Ліквестія 120 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИКВЕСТИЯ ® (LIQUESTIA)

действующее вещество: фебуксостат; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол 3350 (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг : таблетки продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» на одной стороне и гладкие на другой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 120 мг : таблетки продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «120» на одной стороне и гладкие на другой.

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Механизм действия Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путём селективного подавления ксантиноксидазы. Фебуксостат — это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki (константа подавления) in vitro составляет менее 1 наномоля. Было показано, что фебуксостат в значительной мере подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность

Подагра. Эффективность фебуксостата была подтверждена в фазе III трёх основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы III фебуксостат более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал её на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых в течение последних трёх месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы III, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенёсших трансплантацию органов (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование APEX: исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы III (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациентов: плацебо (n = 134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 267), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n = 134) и аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n = 258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤ 1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n = 10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы). Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения — фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258) / 100 мг (n = 10) в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1 ниже). На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обоих основных исследованиях фазы III.

Рисунок 1. Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке по данным объединённых опорных исследований (фаза III)

Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и < 2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, в 2 раза превышающей максимальную рекомендованную.

Исследование FACT: исследование эффективности фебуксостата с контролем аллопуринолом (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы III было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253). Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов — фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в снижении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л). В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 1. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в течение трёх последних ежемесячных визитов

Исследование | Фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки | Фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки | Аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки | 1 APEX (28 недель) | 48 % * (n = 262) | 65 %*, # (n = 269) | 22 % (n = 268) | FACT (52 недели) | 53 % * (n = 255) | 62 % * (n = 250) | 21 % (n = 251) | Объединённые результаты | 51 % * (n = 517) | 63 %*, # (n = 519) | 22 % (n = 519) | 1

Результаты среди пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n = 10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n = 509), в ходе анализа были объединены.

* p < 0,001 по сравнению с аллопуринолом. # p < 0,001 по сравнению с дозой 80 мг.

Способность фебуксостата быстро снижать сывороточную концентрацию мочевой кислоты была быстрой и долговременной. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем в течение лечения.

Исследование CONFIRMS: исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы III продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n = 757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n = 756). Не менее 65 % пациентов имели нарушение функции почек от лёгкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на последнем визите составила 45 % в группе фебуксостата 40 мг, 67 % — в группе фебуксостата 80 мг и 42 % — в группе аллопуринола 300/200 мг.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушениями функции почек. В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушениями функции почек (то есть с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах приёма фебуксостата у 44 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 45 % (120 мг раз в сутки) и у 60 % (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0 % в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо. При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с тяжёлым нарушением функции почек). Проспективный анализ, проведённый с участием пациентов с подагрой и нарушениями функции почек в исследовании CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно более эффективным: уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался < 6,0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300 мг / 200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от лёгкой до средней степени (65 % испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл. Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась примерно у 40 % пациентов (объединённые исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в подгруппах фебуксостата: у 41 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48 % пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66 % пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9 % в группе аллопуринола 300 мг / 100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо. По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты < 6,0 мг/дл на последнем визите), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составила 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки — 49 % (125/254), аллопуринол 300 мг / 200 мг 1 раз в сутки — 31 % (72/230).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивали с пациентами, применявшими фебуксостат 80 мг (28 %), аллопуринол 300 мг (23 %) или плацебо (20 %). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46 % до 55 % пациентам проводили лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4 недель испытаний (24–28 недели), наблюдались у 15 % пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14 % пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20 % пациентов (плацебо).

Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивали с обеими терапевтическими группами, применявшими фебуксостат 80 мг (22 %) или аллопуринол 300 мг (21 %). В течение 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64 % и 70 % пациентов, получавших лечение приступов подагры с 8 до 52 недели). Приступы подагры в течение последних 4 недель испытаний (49–52 недели) наблюдались у 6–8 % пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг) и у 11 % пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения снижалась до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл или < 4,0 мг/дл, по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥ 6,0 мг/дл в последние 32 недель лечения (с 20 –24 недели по 49–52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составила 31 % и 25 % в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры, между группами, применявшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C02-021): EXCEL было трёхлетним, открытым, многоцентровым, рандомизированным, расширенным, контролируемым аллопуринолом исследованием безопасности фазы III, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы III (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов, принимавших: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n = 145). Примерно для 69 % пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не потребовалась. Пациенты, уровень сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трёхкратном последовательном измерении составлял > 6,0 мг/дл, были исключены из исследования. Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, у 91 % и 93 % пациентов, которые сначала применяли фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли менее 6,0 мг/дл на 36-м месяце).

