Лєтромара 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕТРОМАРА® (LETROMARA)

активное вещество: letrozole ; одна таблетка содержит летрозола 1 2,5 мг в пересчёте на 100 % вещество; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилметилцеллюлоза (15), натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат; состав пленочной оболочки: Sepifilm TM 050 (метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, ацетилированные (или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды), Sepisperse TM Dry 3214 Jaune (гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, титана диоксид (Е 171), рибофлавин (Е 101)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого или оранжевато-желтого цвета.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и родственные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L 02 B G 04.

Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат. В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно добиться подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома P 450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогена во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0 , 1 мг, или 0 , 5 мг, или 2 , 5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов. У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения у всех пациенток. Летрозол – высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилась терапия летрозолом в суточной дозе 0 , 1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-г и дроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0 , 1 мг, 0 , 25 мг, 0 , 5 мг, 1 мг, 2 , 5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды. У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0 , 1 мг, 0 , 5 мг и 2 , 5 мг изменений концентраций андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0 , 1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, оцениваемых по уровням тиреотропного гормона T 4 и T 3.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t max) составляет 1 час при приёме летрозола натощак и 2 часа – при приёме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С max) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приёме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при приёме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация – время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60 % (преимущественно с альбумином – 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах – почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14 С-меченого летрозола примерно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизменённого активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объём распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита – основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CL m) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печёночного кровотока (примерно 90 л/ч). Было установлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов CYP 3А4 и CYP 2А6 цитохрома Р 450. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизменённого препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14 С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале – 3,8 ± 0,9 %. По меньшей мере 75 % радиоактивности, выявляемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8 % дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % – на два других неидентифицированных метаболита и 6 % – на неизменённый летрозол. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 2 –4 суток. После ежедневного приёма 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приёма той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предположить на основе расчётов, исходя из величин, зарегистрированных после приёма однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в течение длительного времени лечения, можно сделать вывод, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличились примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследованиях, проводимых с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что после однократного приёма летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не менялась. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/ВC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С min). Более того, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшение функции почек. Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена. У лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд–Пью) средние величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, который наблюдался у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у больных циррозом печени с тяжёлыми нарушениями её функции (класс С по шкале Чайлд–Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t ½ на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжёлым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжёлой дисфункции печени. Итак, лекарственное средство Летромара® следует с осторожностью применять пациенткам с тяжёлым нарушением функции печени, учитывая соотношение пользы/риска для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/сутки, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении её снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением врачей. Кроме того, не было отмечено никакого влияния нарушений функции почек (расчётные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у пациенток с распространёнными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические характеристики.

Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период. · Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет. · Терапия первой линии гормонозависимого распространённого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. · Лечение распространённых форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, которые получали предшествующую терапию антиэстрогенами. · Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство. Эффективность препарата для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства. · Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода. Беременность, период грудного вскармливания. Противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, которые воздействуют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния в типичных клинических условиях. На данный момент клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенсодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами. Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови. Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и таким образом повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови. Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и таким образом снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны. Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола. In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидогрел). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен. Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия. Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Нарушение функции почек Нет данных о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3 % пациентов, принимавших летрозол, и у 28,6 % пациентов, принимавших тамоксифен. Сообщалось о гиперхолестеринемии 3–4 степени [по критериям оценки степени тяжести побочных реакций (CTC)] у 0,4 % пациентов в группе летрозола и у 0,1 % пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, в адъювантной терапии повышение ≥ 1,5 × ВГН общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (то есть ≤ 1,5 × ВГН), у 151/1843 (8,2 %) в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов потребовалось 25 % пациентов, принимавших летрозол, и 16 % пациентов, принимавших тамоксифен.

Нарушение функции печени У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда — Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно в два раза длиннее, чем у здоровых людей. Такие больные нуждаются в более внимательном наблюдении.

Влияние на кости Поскольку Летромара® является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в процессе лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на приём тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Менопаузальный статус У пациенток с неясным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом Летромара® определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать лекарственное средство Летромара® следует только женщинам с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрыв сухожилия Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и принятие соответствующих мер (например, иммобилизация) в отношении поражённого сухожилия.

Изменения лабораторных показателей Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные снижения количества лимфоцитов неопределённого клинического значения наблюдались у некоторых пациентов, принимавших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов имело транзиторный характер примерно у половины подвергшихся воздействию пациентов. У двух пациентов, принимавших летрозол, развилась тромбоцитопения; связь с исследуемым препаратом была неясной. Выход пациентов из исследования из-за нарушений лабораторных показателей, связанных или не связанных с применением препарата, был редким.

Прочие предостережения Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Летромара® и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Летромара® содержит лактозу — если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста Препарат Летромара ® следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Существуют сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. Учитывая сообщения о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства. Беременность На основании опыта применения летрозола людям, включающего отдельные случаи врожденных пороков (сращение губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития при его применении в период беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летромара ® противопоказан для применения в период беременности. Кормление грудью Неизвестно, экскретируется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного/младенца исключить нельзя. Препарат Летромара ® противопоказан для применения в период кормления грудью. Фертильность. Фармакологическим действием летрозола является снижение продукции эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибиция синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительно. Поскольку при лечении летрозолом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами.

Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Летромары ® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летромара ® должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию лекарственным средством Летромара ® следует продолжать, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на приём тамоксифена в течение 3 лет). В условиях неоадъювантного лечения применение лекарственного средства Летромара ® следует продолжать в течение 4–8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом Летромара ® и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Для лечения детей препарат не применять. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования. Пациентки с нарушениями функций печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (класс А и В по шкале Чайлда — Пью) или почек (при клиренсе креатинина ³ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющихся данных относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточно. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлду — Пью) нуждаются в тщательном наблюдении. Способ применения Препарат Летромара ® следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата. Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, превышающей рекомендованную 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозолом. Специфического лечения при передозировке неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Общий обзор профиля безопасности

Частоту нежелательных реакций летрозола определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований. Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространённого рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, получавших летрозол при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75 % пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и летрозол, и тамоксифен, медиана периода лечения составила 60 месяцев) и почти у 80 % пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо, медиана периода лечения составила 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. В целом наблюдавшиеся побочные реакции имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчётах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и повышенной утомляемости. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны в таблице 1. Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми указаны наиболее распространённые. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций используются следующие термины: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Таблица 1 Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Нечасто Инфекции мочевыводящей системы Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы Нечасто Боль в опухолевых очагах (1) Со стороны крови и лимфатической системы Нечасто Лейкопения Со стороны иммунной системы Неизвестной частоты Анафилактические реакции Нарушения метаболизма и питания Очень часто Гиперхолестеринемия Часто Снижение аппетита, повышение аппетита Психические нарушения Часто Депрессия Нечасто Тревожность (включая нервозность), раздражительность Со стороны нервной системы Часто Головная боль, головокружение Нечасто Сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезию, гиперестезию), нарушения вкусовых ощущений, инсульт, синдром запястного канала Со стороны органов зрения Нечасто Катаракта, раздражение глаза, затуманивание зрения Со стороны сердца Часто Усиленное сердцебиение (1) Нечасто Тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда) Сосудистые нарушения Очень часто Горячие приливы Часто Артериальная гипертензия Нечасто Тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен) Редко Лёгочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения Нечасто Одышка, кашель Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Тошнота, рвота, диспепсия (1), запор, диарея, боль в животе Нечасто Стоматит (1), сухость во рту Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто Повышение уровня печёночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха Неизвестной частоты Гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Усиленное потоотделение Часто Алопеция, высыпания (включая эритематозные, макулопапулёзные, псориатические и везикулярные высыпания), сухость кожи Нечасто Зуд, крапивница Неизвестной частоты Токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отёк Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Артралгия Часто Боль в мышцах, боль в костях (1), остеопороз, переломы костей, артрит Нечасто Тендинит Редко Разрыв сухожилия Неизвестной частоты Синдром «щелкающего пальца» Со стороны мочевыделительной системы и почек Нечасто Повышенная частота мочеиспускания Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Часто Вагинальное кровотечение Нечасто Вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость (включая астению, недомогание) Часто Периферический отёк, боль в груди Нечасто Повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды, генерализованный отёк Исследования Часто Увеличение массы тела Нечасто Уменьшение массы тела (1) Только при лечении метастатического поражения. О некоторых нежелательных реакциях сообщалось с значительно отличной частотой в условиях адъювантного лечения. Таблица 2 Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значимо различалась Нежелательные побочные реакции Частота явлений при летрозоле, Частота явлений при тамоксифене N = 2448 N = 2447 В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) Перелом костей 10,2 % 14,7% 7,2% 11,4% Остеопороз 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Тромбоэмболические явления 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% Инфаркт миокарда 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Гиперплазия эндометрия / рак эндометрия 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% Примечание. В течение лечения – включает 30 дней после последней дозы. В любое время – включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения. Разница основана на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах. Таблица 3 Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых значимо различалась Побочные реакции Монотерапия летрозолом Летрозол → тамоксифен Тамоксифен → летрозол N = 1535 N = 1527 N = 1541 5 лет 2 года → 3 лет 2 лет → 3 лет Переломы костей 10,0 % 7,7%* 9,7% Пролиферативные нарушения со стороны эндометрия 0,7% 3,4%** 1,7%** Гиперхолестеринемия 52,5% 44,2%* 40,8%* Горячие приливы 37,6% 41,7%** 43,9%** Вагинальное кровотечение 6,3% 9,6%** 12,7%** * Значимо меньше, чем в группе монотерапии летрозолом. ** Значимо больше, чем в группе монотерапии летрозолом. Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения. Описание отдельных побочных реакций Нежелательные реакции со стороны сердца В условиях адъювантного лечения, помимо данных, представленных в таблице 2, сообщалось о следующих нежелательных явлениях в отношении летрозола и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушения церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %). В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о следующих нежелательных явлениях для летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приёма 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %). Частота явлений, отмеченных *, статистически значимо различалась в двух группах лечения. Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 2. В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего числа пациенток группы лечения летрозолом (переломы костей – 10,4 % и остеопороз – 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составила 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

4 лет. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистеров в упаковке.

По рецепту

АО «Фармак». Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.