1 нмоль/л до 75‑89 % при ≥ 30 нмоль/л, что отражает насыщение связывания с DPP-4 при увеличении концентрации линаглиптина. При высоких концентрациях, когда DPP-4 полностью насыщен, 70‑80 % линаглиптина связывались с другими белками плазмы крови, помимо DPP-4, следовательно, 30‑20 % не связывались в плазме крови. Биотрансформация. После перорального приёма [ 14 C] линаглиптина в дозе 10 мг приблизительно 5 % выводилось с мочой. Метаболизм играет подчинённую роль в выведении линаглиптина. Был обнаружен один основной метаболит с относительной экспозицией 13,3 % линаглиптина в равновесном состоянии, который оказался фармакологически неактивным и, таким образом, не способствовал ингибирующей активности линаглиптина в плазме крови в отношении DPP-4. Выведение. После перорального введения дозы [ 14 C] линаглиптина здоровым добровольцам приблизительно 85 % введённой радиоактивности выводилось с фекалиями (80 %) или мочой (5 %) в течение 4 дней после приёма дозы. Почечный клиренс в равновесном состоянии составлял приблизительно 70 мл/мин. Особые популяции. Нарушение функции почек. Было проведено открытое исследование многократных доз для оценки фармакокинетики линаглиптина (доза 5 мг) у пациентов с различной степенью хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. Исследование включало пациентов с почечной недостаточностью, классифицированной на основе клиренса креатинина как лёгкая (от 50 до < 80 мл/мин), умеренная (от 30 до < 50 мл/мин) и тяжёлая (< 30 мл/мин), а также пациентов с ХПН на гемодиализе. Кроме того, пациентов с сахарным диабетом II типа и тяжёлой почечной недостаточностью (< 30 мл/мин) сравнивали с пациентами с сахарным диабетом II типа с нормальной функцией почек. Клиренс креатинина измеряли путём 24-часового измерения клиренса креатинина в моче или оценивали по уровню креатинина в сыворотке крови по формуле Кокрофта-Голта. CrCl = (140 – возраст) х масса тела/72 х сывороточный креатинин [х 0,85 для женщин], где возраст в годах, масса тела в кг, а сывороточный креатинин в мг/дл. В равновесных условиях экспозиция линаглиптина у пациентов с лёгким нарушением функции почек была сопоставима с экспозицией здоровых добровольцев. При умеренной почечной недостаточности наблюдалось умеренное увеличение экспозиции примерно в 1,7 раза по сравнению с контролем. Экспозиция у больных сахарным диабетом II типа с тяжёлой почечной недостаточностью была увеличена примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с сахарным диабетом II типа с нормальной функцией почек. Стационарные прогнозы AUC линаглиптина у пациентов с ХБП в терминальной стадии указывают на сопоставимую экспозицию с таковой у пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции почек. Кроме того, не ожидается, что линаглиптин будет выводиться в терапевтически значимой степени при помощи гемодиализа или перитонеального диализа. Таким образом, коррекция дозы линаглиптина для пациентов с любой степенью почечной недостаточности не требуется. Нарушение функции печени. У пациентов без сахарного диабета с лёгкой, умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью (согласно классификации Чайлда-Пью) средние AUC и C max линаглиптина были сходными со здоровыми пациентами после применения нескольких доз линаглиптина по 5 мг. Коррекция дозы линаглиптина для больных сахарным диабетом с лёгким, умеренным или тяжёлым нарушением функции печени не предлагается. Индекс массы тела (ИМТ). Коррекция дозы в зависимости от ИМТ не требуется. ИМТ не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина на основании популяционного фармакокинетического анализа данных фазы I и фазы II. Клинические исследования до получения разрешения на продажу проводились с ИМТ до 40 кг/м 2. Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется. Пол не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа данных фазы I и фазы II. Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы в зависимости от возраста до 80 лет не требуется, поскольку возраст не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина согласно популяционному фармакокинетическому анализу данных фазы I и фазы II. Пациенты старшего возраста (от 65 до 80 лет, самому старшему пациенту было 78 лет) имели сопоставимые концентрации линаглиптина в плазме крови по сравнению с более молодыми субъектами. Педиатрическая популяция. Педиатрическое исследование фазы II изучало фармакокинетику и фармакодинамику 1 мг и 5 мг линаглиптина у детей и подростков в возрасте от ≥ 10 до < 18 лет с сахарным диабетом II типа. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические значения соответствовали выявленным у взрослых пациентов. Линаглиптин в дозе 5 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с 1 мг в отношении минимального ингибирования DPP-4 (72 % против 32 %, p=0,0050) и численно большего снижения относительно скорректированного среднего изменения HbA1c по сравнению с исходным уровнем (-0,63 % против -0,48 %). Ввиду ограниченного характера набора данных результаты следует интерпретировать с осторожностью. Раса. Коррекция дозы в зависимости от расы не требуется. Согласно совокупному анализу имеющихся фармакокинетических данных, в том числе пациентов европеоидной, латиноамериканской, африканской и азиатской расы, раса не имела явного влияния на концентрацию линаглиптина в плазме крови. Кроме того, фармакокинетические характеристики линаглиптина оказались сходными в специальных исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев из Японии, Китая и европеоидной расы. Клинические характеристики.