По данным трёхлетнего наблюдения у менее чем 4 % пациентов, нуждавшихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16–24 месяце и 30–36 месяце (то есть более чем у 96 % пациентов не было необходимости в лечении приступов). У 46 % и 38 % пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, многоцентровым, расширенным исследованием безопасности фазы II, которое проводилось с участием пациентов, закончивших 4-недельный приём фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, которые сначала получали фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. У 62 % пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не потребовалась, а 38 % пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации. Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составила более 80 % (81–100 %) в каждой из групп по дозе фебуксостата.

В фазе III клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печёночных показателей (5,0 %). Частота этих изменений была схожей с таковой при приёме аллопуринола (4,2 %) (см. раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5 %) или аллопуринол (5,8 %) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ [тиреотропный гормон] (> 5,5 мкМЕ/мл) (см. раздел «Особенности применения»).

Пострегистрационные долгосрочные исследования

Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, в ходе которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (sUA) менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг для пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью лёгкой степени и с 200 до 400 мг для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести. Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления серьёзных побочных сердечно-сосудистых явлений (СПССЯ), составной из нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, смерти от сердечно-сосудистых патологий и нестабильной стенокардии с неотложной коронарной реваскуляризацией. Конечные показатели (первичные и вторичные) оценивали методом ITT-анализа (ITT — англ. intention-to-treat), включая всех субъектов, которые были рандомизированы и получили по меньшей мере одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования. В целом 56,6 % пациентов прекратили пробное лечение досрочно, а 45 % пациентов завершили не все визиты исследования. В целом 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев, средняя продолжительность воздействия составила 728 дней у пациентов группы фебуксостата (n = 3098) и 719 дней у пациентов группы аллопуринола (n = 3092). Первичная конечная точка наблюдалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8 % против 10,4 % пациентов соответственно; отношение рисков [ОР] 1,03; двусторонний повторный 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,89–1,21). При анализе отдельных СПССЯ частота смертности от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (4,3 % против 3,2 % пациентов; ОР 1,34; 95 % ДИ 1,03–1,73). Частота других СПССЯ была схожей в группах фебуксостата и аллопуринола: нелетального инфаркта миокарда (3,6 % против 3,8 % пациентов; ОР 0,93; 95 % ДИ 0,72–1,21), нелетального инсульта (2,3 % против 2,3 % пациентов; ОР 1,01; 95 % ДИ 0,73–1,41) и экстренной реваскуляризации из-за нестабильной стенокардии (1,6 % против 1,8 % пациентов; ОР 0,86; 95 % ДИ 0,59–1,26). Частота смертности от всех причин также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (7,8 % против 6,4 % пациентов; ОР 1,22; 95 % ДИ 1,01–1,47), что в основном обуславливалось более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»). Уровни госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими явлениями и госпитализации по поводу транзиторных ишемических нападений были сопоставимы в группах фебуксостата и аллопуринола.

