Левофолік 50 мг/мл, раствор

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕВОФОЛИК (LEVOFOLIC)

действующее вещество: динатрия левофолинат; 1 мл раствора содержит 50 мг кислоты левофолиновой (левофолиниевой), что эквивалентно 54,65 мг динатрия левофолината; вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций, азот (для заполнения флакона инертной средой).

Раствор для инъекций или инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Препараты, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ V03A F.

Механизм действия Фолиниевая кислота является формильным производным тетрагидрофолиевой кислоты, то есть активной формой фолиевой кислоты. Левофолиновая (левофолиновая) кислота – это биологически активный l-изомер рацемической формы фолиниевой кислоты. Она участвует в различных процессах метаболизма, включая синтез пуринов, синтез пиримидиновых нуклеотидов и метаболизм аминокислот. Фармакодинамические свойства Биохимическое обоснование применения динатрия левофолината в качестве защиты при терапии метотрексатом Левофолиновую кислоту часто применяют для снижения токсичности и противодействия нежелательным эффектам антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат. Левофолиновая кислота транспортируется в клетку тем же способом, что и антагонисты фолиевой кислоты, и конкурирует с ними за этот транспорт, тем самым способствуя их выведению. Она также защищает клетки от воздействия антагонистов фолиевой кислоты за счёт пополнения сниженного резерва фолиевой кислоты в организме. Метаболизм левофолиновой кислоты не требует участия фермента дигидрофолатредуктазы. Таким образом, левофолиновая кислота служит источником Н4-фолатов, может обходить вызванную антагонистами фолиевой кислоты блокаду дигидрофолатредуктазы и обеспечивает источник различных коферментных форм фолиевой кислоты. Биохимическое обоснование комбинированной терапии динатрия левофолинатом и 5-фторурацилом 5-фторурацил может подавлять синтез ДНК путём связывания с ферментом тимидилатсинтетазой. Комбинация динатрия левофолината и фторурацила образует стабильный тройной комплекс, включающий тимидилатсинтетазу, 5-фтордезоксиуридинмонофосфат и 5,10-метилентетрагидрофолат. В результате происходит блокирование тимидилатсинтетазы с усиленным ингибирующим влиянием на биосинтез ДНК, что, в свою очередь, усиливает цитотоксичность по сравнению с монотерапией фторурацилом.

Динатрия левофолинат биоэквивалентен кальция левофолинату, а также рацемату динатрия фолината в отношении плазменных концентраций левофолиновой кислоты и основного активного метаболита 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты после внутривенного введения активного изомера с такой же молярной массой. Распределение. Почти 27 % левофолиновой кислоты связывается с белками крови. Объём распределения составляет около 17,5 литра. Биотрансформация. Активная изомерная форма левофолиновой кислоты (L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота) быстро метаболизируется в печени в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. Считается, что это превращение не связано с присутствием дигидрофолатредуктазы. Элиминация. Около 20 % введённой внутривенно дозы выводится в неизменённом виде (левофолиновая кислота) с мочой. Клиренс левофолиновой кислоты составляет около 205 мл/мин. После внутривенного введения период полувыведения левофолиновой кислоты и её активного метаболита 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты составляет 0,5 часа и 6,5 часа соответственно. Клинические характеристики.

· Для уменьшения токсического действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, в ходе цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей всех возрастных групп. · В комбинации с 5 - фторурацилом при цитотоксической терапии.

Известная гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов, входящих в состав препарата. · • Левофолинат натрия не подходит для лечения пернициозной анемии или других анемий, вызванных дефицитом витамина В12. Хотя гематологические ремиссии могут наблюдаться, неврологические проявления остаются прогрессирующими. · Комбинация натрия левофолината и фторурацила противопоказана при: – имеющихся противопоказаниях к применению фторурацила; – выраженной диарее. Лечение натрия левофолинатом в сочетании с 5-фторурацилом не следует начинать или продолжать пациентам, имеющим симптомы желудочно-кишечной токсичности любой степени тяжести, пока эти симптомы полностью не исчезнут. Пациенты с диареей должны находиться под особым наблюдением, пока диарея не исчезнет, поскольку может произойти быстрое клиническое ухудшение, приводящее к летальному исходу.