Препарат применять взрослым с сахарным диабетом II типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля: монотерапия — когда метформин неуместен из-за непереносимости или противопоказан из-за нарушения функции почек; комбинированная терапия — в сочетании с другими препаратами для лечения сахарного диабета, включая инсулин, если они не обеспечивают адекватного гликемического контроля.

Гиперчувствительность к лекарственному средству или его компонентам.

Оценка взаимодействий in vitro

Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента CYP CYP3A4, но не ингибирует другие изоферменты CYP. Он не является индуктором изоферментов CYP. Линаглиптин является субстратом Р‑гликопротеина и с низкой эффективностью подавляет опосредованный Р-гликопротеином транспорт дигоксина. На основании результатов исследований взаимодействия in vivo маловероятно, что линаглиптин вызовет взаимодействие с другими субстратами P-gp.

Оценка взаимодействий in vivo.

Влияние других лекарственных средств на линаглиптин.

Данные, описанные ниже, свидетельствуют о низком риске клинически значимого взаимодействия одновременно применяемых лекарственных средств.

Рифампицин: многократное одновременное применение 5 мг линаглиптина с рифампицином, мощным индуктором P-гликопротеина и CYP3A4, привело к снижению AUC и C max линаглиптина в равновесном состоянии на 39,6 % и 43,8 % соответственно и примерно на 30 % снижению DPP-4 ингибирования. Таким образом, полная эффективность линаглиптина в комбинации с сильными индукторами P-gp может не быть достигнута, особенно если их применять длительно. Одновременное применение с другими мощными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, не изучали.

Ритонавир: одновременное применение однократной пероральной дозы 5 мг линаглиптина и многократных пероральных доз ритонавира по 200 мг, мощного ингибитора P-гликопротеина и CYP3A4, повышало AUC и C max линаглиптина примерно в два и три раза соответственно. Несвязанные концентрации, которые обычно составляют менее 1 % при терапевтической дозе линаглиптина, повышались в 4‑5 раза после одновременного применения с ритонавиром. Моделирование равновесных концентраций линаглиптина в плазме крови с ритонавиром и без него показало, что увеличение экспозиции не будет связано с увеличением накопления. Эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считаются клинически значимыми. Поэтому не ожидается значимого взаимодействия с другими ингибиторами P-гликопротеина/CYP3A4.

Метформин: одновременное применение нескольких доз 850 мг метформина три раза в сутки с 10 мг линаглиптина 1 раз в сутки не вызвало клинически значимых изменений фармакокинетики линаглиптина у здоровых добровольцев.

Производные сульфонилмочевины: равновесная фармакокинетика 5 мг линаглиптина не менялась при одновременном применении однократной дозы 1,75 мг глибенкламида (глибурида).

Влияние линаглиптина на другие лекарственные средства.

В клинических исследованиях, как описано ниже, линаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, варфарина, дигоксина или пероральных контрацептивов, обеспечивая in vivo доказательства низкой склонности к взаимодействию лекарственных средств с субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-гликопротеином и органическим катионным транспортером (OCT).

Метформин: одновременное применение многократных суточных доз 10 мг линаглиптина с 850 мг метформина, субстрата OCT, не оказало существенного влияния на фармакокинетику метформина у здоровых добровольцев. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором OCT-опосредованного транспорта.

Производные сульфонилмочевины: одновременное применение многократных пероральных доз 5 мг линаглиптина и однократной пероральной дозы 1,75 мг глибенкламида (глибурида) приводило к клинически незначимому снижению AUC и C max глибенкламида на 14 %. Поскольку глибенкламид преимущественно метаболизируется CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически значимого взаимодействия с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, преимущественно выводятся с помощью CYP2C9.

Дигоксин: одновременное применение многократных суточных доз 5 мг линаглиптина с многократными дозами 0,25 мг дигоксина не влияло на фармакокинетику дигоксина у здоровых добровольцев. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором опосредованного P‑гликопротеином транспорта in vivo.

Варфарин: многократные суточные дозы 5 мг линаглиптина не изменяют фармакокинетику S(-) или R(+) варфарина, субстрата CYP2C9, введённого в однократной дозе.

Симвастатин: многократные суточные дозы линаглиптина оказывали минимальное влияние на равновесную фармакокинетику симвастатина, чувствительного субстрата CYP3A4, у здоровых добровольцев. После приёма супратерапевтической дозы 10 мг линаглиптина одновременно с 40 мг симвастатина в сутки в течение 6 дней плазменная AUC симвастатина возросла на 34 %, а плазменная C max на 10 %.

