Левеніум 750 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕВЕНИУМ (LEVENIUM)

Действующее вещество: леветирацетам (levetiracetam); 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит леветирацетама 250 мг или 500 мг, или 750 мг, или 1000 мг; вспомогательные вещества: таблетки по 250 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry Blue 03 B 50622: гипromеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, диамантовый синий FCF алюминиевый лак (Е 133); таблетки по 500 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry Yellow 03 F 52321: гипromеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, тальк, железа оксид желтый (Е 172); таблетки по 750 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry Orange 03 B 53743: гипromеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, желтый закат FCF алюминиевый лак (Е 110), железа оксид красный (Е 172), индигокармин алюминиевый лак (Е 132); таблетки по 1000 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry White YS-1-7003: титана диоксид (Е 171), гипromеллоза, макрогол 400, полисорбат 80.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 250 мг: капсулообразные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, гладкие с одной стороны и с линией разлома с другой; таблетки по 500 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, гладкие с одной стороны и с линией разлома с другой; таблетки по 750 мг: капсулообразные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, гладкие с одной стороны и с линией разлома с другой; таблетки по 1000 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, гладкие с одной стороны и с линией разлома с другой.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам. Код АТХ N03A Х14.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведённых исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са 2+ путём частичного подавления тока через Са 2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Ca 2+ из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует подавление ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинов. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство (в ранговом порядке) леветирацетама и соответствующих аналогов с белком синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата. Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично-генерализованных приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен. У человека активность препарата подтверждена как в отношении фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой межи внутрисубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был подобным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией. Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому отслеживать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости. У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 после приёма таблеток для перорального применения и через 4 часа после приёма орального раствора). Взрослые и подростки Всасывание Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100 %. Пиковые концентрации в плазме крови (C max ) достигаются через 1,3 часа после приёма препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дней применения препарата дважды в сутки. Пиковые концентрации (C max ) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи. Распределение Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительным образом не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объём распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что приблизительно равно общему объёму воды в организме. Метаболизм Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путём метаболизма (24 % дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печёночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен. Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), второй – в результате раскрытия пирролидонового кольца (0,9 % от дозы). Прочие неопределённые компоненты составляли лишь 0,6 % от дозы. Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось. В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ печёночного цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro. В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на конъюгацию CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, подобных C max после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Данные in vitro и данные in vivo о взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно. Выведение Период полувыведения препарата из плазмы крови у взрослых составлял 7±1 часа и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг. Основное количество препарата, в среднем 95 % дозы, выводилось почками (примерно 93 % дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы. Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путём гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и о том, что основной метаболит также выводится путём активной канальцевой секреции в дополнение к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина. Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста период полувыведения возрастает приблизительно на 40 % (10-11 часов). Это связано с ухудшением функций почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетама. Нарушение функции печени. Фармакокинетика леветирацетама не менялась у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд−Пью). У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд−Пью) общий клиренс был на 50 % ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, но это было обусловлено преимущественно сопутствующим снижением почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжёлым нарушением печёночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому, если клиренс креатинина составляет < 60 мл/мин/1,73 м 2, поддерживающую суточную дозу рекомендуется уменьшить на 50 % (см. раздел «Способ применения и дозы»). Педиатрическая популяция Дети в возрасте 4-12 лет После применения разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный с учётом массы тела, был примерно на 30 % выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20-60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей (4-12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5-1 часа после приёма дозы. Пиковые концентрации и площадь под кривой зависимости концентрации от времени возрастали линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял примерно 5 часов; видимый общий клиренс – 1,1 мл/мин/кг. Клинические характеристики.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении: – парциальных приступов с вторичной генерализацией или без неё у взрослых и детей в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия. Как дополнительная терапия при лечении: – парциальных приступов с вторичной генерализацией или без неё у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, больных эпилепсией; – миоклонических судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией; – первичных генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или к другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Противоэпилептические препараты Данные предрегистрационных исследований, полученные в ходе клинических исследований с участием взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на другие противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама. Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии лекарственного средства у пациентов детского возраста, как и у взрослых, получавших до 60 мг/кг/сутки леветирацетама. Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что вспомогательная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20 % выше у детей, принимающих ферментсодержащие противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется. Пробенецид Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) – препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, угнетает почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, выводящиеся с помощью активной канальцевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовали, влияние леветирацетама на другие активно секретируемые препараты, например нестероидные противовоспалительные препараты и сульфонамиды, неизвестно. Метотрексат Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/удлинению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно. Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоnorгестрела); эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не менялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении. Слабительные средства В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама. Антациды Данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама нет. Пища и алкоголь Степень всасывания леветирацетама не зависит от пищи, но скорость всасывания несколько снижена при приеме вместе с пищей. Данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем нет.