Исследование FAST было проспективным, рандомизированным, открытым, с ослеплением конечной точки, в котором сравнивали профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола при сердечно-сосудистых заболеваниях у пациентов с хронической гиперурикемией (в условиях, когда отложение уратов уже произошло) и факторами сердечно-сосудистого риска (то есть пациенты в возрасте от 60 лет с по меньшей мере одним фактором сердечно-сосудистого риска). Пациенты, соответствовавшие критериям, получали лечение аллопуринолом до рандомизации, и при необходимости требовалась коррекция дозы в соответствии с клинической оценкой, рекомендациями EULAR [European League Against Rheumatism — Европейская лига борьбы с ревматизмом] и утверждённой дозы. В конце начальной фазы приёма аллопуринола пациенты с уровнем sUA < 0,36 ммоль/л (<6 мг/дл), получавшие максимальную переносимую дозу или максимальную разрешённую дозу аллопуринола, были рандомизированы в соотношении 1:1, чтобы получать лечение фебуксостатом или аллопуринолом. Первичной конечной точкой исследования FAST было время до первого появления любого явления составной конечной точки, которая включала: 1) госпитализацию по поводу инфаркта миокарда (ИМ), не угрожающего жизни / положительного биомаркера острого коронарного синдрома (ОКС); 2) инсульт, не угрожающий жизни; 3) смерть вследствие сердечно-сосудистых нарушений. Первичный анализ базировался на OT-анализе (OT — on-treatment). Всего было рандомизировано 6128 пациентов: 3063, получавших фебуксостат, и 3065 — аллопуринол. В первичном OT-анализе фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте первичной конечной точки, которая наблюдалась у 172 пациентов (1,72/100 пациенто-лет), получавших фебуксостат, по сравнению с 241 пациентом (2,05/100 пациенто-лет), получавшими аллопуринол, со скорректированным ОР 0,85 (95 % ДИ: 0,70, 1,03), p < 0,001. OT-анализ для первичной конечной точки в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе не показал существенной разницы между группами лечения: в группе фебуксостата было 65 (9,5 %) пациентов с нежелательными явлениями и 83 (11,8 %) пациентов в группе аллопуринола; скорректированное ОР 1,02 (95 % ДИ: 0,74–1,42); р = 0,202. Лечение фебуксостатом не ассоциировалось с увеличением сердечно-сосудистой смертности или смерти от всех причин в целом и в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе. В целом в группе фебуксостата было меньше смертей (62 случаев сердечно-сосудистой смерти и 108 случаев смерти от всех причин), чем в группе аллопуринола (82 случаев сердечно-сосудистой смерти и 174 случаев смерти от всех причин). Наблюдалось большее снижение уровня мочевой кислоты при лечении фебуксостатом по сравнению с лечением аллопуринолом.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом. FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное исследование фазы III, проведённое для сравнения фебуксостата в дозировании 120 мг 1 раз в сутки и аллопуринола в дозировании 200–600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичными конечными точками являлись площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA 1–8) и изменение уровня креатинина в сыворотке (sC) с первого по восьмой день каждая. В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших химиотерапию и имевших средний/высокий риск развития СЛО. Среднее значение AUC sUA 1–8 (мг×ч/дл) было значительно ниже при приёме фебуксостата (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: –196,794 [95 % ДИ: –238.600; –154.988]; p < 0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (–0,83 ± 26,98 по сравнению с –4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % ДИ: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). С учётом вторичных конечных точек статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтверждённого СЛО не было (8,1 % и 9,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; ОР: 0,875 [95 % ДИ: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7 % и 1,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; ОР: 0,994 [95 % ДИ: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций, составила 67,6 % по сравнению с 64,7 % и 6,4 % по сравнению с 6,4 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке по сравнению с аллопуринолом. Данные о сравнении фебуксостата и расбуриказы на данный момент отсутствуют. Эффективность и безопасность применения фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжёлым СЛО, например для пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (С max) и площадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было большим, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 часа накопление фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t 1/2) фебуксостата составлял примерно 5–8 часов. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным о 211 пациентах с гиперурикемией и подагрой, которые применяли фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров были схожи с таковыми у здоровых добровольцев, что является хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой. Всасывание. Фебуксостат быстро (t max (время достижения максимальной концентрации) 1,0–1,5 часа) и хорошо (по меньшей мере 84 %) всасывается. При однократном и многократном приеме фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки С max соответственно составляет 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей С max уменьшалась на 49 % и 38 %, а AUC — на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, фебуксостат можно применять независимо от приема пищи. Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (V ss/F) фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2 % и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91 %. Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата, 3 из них были обнаружены у человека в плазме крови. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9. Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14 С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49 % выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Помимо почечной экскреции, примерно 45 % выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов (7 %). Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений С max фебуксостата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза с 7,5 мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг×ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. С max и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Печеночная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений С max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд—Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлд—Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд—Пью) не проводилось. Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостата не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата С max и AUC фебуксостата у женщин были на 24 % и 12 % выше, чем у мужчин. Однако С max и AUC, скорректированные по массе тела, были схожи в обеих группах, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется. Клинические характеристики.