Пероральные контрацептивы: одновременное применение с 5 мг линаглиптина не изменяло равновесную фармакокинетику левоноргестрела или этинилэстрадиола.

Общие указания. Линаглиптин не следует применять пациентам с сахарным диабетом I типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Гипогликемия. При применении линаглиптина частота гипогликемии была сопоставима с плацебо. В клинических исследованиях линаглиптина как части комбинированной терапии с лекарственными средствами, вызывающими гипогликемию (метформин), частота гипогликемии, о которой сообщалось при применении линаглиптина, была подобной частоте у пациентов, принимавших плацебо. При добавлении линаглиптина к производным сульфонилмочевины (на фоне метформина) частота гипогликемии возросла по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). Известно, что производные сульфонилмочевины и инсулин вызывают гипогликемию. Поэтому следует с осторожностью применять линаглиптин в комбинации с сульфонилмочевиной и/или инсулином. Можно рассмотреть возможность снижения дозы сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Острый панкреатит. Применение ингибиторов DPP-4 ассоциировано с риском развития острого панкреатита. У пациентов, принимавших линаглиптин, наблюдался острый панкреатит. В исследовании сердечно-сосудистой и почечной безопасности (CARMELINA) с медианой периода наблюдения 2,2 года острый панкреатит был зарегистрирован у 0,3 % пациентов, получавших линаглиптин, и у 0,1 % пациентов, получавших плацебо. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит приём лекарственного средства следует прекратить; если острый панкреатит подтверждён, нельзя возобновлять приём лекарственного средства. Следует проявлять осторожность пациентам с панкреатитом в анамнезе. Буллёзный пемфигоид. Буллёзный пемфигоид наблюдался у пациентов, принимавших линаглиптин. В исследовании CARMELINA буллёзный пемфигоид был зарегистрирован у 0,2 % пациентов, получавших лечение линаглиптином, и ни у одного пациента, получавшего плацебо. При подозрении на буллёзный пемфигоид применение лекарственного средства следует прекратить.

Беременность. Применение линаглиптина беременным женщинам не изучалось. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на репродуктивную токсичность. Рекомендовано избегать применения линаглиптина в период беременности. Период грудного вскармливания. Имеющиеся данные подтверждают, что линаглиптин и его метаболиты проникают в молоко животных. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии линаглиптином, учитывая пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от терапии для женщины. Фертильность. Исследования влияния линаглиптина на фертильность человека не проводились. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на фертильность.

Линагиптин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако пациентов следует предупреждать о риске гипогликемии, особенно при комбинированном применении с сульфонилмочевиной и/или инсулином.

Дозирование. Доза линаглиптина составляет 5 мг 1 раз в сутки. При добавлении линаглиптина к метформину дозу метформина изменять не следует, а линаглиптин применять параллельно. При применении линаглиптина в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином, для снижения риска гипогликемии, рекомендовано уменьшить дозу сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Особенности применения»). Особые группы пациентов. Нарушение функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы линаглиптина не требуется. Нарушение функции печени. Фармакокинетические исследования показывают, что коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется, но клинического опыта лечения таких пациентов нет. Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Педиатрические пациенты. Безопасность и эффективность линаглиптина у детей и подростков еще не установлены. Данных нет. Способ применения. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи в любое время суток. Если дозу пропустили, её следует принять, как только пациент вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

До настоящего времени нет достаточного опыта применения линаглиптина детям и подросткам. Поэтому лекарственный препарат не назначают этой возрастной категории пациентов.

Симптомы. Во время контролируемых клинических исследований с участием здоровых добровольцев разовые дозы до 600 мг линаглиптина (что эквивалентно 120-кратной рекомендованной дозе) в целом хорошо переносились. Нет опыта применения доз свыше 600 мг для людей. Лечение. В случае передозировки рекомендованы обычные поддерживающие мероприятия, например, удаление неабсорбированного лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка), проведение мониторинга клинического состояния пациента и, если необходимо, рекомендовано начать неотложные лечебные мероприятия.

Краткое описание профиля безопасности

В сводном анализе плацебо-контролируемых исследований общая частота побочных реакций у пациентов, получавших плацебо, была схожей с линагliptином 5 мг (63,4 % против 59,1 %). Прекращение терапии из-за побочных эффектов было выше у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с линаглиптином в дозе 5 мг (4,3 % против 3,4 %). Наиболее частой побочной реакцией, о которой сообщалось, была «гипогликемия», наблюдавшаяся при тройной комбинации линаглиптин + метформин + производное сульфонилмочевины 14,8 % против 7,6 % в группе плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях у 4,9 % пациентов наблюдалась «гипогликемия» как побочная реакция на линаглиптин. Из них 4 % были легкими, 0,9 % были умеренными, а 0,1 % были классифицированы как тяжелые по интенсивности. О панкреатите чаще сообщалось у пациентов, рандомизированных на линаглиптин (7 случаев у 6580 пациентов, получавших линаглиптин, против 2 случаев у 4383 пациентов, получавших плацебо).