Почечная недостаточность Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночной функции рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Острое поражение почек Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до возникновения которого колебалось от нескольких дней до нескольких месяцев. Общий анализ крови Были описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама, как правило, в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, у которых наблюдаются значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови (раздел «Побочные реакции»). Суицид У пациентов, получавших лечение противоэпилептическими препаратами (в т. ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Метаанализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать на предмет признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения и при необходимости корректировать лечение. Пациентов (и их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии и/или суицидальных мыслях или поведении своему врачу. Необычное или агрессивное поведение Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. За пациентами, принимающими леветирацетам, следует наблюдать на предмет развития психических признаков, свидетельствующих о важных изменениях настроения и/или личности. При появлении такого поведения рекомендуется адаптировать лечение или постепенно его отменить. При необходимости отмены лечения см. информацию в разделе «Способ применения и дозы». Обострение приступов Как и при применении других противоэпилептических лекарственных средств, применение леветирацетама может редко увеличить частоту или тяжесть приступа. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщали в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или при повышении дозы. Этот эффект был обратимым после прекращения применения лекарственного средства или при уменьшении дозы. Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за консультацией к своему врачу в случае обострения эпилепсии. Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) В ходе постмаркетингового наблюдения сообщали о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT, пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, влияющие на интервал QT, и пациентам с соответствующими имеющимися заболеваниями сердца или электролитным дисбалансом. Дети Препарат в форме таблеток не пригоден для применения грудным детям и детям в возрасте до 6 лет. Имеющиеся данные о детях не свидетельствуют о наличии влияния на развитие и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на способность к обучению, интеллект, развитие, эндокринные функции, половое созревание и репродуктивную функцию у детей остается неизвестным. Лекарственное средство содержит краситель «Желтый закат», который может вызывать аллергические реакции.

Женщины репродуктивного возраста

Специальные рекомендации следует предоставить женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противоэпилептических средств, следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьезные последствия для женщины и нерожденного ребенка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противоэпилептическими средствами может быть связано с более высоким риском врожденных пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, которые применяли леветирацетам (более 1800 женщин, среди которых 1500 женщин применяли препарат в течение I триместра), не свидетельствует о повышенном риске значительных врожденных пороков. Существует только ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии леветирацетамом in utero. Однако существующие эпидемиологические исследования (около 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять наименьшую эффективную дозу.

Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в III триместре (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить надлежащий клинический контроль за беременными женщинами, получающими леветирацетам.

Кормление грудью

Леветирацетам проникает в грудное молоко женщины. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важность кормления грудью.