Ликвеция ® 80 мг и Ликвеция ® 120 мг Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе. Ликвеция ® 120 мг Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, получающих химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛО). Лекарственный препарат Ликвеция ® показан взрослым пациентам.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства, указанному в разделе «Состав».

Меркаптопурин/азатиоприн. В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, поэтому сопутствующее применение не рекомендуется. Подавление ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать миелотоксическую реакцию. В случае одновременного применения с фебуксостатом дозу меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20 % или меньше от ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»). Адекватность предложенной коррекции дозы, которая基于 моделировании и имитационном анализе доклинических данных на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев, получавших азатиоприн 100 мг отдельно и сниженную дозу азатиоприна (25 мг) в комбинации с фебуксостатом (40 или 120 мг). Нет данных о безопасности применения фебуксостата во время цитотоксической химиотерапии. Исследования взаимодействия фебуксостата с другими цитотоксическими химиопрепаратами не проводились. Розиглитазон / субстраты CYP2C8. Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В ходе исследования параллельное введение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократный пероральный прием дозы розиглитазона 4 мг у здоровых добровольцев не влияли на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не подавляет фермент CYP2C8 in vivo. Таким образом, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует коррекции дозы этих препаратов. Теофиллин. Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния подавления ксантиноксидазы на повышение уровня теофиллина в циркулирующей крови, наблюдавшееся с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не вызывало никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых предостережений. Данных о дозе фебуксостата 120 мг нет. Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации. Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раз в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (C max составляет 28 %, AUC — 41 %, t 1/2 (период полувыведения) — 26 %). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВС / ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций. Фебуксостат можно одновременно применять с напроксеном без изменения их дозы. Индукторы глюкуронизации. Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, применяющих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недель одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови. Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин. Фебуксостат можно одновременно применять с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов. Также не нужно менять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом. Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином у здоровых добровольцев не влияло на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на МНО (международное нормализованное отношение) и активность фактора VII. Дезипрамин / субстраты CYP2D6. По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрата CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом ингибирующем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы. Антацидные средства. При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, отмечается задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 час) и уменьшение С max на 32 %, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется, поэтому фебуксостат можно сочетать с антацидными средствами.

Сердечно-сосудистые заболевания. У пациентов с серьёзными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, инфарктом миокарда, инсультом или нестабильной стенокардией) в ходе разработки препарата и в одном пострегистрационном исследовании (CARES) наблюдали большее количество угрожающих жизни сердечно-сосудистых нарушений при применении фебуксостата по сравнению с аллопуринолом. Однако последующее пострегистрационное исследование (FAST) показало, что применение фебуксостата не уступало аллопуринолу по частоте возникновения сердечно-сосудистых нарушений, как угрожающих, так и не угрожающих жизни. Лечение данной группы пациентов следует проводить с осторожностью и регулярно контролировать их состояние. Более подробно о безопасности применения фебуксостата для сердечно-сосудистой системы см. в разделах «Фармакодинамика» и «Побочные реакции». Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП. Пациенты, которые проходят химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП и применяют лекарственное средство Ликвестия®, при наличии клинических показаний должны находиться под наблюдением кардиолога. Аллергия/гиперчувствительность к лекарственным средствам. В рамках постмаркетингового наблюдения были редкие сообщения о серьёзных аллергических реакциях / реакциях гиперчувствительности, в том числе о случаях угрожающего для жизни синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У нескольких, но не у всех пациентов были нарушения почечной функции и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжёлые реакции гиперчувствительности, в том числе лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в отдельных случаях были связаны с лихорадкой, гематологическими нарушениями, почечной или печёночной недостаточностью. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также за ними следует наблюдать на предмет развития таких реакций. При появлении серьёзных аллергических реакций / реакций гиперчувствительности, в том числе синдрома Стивенса — Джонсона, применение фебуксостата необходимо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента имела место аллергическая реакция / реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса — Джонсона, и острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостата противопоказано. Обострение (приступ) подагры. Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счёт изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие выхода уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить НПВП или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры. При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются. Отложение ксантинов. У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша — Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании фебуксостата при СЛП. Ввиду ограниченности опыта применения фебуксостат не показан пациентам с синдромом Леша — Нихана. Меркаптопурин/азатиоприн. Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, которые одновременно получают меркаптопурин/азатиоприн, поскольку подавление ксантиноксидазы фебуксостатом может привести к повышению концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови и вызвать тяжёлую токсичность. Если комбинации нельзя избежать, состояние пациентов следует тщательно контролировать. Рекомендуется снизить до 20 % или менее ранее назначенной дозы меркаптопурина или азатиоприна для предотвращения возможных гематологических эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна впоследствии необходимо корректировать в соответствии с терапевтическим ответом и возможными токсическими эффектами. Пациенты, перенёсшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостата в этой категории пациентов нет, поэтому применение лекарственного средства не показано. Теофиллин. Однократное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных о дозе фебуксостата 120 мг нет. Заболевания печени. В ходе комбинированной фазы III клинических исследований у 5,0 % пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печёночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печёночные показатели до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний. Заболевания щитовидной железы. У 5,5 % пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл) во время долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции щитовидной железы. Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Беременность Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния препарата на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не было отмечено его прямого или непрямого побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует применять во время беременности.