Табличный перечень побочных реакций. Ввиду влияния сопутствующей терапии на побочные реакции (например, на гипогликемию) побочные реакции анализировались на основе соответствующих схем лечения (монотерапия, добавление к метформину, добавление к метформину с производными сульфонилмочевины и добавление к инсулину). Плацебо-контролируемые исследования включали исследования, в которых линаглиптин назначали в качестве: - монотерапии короткой продолжительностью до 4 недель, - монотерапии продолжительностью ≥ 12 недель, - добавления к метформину, - добавления к метформину + производному сульфонилмочевины, - добавления к метформину и эмпаглифлозину, - добавления к инсулину с метформином или без него. В таблице ниже представлены побочные реакции, классифицированные по классам систем органов и предпочтительным терминам MedDRA у пациентов, получавших линаглиптин в дозе 5 мг в двойных слепых исследованиях в качестве монотерапии или дополнительной терапии. Все побочные реакции приведены по системе классов и органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Побочные реакции, возникавшие у пациентов, получавших линаглиптин 5 мг в сутки в качестве монотерапии или дополнительной терапии в ходе клинических исследований и после выхода на рынок.

Система, орган, класс | Побочные реакции | Частота Инфекции и инвазии | Назофарингит | нечасто Со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность (напр. гиперреактивность бронхов) | нечасто Со стороны обмена веществ и метаболизма | Гипогликемия 1 | очень часто Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель | нечасто Со стороны желудочно-кишечного тракта | Панкреатит | редко # | Запор 2 | нечасто Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Ангионевротический отек * | редко | Крапивница * | редко | Сыпь * | нечасто | Буллезный пемфигоид | редко # Лабораторные показатели | Повышение амилазы | нечасто | Липаза повышена ** | часто

* На основе постмаркетингового опыта. ** На основе повышения липазы > 3xULN, наблюдавшегося в клинических исследованиях. # На основе исследования сердечно-сосудистой и почечной безопасности линаглиптина (CARMELINA), см. также ниже. 1 Побочная реакция наблюдалась в комбинации с метформином плюс производным сульфонилмочевины. 2 Побочная реакция наблюдалась при сочетании с инсулином.

Исследование безопасности линаглиптина для сердечно-сосудистой системы и почек (CARMELINA). Исследование CARMELINA оценивало сердечно-сосудистую и почечную безопасность применения линаглиптина по сравнению с плацебо у пациентов с сахарным диабетом II типа и повышенным сердечно-сосудистым риском, подтвержденным имеющимися в анамнезе макрососудистыми или почечными заболеваниями (см. раздел «Фармакодинамика»). Исследование включало 3494 пациентов, получавших линаглиптин (5 мг), и 3485 пациентов, получавших плацебо. Оба вида лечения добавлялись к стандартной медицинской помощи, ориентированной на региональные стандарты HbA1c и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Общая частота нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений у пациентов, получавших линаглиптин, была схожей с таковой у пациентов, получавших плацебо. Данные о безопасности, полученные в этом исследовании, соответствовали ранее известному профилю безопасности линаглиптина. Среди пациентов, получавших лечение, тяжелые гипогликемические явления (требовавшие помощи) наблюдались у 3 % пациентов, получавших линаглиптин, и у 3,1 % пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, применявших производное сульфонилмочевины на исходном этапе, частота тяжелой гипогликемии составила 2 % у пациентов, получавших линаглиптин, и 1,7 % у пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, применявших инсулин на исходном этапе, частота тяжелой гипогликемии составила 4,4 % у пациентов, получавших линаглиптин, и 4,9 % у пациентов, получавших плацебо. В течение общего периода наблюдения о предполагаемом остром панкреатите сообщалось у 0,3 % пациентов, получавших линаглиптин, и у 0,1 % пациентов, получавших плацебо. В исследовании CARMELINA был зарегистрирован буллезный пемфигоид у 0,2 % пациентов, получавших линаглиптин, и ни у одного пациента, получавшего плацебо.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

По рецепту

Ваш текст написан на турецком языке, а не на украинском, поэтому переводить его по заданным правилам я не буду. Однако могу помочь иначе: если вы пришлёте фрагмент на украинском, я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде.

Также обращаю внимание: в вашем сообщении указано только название организации (похоже, «Нобел Илач Санаи ве Тиджарет А.Ш.» — турецкий производитель лекарств). Если нужен перевод именно этого названия на русский, напишите, и я переведу его.

Квартал Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Турция.