Влияние на репродуктивную функцию

Не выявлено влияния на репродуктивную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, так как нет доступных клинических данных.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с воздействием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными, занимаясь деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Таблетки следует принимать внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, вместе с пищей или без неё. При пероральном применении леветирацетам может иметь горьковатый привкус. Суточную дозу разделить на 2 одинаковые дозы. Парциальные припадки Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии одинакова и указана ниже. Все показания Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. Однако более низкая начальная доза 250 мг 2 раза в сутки может быть применена врачом на основании оценки снижения частоты судорог по сравнению с потенциальными побочными эффектами. Эта доза может быть увеличена до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недель. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной 1500 мг 2 раза в сутки. Изменять дозу на 250 мг или 500 мг 2 раза в сутки можно каждые 2−4 недели. Дети в возрасте от 6 лет и подростки (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. Информацию о корректировке дозирования в зависимости от массы тела см. в разделе «Дети». Прекращение лечения Если необходимо прекратить приём препарата, отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела от 50 кг – уменьшать дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2−4 недели; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг – уменьшать разовую дозу следует не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели). Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста (от 65 лет) Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушенной функцией почек (см. ниже «Почечная недостаточность»). Почечная недостаточность Суточная доза должна быть индивидуально скорректирована в соответствии с состоянием функционирования почек. Для корректировки дозы взрослым использовать приведённую ниже таблицу. Для корректировки дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин. КК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина (мг/дл), по формуле: [140 ─ возраст (годы)] × масса тела (кг) КК (мл/мин) = --------------------------------------------------------------× 0,85 (для женщин). 72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл) Затем КК корректировать в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее: КК (мл/мин) КК (мл/мин/1,73м 2 ) = --------------------------- × 1,73. ППТ пациента (м 2 ) Режим дозирования для взрослых и подростков с почечной недостаточностью с массой тела более 50 кг Таблица 1 Степень тяжести почечной недостаточности Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м 2 ) Режим дозирования Нормальная функция почек > 80 от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки Лёгкая степень 50−79 от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки Средняя степень 30−49 от 250 до 750 мг 2 раза в сутки Тяжёлая степень < 30 от 250 до 500 мг 2 раза в сутки Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе (1)) - от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки (2) (1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется приём нагрузочной дозы 750 мг. (2) После диализа рекомендуется приём дополнительной дозы 250−500 мг. Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в соответствии с функцией почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Эта рекомендация основана на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушением функции почек. Для подростков, детей и младенцев КК в мл/мин/1,73 м 2 можно рассчитать, исходя из концентрации креатинина в сыворотке крови (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца): Рост (см) × ks КК (мл/мин/1,73 м 2 ) = --------------------------------- . креатинин сыворотки крови (мг/дл) У детей в возрасте до 13 лет и девочек-подростков ks = 0,55; у мальчиков-подростков ks = 0,7. Рекомендации по корректировке дозы для детей и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг Таблица 2 Степень тяжести почечной недостаточности Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м 2 ) Дети в возрасте от 6 лет и подростки с массой тела менее 50 кг (1) Нормальная функция почек > 80 10−30 мг/кг (0,10−0,30 мл/кг) 2 раза в сутки Лёгкая степень 50−79 10−20 мг/кг (0,10−0,20 мл/кг) 2 раза в сутки Средняя степень 30−49 5−15 мг/кг (0,05−0,15 мл/кг) 2 раза в сутки Тяжёлая степень < 30 5−10 мг/кг (0,05−0,10 мл/кг) 2 раза в сутки Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе) - 10−20 мг/кг (0,10−0,20 мл/кг) 1 раз в сутки (2)(3) (1) Для дозирования до 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендуемое дозирование невозможно получить приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять пероральный раствор леветирацетама. (2) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг). (3) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5−10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг). Печёночная недостаточность Для пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не полностью отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,73 м 2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50 %.

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и рассчитанной дозы. Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет. Этой группе пациентов желательно применять леветирацетам в форме орального раствора. Кроме того, имеющиеся дозировки таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз до 250 мг. Во всех вышеуказанных случаях лечение следует начинать с орального раствора. Монотерапия Безопасность и эффективность применения леветирацетама в качестве монотерапии детям и подросткам до 16 лет не установлены. Данные отсутствуют. Подростки (в возрасте 16–17 лет) с массой тела от 50 кг с парциальными приступами со вторичной генерализацией или без таковой, у которых впервые диагностирована эпилепсия. См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг». Дополнительная терапия для детей в возрасте от 6 лет и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг Грудным детям и детям в возрасте до 6 лет желательно применять леветирацетам в форме орального раствора. Детям в возрасте от 6 лет оральный раствор леветирацетама следует применять для дозирования препарата до 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендуемую дозировку невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки. Для всех показаний следует применять наименьшую эффективную дозу. Начальная доза для ребенка или подростка с массой тела 25 кг должна составлять 250 мг два раза в сутки, максимальная доза – 750 мг два раза в сутки. Детям с массой тела более 50 кг дозировку для всех показаний назначать по схеме, приведенной для взрослых. См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг» для всех показаний. Вспомогательная терапия для грудных детей в возрасте от 1 до 6 месяцев. Грудным детям применять препарат в форме орального раствора.