Период грудного вскармливания Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и негативно влияет на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность Исследования фертильности на животных в дозе 48 мг/кг/сутки не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Влияние лекарственного средства Ликвестия® на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезий и нарушения четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, применяющим лекарственное средство Ликвестия®, рекомендуется быть осторожными при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до того времени, пока они не будут уверены в отсутствии вышеуказанных побочных явлений препарата.

Дозирование Подагра. Рекомендуемая доза лекарственного средства Ликвестия ® составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приёма пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 недель лечения, следует рассмотреть повышение дозы лекарственного средства Ликвестия ® до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства проявляется достаточно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке и поддержание её на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л). Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев. Синдром лизиса опухоли (СЛО). Рекомендуемая доза лекарственного средства Ликвестия ® составляет 120 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приёма пищи. Применение лекарственного средства Ликвестия ® следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток, однако продолжительность терапии можно увеличить до 9 суток в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценкой. Пациенты пожилого возраста. Для данной категории пациентов коррекция дозы не требуется. Почечная недостаточность. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность применения лекарственного средства изучены недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек лёгкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Печеночная недостаточность. Исследования эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводились. Подагра. При нарушении функции печени лёгкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени умеренной степени ограничен. Синдром лизиса опухоли (СЛО). Из опорного исследования фазы III (FLORENCE) были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжёлой степени. Для пациентов, включённых в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требуется. Способ применения Для перорального применения. Ликвестия ® применяется перорально независимо от приёма пищи.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ливестия ® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные о применении отсутствуют.