Динатрия левофолинат является антидотом антагонистов фолиевой кислоты, например метотрексата. После применения метотрексата передозировка динатрия левофолината может привести к потере эффективности метотрексатной терапии («чрезмерное спасение»). Если динатрия левофолинат вводить в сочетании с антагонистом фолиевой кислоты (например, котримоксазолом, пириметамином), эффективность антагониста фолиевой кислоты может быть снижена или полностью нейтрализована. Динатрия левофолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например, котримоксазола, пириметамина). Сопутствующее применение динатрия левофолината с 5-фторурацилом усиливает действие и токсичность фторурацила. Угрожающая жизни диарея возникала при применении фторурацила в дозе 600 мг/м 2 (внутривенно в виде болюсной инъекции 1 раз в неделю) вместе с динатрия левофолинатом. Если динатрия левофолинат применять в комбинации с фторурацилом, доза фторурацила должна быть значительно меньше, чем при монотерапии фторурацилом. Динатрия левофолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидов), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (поскольку фолаты являются одним из кофакторов, интенсифицирующих печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться).

Динатрия левофолинат следует вводить только внутривенно: либо в неразбавленном виде путём инъекции, либо путём инфузии после разведения. Не следует применять интратекально. При интратекальном введении фолиевой кислоты после передозировки метотрексата сообщалось о летальном исходе.

Лечение динатрием левофолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно проводиться под контролем опытного врача-онколога. Динатрия левофолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12. Многие цитотоксические препараты, являющиеся прямыми или непрямыми ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в том числе гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить динатрием левофолинатом.

Больные эпилепсией. У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинимиды, может повышаться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. В таких случаях необходимы клинический мониторинг, возможно, мониторинг концентрации в плазме крови и, при необходимости, адаптация дозирования противоэпилептических препаратов в период лечения динатрием левофолинатом и после его отмены.

Применение динатрия левофолината в сочетании с 5-фторурацилом. При комбинированном применении с 5-фторурацилом динатрия левофолинат может изменять или усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пациентов пожилого возраста или ослабленных больных. Наиболее частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит и/или диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5‑фторурацила и динатрия левофолината дозу 5-фторурацила следует снижать больше, чем при монотерапии 5‑фторурацилом. Признаки токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт наблюдаются чаще всего и могут быть очень тяжёлыми, даже опасными для жизни (особенно стоматит и диарея). В тяжёлых случаях лечение 5-фторурацилом и динатрием левофолинатом следует отменить и назначить симптоматическую внутривенную терапию. Лечение 5-фторурацилом в сочетании с динатрием левофолинатом не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности, пациенты с диареей должны находиться под пристальным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов, так как быстрое клиническое ухудшение состояния пациента может привести к летальному исходу. Если наблюдаются диарея и/или стоматит, рекомендуется уменьшить дозу 5-фторурацила до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов пожилого возраста и пациентов с низкой физической работоспособностью вследствие своего заболевания, которые склонны к токсичности. Поэтому лечению этих пациентов следует уделять особое внимание. Все пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно связаться с врачом в случае развития стоматита (образования небольших и средних язв) и/или в случае диареи два раза в сутки (водянистый стул или усиление моторики кишечника). Особое внимание следует уделять лечению пациентов пожилого возраста, ослабленных пациентов и пациентов, ранее получавших лучевую терапию, поскольку эти группы пациентов имеют повышенный риск тяжёлой токсичности. Таким пациентам рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила.

Применение динатрия левофолината в сочетании с метотрексатом. Динатрия левофолинат не следует назначать одновременно с антинеопластическими препаратами – антагонистами фолиевой кислоты (такими как метотрексат) с целью модификации или устранения клинических признаков токсичности, поскольку терапевтический эффект антагонистов может быть сведён к нулю, за исключением случаев передозировки антагонистами фолиевой кислоты. Подробную информацию о снижении токсичности метотрексата можно найти в инструкции по медицинскому применению метотрексата. Случайную передозировку антагонистами фолиевой кислоты, например метотрексатом, следует лечить немедленно как неотложное состояние. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и динатрия левофолинатом эффективность последнего в устранении признаков токсичности снижается. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови важен для подбора оптимальной дозы и продолжительности терапии динатрием левофолинатом. Замедление экскреции метотрексата может быть вызвано накоплением жидкости в интерстиции (асцит, плеврит), почечной недостаточностью, недостаточной гидратацией или применением нестероидных противовоспалительных средств или салицилатов. В таких обстоятельствах могут быть показаны более высокие дозы динатрия левофолината или более продолжительное его применение. Динатрия левофолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера при терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития обратимой почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может быть необходимо применение динатрия левофолината в повышенных дозах или в течение более длительного времени. Следует избегать применения чрезмерных доз динатрия левофолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция динатрия левофолината после нескольких курсов лечения. При развитии резистентности к метотрексату вследствие нарушения мембранного транспорта развивается также резистентность к фолиниевой кислоте, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой. В случае выявления отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияющие на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Вспомогательные вещества. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Нет надлежащих и хорошо контролируемых клинических исследований, проведённых с участием беременных женщин или женщин, кормящих грудью. Официальных исследований репродуктивной токсичности динатрия левофолината на животных не проводили. Нет свидетельств того, что динатрия левофолинат может оказывать вредное воздействие при применении в период беременности. Во время беременности метотрексат следует назначать только по строгим показаниям, когда польза препарата для матери должна быть взвешена с возможной опасностью для плода. Если пациенту назначают метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты, нет ограничений по применению динатрия левофолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата. Применение 5-фторурацила в период беременности или кормления грудью противопоказано. То же относится и к комбинированной терапии 5‑фторурацилом в сочетании с динатрия левофолинатом. Более подробная информация по этому вопросу приведена в инструкциях по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила. Неизвестно, проникает ли динатрия левофолинат в грудное молоко. При необходимости динатрия левофолинат можно применять в период кормления грудью в соответствии с терапевтическими показаниями. Однако метотрексат и 5-фторурацил способны проникать в грудное молоко, поэтому оба препарата противопоказаны в период кормления грудью. Женщины должны прекратить кормление грудью до начала такой терапии. Фертильность Информация о влиянии самой фолиевой кислоты на фертильность и общую репродуктивную функцию отсутствует.