Симптомы. При передозировке препарата наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома. Лечение. В случае острой передозировки необходимо промывать желудок или вызывать рвоту. Специфического антидота нет. При необходимости проводить симптоматическое лечение, в т.ч. с использованием гемодиализа (выводится до 60 % леветирацетама и 74 % первичного метаболита).

Наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях: назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль побочных явлений, приводимый ниже, основан на обобщенном анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований по всем показаниям, в которых в общей сложности участвовали 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополняются применением леветирацетама в соответствующих расширенных открытых исследованиях, а также постмаркетинговым опытом. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, схож в различных возрастных группах (взрослые и дети) при применении по различным установленным показаниям. Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (в отношении взрослых, подростков, детей и грудных детей в возрасте от 1 месяца) и в течение постмаркетингового периода, приведены в таблице 3 по классам систем органов и по частоте возникновения. Побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности, а их частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). Таблица 3 Классы систем органов по MedDRA Группы по частоте Очень часто Часто Нечасто Редко Инфекции и инвазии Назофарингит Инфекция Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения, лейкопения Панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз Нарушения со стороны иммунной системы Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию) Нарушения питания и обмена веществ Анорексия Снижение массы тела, увеличение массы тела Гипонатриемия Психические расстройства Депрессия, враждебность/ агрессия, тревожность, бессонница, нервозность/ раздражительность Попытки самоубийства, суицидальные мысли, психотические расстройства, аномальное поведение, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, панические атаки, аффективная лабильность/изменения настроения, возбужденность Суицид, расстройства личности, нарушения мышления, делирий Нарушения со стороны нервной системы Сонливость, головная боль Судороги, нарушения равновесия, головокружение, летаргия, тремор Амнезия, нарушения памяти, нарушения координации/ атаксия, парестезия, расстройства внимания Хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушения походки, энцефалопатия, усиление судорог, злокачественный нейролептический синдром Нарушения со стороны органов зрения Диплопия, размытость зрения Нарушения со стороны органов слуха и равновесия Вертиго Нарушения со стороны сердца Удлинение интервала QT на ЭКГ Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Кашель Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота Панкреатит Гепатобилиарные нарушения Отклонения от нормы результатов печеночных проб Печеночная недостаточность, гепатит Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Острое повреждение почек Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпания Алопеция, экзема, зуд Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса−Джонсона, мультиформная эритема Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Мышечная слабость, миалгия Рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови* Общие нарушения Астения/ повышенная утомляемость Травмы, отравления и осложнения процедур Травмы * Распространенность значимо выше у японцев по сравнению с пациентами неяпонского происхождения. Описание отдельных побочных реакций. Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом. При проявлениях алопеции в отдельных случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетама. При проявлениях панцитопении в отдельных случаях наблюдалось угнетение костного мозга. Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимы после прекращения лечения. Дети Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет в общей сложности 190 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте 4−16 лет в общей сложности 645 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными о применении леветирацетама в пострегистрационный период. Кроме того, в ходе пострегистрационного исследования безопасности лечение препаратом получал 101 ребенок в возрасте до 12 месяцев. Новых данных по безопасности применения леветирацетама грудным детям с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было. Профиль побочных реакций леветирацетама в целом схож в различных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях эпилепсии. Результаты по безопасности применения препарата детям, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей были более частыми, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), возбужденность (часто, 3,4 %), смена настроения (часто, 2,1 %), аффективная лабильность (часто, 1,7 %), агрессия (часто, 8,2 %), аномальное поведение (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У грудных детей и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушения координации (часто, 3,3 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности для детей, проводившемся с целью доказать не меньшую эффективность препарата, оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными приступами. Леветирацетам не отличался (не был менее эффективным) от плацебо по изменению от исходного уровня внимания и памяти по шкале Leiter-R, суммарного показателя проверки памяти в популяции согласно протоколу. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиление у пациентов, получавших леветирацетам, агрессивного поведения, которое определялось стандартизованно и систематически с использованием валидизированных средств (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, получавших леветирацетам в ходе долгосрочного открытого исследования последующего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций, в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 5 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту

Sun Pharmaceutical Industries Ltd.

Сервей № 214, Участок №20, Гавт. Индл. Эрия, Фаза II, Пипариа, Сильвасса – 396230, У.Т. Дадра и Нагар Хавели, Индия.