При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Резюме профиля безопасности. Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациентов, принимавших дозу от 10 до 300 мг), послерегистрационных исследованиях безопасности (исследование FAST: 3001 пациент, получавших дозу от 80 до 120 мг) и в процессе постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, понос, тошнота, головная боль, головокружение, одышка, высыпания, зуд, артралгия, миалгия, боль в конечностях, отеки и утомляемость. Эти реакции имели, в большинстве случаев, легкую и среднюю степень тяжести. Во время постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых сопровождались системными реакциями, а также о редких случаях внезапной сердечной смерти. В таблице 2 указаны побочные реакции, которые возникали у пациентов при применении фебуксостата. По частоте побочные реакции классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота развития основывается на исследованиях и постмаркетинговом опыте у пациентов с подагрой. В каждой группе по частоте развития побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести. Таблица 2. Побочные реакции, наблюдавшиеся в фазе III комбинированных расширенных долгосрочных исследований, послерегистрационных исследованиях безопасности и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой. Со стороны крови и лимфатической системы Редко Пancитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*, анемия # Со стороны иммунной системы Редко Анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату* Со стороны эндокринной системы Нечасто Повышение уровня тиреотропного гормона в крови, гипотиреоз # Со стороны органов зрения Нечасто Затуманенное зрение Редко Окклюзия артерии сетчатки # Со стороны питания и обмена веществ Часто*** Обострения (приступы) подагры Нечасто Сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела Редко Снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия Со стороны психики Нечасто Снижение либидо, бессонница Редко Нервозность, угнетенное настроение #, расстройства сна # Со стороны нервной системы и органов чувств Часто Головная боль, головокружение Нечасто Парестезии, гемипарез, сонливость, летаргия #, изменение вкусового восприятия, гипестезия, ослабление обоняния Редко Агевзия #, ощущение жжения # Со стороны органов слуха и лабиринта Нечасто Шум в ушах Редко Вертиго # Со стороны сердца Нечасто Фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, отклонение от нормы на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Побочные реакции. Синдром лизиса опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Побочные реакции. Синдром лизиса опухоли»), аритмия # Редко Внезапная сердечная смерть* Со стороны сосудов Нечасто Артериальная гипертензия, приливы, приливы с ощущением жара, кровотечения (см. раздел «Побочные реакции. Синдром лизиса опухоли») Редко Циркуляторный коллапс # Со стороны дыхательной системы Часто Одышка Нечасто Бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей #, кашель, ринорея # Редко Пневмония # Со стороны пищеварительной системы Часто Диарея**, тошнота Нечасто Боль в животе, боль в верхней части живота #, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике, язва в ротовой полости, отек губ #, панкреатит Редко Перфорация желудочно-кишечного тракта #, стоматит # Со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Нарушения функции печени** Нечасто Желчнокаменная болезнь Редко Гепатит, желтуха*, повреждение печени*, холецистит # Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки Часто Высыпания (в том числе высыпания с более низкой частотой возникновения, см. ниже), зуд Нечасто Дерматит, крапивница, изменение окраски кожи, повреждение кожи, петехии, пятнистые высыпания, макулопапулезные высыпания, папулезные высыпания, гипергидроз, алопеция, экзема #, эритема, ночная потливость #, псориаз #, высыпания с зудом # Редко Токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса — Джонсона*, ангионевротический отек*, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, генерализованные высыпания (серьезные)*, эксфолиативные высыпания, фолликулярные высыпания, везикулезные высыпания, пустулезные высыпания, эритематозные высыпания, кореподобные высыпания Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто Артралгия, миалгия, боль в конечностях # Нечасто Артрит, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, скованность суставов #, бурсит, отек суставов #, боль в спине #, скелетно-мышечная скованность # Редко Рабдомиолиз*, синдром ротаторной манжеты #, ревматическая полимиалгия # Со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто Почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, полакиурия, протеинурия, ургентные позывы к мочеиспусканию, инфекции мочевыводящих путей # Редко Тубулоинтерстициальный нефрит* Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто Эректильная дисфункция Со стороны организма в целом Часто Отеки, утомляемость Нечасто Боль в груди, ощущение дискомфорта в груди, боль #, слабость # Редко Жажда, ощущение жара # Результаты лабораторных исследований Нечасто Повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатина в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови, повышение МНО # Редко Повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови* Травмы, отравления и процедурные осложнения Нечасто Ушиб * Побочные реакции, выявленные в рамках постмаркетингового анализа. ** Диарея, требовавшая терапии, и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, наблюдавшиеся в исследованиях фазы III, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином. *** См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры, наблюдавшихся в фазе III отдельных рандомизированных контролируемых исследований. # Побочные реакции, наблюдавшиеся во время послерегистрационных исследований безопасности. Описание отдельных побочных реакций. В рамках постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующей кожной сыпью с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться следующими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися инфильтрированными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованными или эксфолиативными высыпаниями, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоинтерстициальный нефрит). Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась с течением времени. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры. Синдром лизиса опухоли (СЛО). Резюме профиля безопасности. В ходе рандомизированного, двойного слепого опорного исследования фазы III FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, получающих химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО), только у 22 (6,4 %) пациентов наблюдались побочные реакции, а именно у 11 (6,4 %) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени. В целом в ходе исследования FLORENCE никаких дополнительных подозрений относительно безопасности применения фебуксостата пациентам с подагрой не было, за исключением нижеуказанных трех побочных реакций (см. табл. 2). Со стороны сердца: нечасто — блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия. Со стороны сосудов: нечасто — кровотечения. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Данный лекарственный препарат не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере. По 2 или 4 блистера в упаковке.

По рецепту

АТ «Фармак» (производство из продукции in bulk фирмы-производителя Дженефарм С.А., Греция). Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.