Динатрия левофолинат не оказывает или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Общее состояние пациента будет иметь большее значение, чем эффект, вызванный этим препаратом.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом Назначать комбинированную терапию динатрия левофолинатом и 5 - фторурацилом может врач, имеющий опыт комбинирования фолинатов и с 5 - фторурацилом при проведении цитотоксической терапии. Применяют различные схемы терапии с разными дозами препарата, однако преимущество какой-либо из них до сих пор не доказано. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с распространённым или метастатическим колоректальным раком. Схема с повторением курсов каждые две недели Вводить левофолиновую кислоту в дозе 100 мг/м² поверхности тела (эквивалентно 109,3 мг/м² поверхности тела динатрия левофолината) путём двухчасовой внутривенной инфузии, а затем – 5 - фторурацил в дозе 400 мг/м² поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции и 5 - фторурацил в дозе 600 мг/м² поверхности тела путём 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней, каждые 2 недели в день 1-й и 2-й. Схема с повторением курсов еженедельно Левофолиновую кислоту вводить в дозе 10 мг/м 2 поверхности тела (эквивалентно 10,93 мг/м² поверхности тела динатрия левофолината) путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 100–250 мг/м 2 поверхности тела (эквивалентно 109,3 –273,25 мг/м² поверхности тела динатрия левофолината) путём двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м 2 поверхности тела вводить путём внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии динатрия левофолината. Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводить динатрия левофолинат в дозе 10 мг/м 2 поверхности тела (эквивалентно 10,93 мг/м² поверхности тела динатрия левофолината) путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 100 – 250 мг/м 2 поверхности тела (эквивалентно 109,3 –273,25 мг/м² поверхности тела динатрия левофолината) путём двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу же вводить 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м 2 поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции. Во время комбинированной терапии 5-фторурацилом и динатрия левофолинатом может возникнуть необходимость в коррекции дозы 5-фторурацила и интервалов между его введениями в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение дозы динатрия левофолината не требуется. Необходимое количество курсов терапии определяет врач. Дети Данные о применении этой комбинации детям отсутствуют. Динатрия левофолинат как защита при терапии метотрексатом Поскольку схема лечения динатрием левофолинатом в значительной мере зависит от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, по соответствующей информации целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом, который будет диктовать режим дозирования динатрия левофолината. Поэтому лучше всего обращаться к применяемому протоколу промежуточных или высоких доз метотрексата для дозирования и способа введения динатрия левофолината. Ниже приведены ориентировочные рекомендации по применению динатрия левофолината взрослым, пациентам пожилого возраста и детям. Динатрия левофолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Левофолиновую кислоту в дозах свыше 12,5 – 25 мг необходимо вводить парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции динатрия левофолината в желудочно-кишечном тракте. Защита динатрием левофолинатом необходима при применении метотрексата в дозах свыше 500 мг/м 2 поверхности тела и целесообразна при дозах метотрексата 100–500 мг/м 2 поверхности тела. Дозы и продолжительность терапии динатрием левофолинатом определять, в первую очередь учитывая дозы и схемы лечения метотрексатом, наличие симптомов токсического действия, а также индивидуальные показатели экскреции метотрексата. Обычно левофолиновую кислоту следует вводить в дозе 7,5 мг (3 – 6 мг/м 2 поверхности тела) через 12 – 24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы динатрия левофолината вводить каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти к пероральному приёму препарата. В дополнение к терапии динатрием левофолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата. Эти меры включают: Подщелачивание мочи с повышением рН мочи выше 7,0 до начала инфузии метотрексата (для повышения растворимости метотрексата и его метаболитов). Поддержание диуреза на уровне 1800 – 2000 см 3/м 2/24 ч путём увеличения введения жидкости внутрь или внутривенно на 2-й, 3-й и 4-й день после терапии метотрексатом. Концентрацию метотрексата в плазме крови, азот мочевины крови и уровень креатинина следует измерять на 2-й, 3-й и 4-й день. Эти меры следует принимать, пока уровень метотрексата в плазме крови будет составлять менее 10 -7 моль (0,1 мкмоль). У некоторых пациентов может наблюдаться задержка выведения метотрексата. Это может быть вызвано накоплением третьего пространства (например, при асците или плевральном выпоте), почечной недостаточностью или недостаточной гидратацией. В таких обстоятельствах могут быть показаны более высокие дозы динатрия левофолината или длительное применение. У пациентов, у которых наблюдается задержка раннего выведения метотрексата, вероятно, разовьётся обратимая почечная недостаточность. Через 48 часов после начала инфузии метотрексата необходимо измерить остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если же концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, дозу динатрия левофолината следует адаптировать согласно таблице: Остаточная концентрация метотрексата в крови через 48 часов после начала инфузии метотрексата Доза левофолиновой кислоты, применяемая каждые 6 часов в течение 48 часов или до снижения уровня метотрексата ниже 0,05 мкмоль/л ≥ 0,5 мкмоль/л 7,5 мг/м 2 поверхности тела ≥ 1,0 мкмоль/л 50 мг/м 2 поверхности тела ≥ 2,0 мкмоль/л 100 мг/м 2 поверхности тела Защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Динатрия левофолинат следует вводить в указанных ниже дозах каждые 6 часов ещё в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата < 0,05 мкмоль/л: · при концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль/л – в дозе 15 мг/м 2 поверхности тела; · при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль/л – в дозе 100 мг/м 2 поверхности тела; · при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль/л – в дозе 200 мг/м 2 поверхности тела. В дополнение к терапии динатрием левофолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, подщелачивание мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек. Способ введения Динатрия левофолинат вводить внутривенно: либо в неразведённом виде путём инъекции, либо в виде инфузии после разведения. Динатрия левофолинат не следует назначать интратекально.

Динатрия левофолинат применять детям всех возрастных групп в качестве защитного средства для профилактики токсического действия метотрексата, а также в качестве антидота при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

При применении натрия фолинат в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, негативных последствий не отмечалось. При лечении метотрексатом передозировка натрия фолинатом может привести к снижению терапевтического эффекта метотрексата. При передозировке 5-фторурацила в сочетании с натрия фолинатом необходимо принимать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

Побочные эффекты при применении по всем показаниям

Со стороны нервной системы Редко. Увеличение частоты эпилептических приступов.

Со стороны пищеварительного тракта Редко. Желудочно-кишечные расстройства при применении динатрия левофолината в высоких дозах.

Общие явления и местные реакции Нечасто. После применения динатрия левофолината в виде раствора для инъекций наблюдалась лихорадка.

Со стороны иммунной системы Очень редко. Аллергические реакции, в частности крапивница, анафилактоидные/анафилактические реакции.

Психические нарушения Редко. Бессонница, возбуждение и депрессия при применении динатрия левофолината в высоких дозах.

Побочные эффекты при комбинированной терапии с 5-фторурацилом В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто. Недостаточность функции костного мозга, включая летальные случаи.

Нарушения обмена веществ и питания Неизвестно. Гипераммониемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей Часто. Синдром палмарно-плантарной эритродизестезии.

Общие явления и местные реакции Очень часто. Мукозиты, включая стоматиты и хейлиты. Летальные случаи отмечались вследствие мукозитов.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов Со стороны пищеварительного тракта Очень часто. Тошнота и рвота. Динатрия левофолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (в частности, нейротоксичность).

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов Со стороны пищеварительного тракта Очень часто. Диарея с более высокими степенями токсичности и дегидратация, требующие госпитализации пациента, в единичных случаях даже с летальным исходом.

3 лет. После смешивания с раствором фторурацила или разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 72 часов при 20 – 25 °С. С микробиологической точки зрения раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часов при температуре 2 – 8 °C, если разведение не выполнялось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в холодильнике при температуре 2 – 8 ° С. Флакон хранить в картонной упаковке для защиты от воздействия солнечного света. Несовместимость. Не следует смешивать с другими растворами. Для разведения применять только растворы, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

По 1 мл, 4 мл, 9 мл в бесцветных стеклянных флаконах (тип I), закрытых бромбутиловой резиновой пробкой с алюминиевым колпачком, № 1 и № 5 в картонной коробке.

По рецепту

Медак Гезельшафт фюр клиниште Шпециальпрепарате мбХ

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.