Летрозол-Віста АС 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕТРОЗОЛ-ВИСТА АС (LETROZOLE-VISTA AC)

действующее вещество: letrozole; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг; вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный; покрытие: OPADRY ® 03 F 32518 Yelow (гипромеллоза (Е 464), тальк (Е 553b), макрогол 8000, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: Желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «L9ОО» с одной стороны и «2,5» с другой.

Препараты, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и родственные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L02B G04.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевое лекарственное средство. В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно добиться подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75−78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48−78 часов. У женщин в постменопаузе с распространенной формой рака молочной железы ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75−95 % от исходного уровня. При применении лекарственного средства в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью указанных доз лекарственного средства достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения у всех пациенток. Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1−5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции адренокортикотропным гормоном через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды. У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона T 4 и T 3.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t max ) составляет 1 час при приёме натощак и 2 часа — при приёме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С max ) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приёме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приёме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация — время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приёма пищи. Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14 С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизменённого активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объём распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг. Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CL m ) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч). Было установлено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболиты in vitro , однако их отдельная роль в клиренсе летрозола in vivo точно не установлена. Исследования лекарственного взаимодействия показали, что одновременное применение летрозола и циметидина, который является ингибитором только изофермента 3А4, не вызывало подавления клиренса летрозола, что позволяет сделать вывод о важной роли в общем клиренсе in vivo изофермента 2А6. В ходе этого исследования отмечено незначительное снижение показателя AUC и повышение С max . Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных, метаболитов, а также выведение неизменённого лекарственного средства с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14 С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9 %. Не менее 75 % радиоактивности, обнаруживаемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8 % от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % — на два других неидентифицированных метаболита и 6 % — на неизменённый летрозол. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2−4 суток. После ежедневного приёма 2,5 мг лекарственного средства равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2−6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приёма той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5−2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предположить на основе расчётов, исходя из величин, зарегистрированных после приёма однократной дозы лекарственного средства. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит. Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличились примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1−2 месяца при применении всех исследованных режимов дозирования (0,1−5,0 мг ежедневно). Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследованиях, проводившихся с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола и выведение с мочой глюкуронидных конъюгатов его карбинолового метаболита не менялись после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеуказанном исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ коварианты был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВC2: 19−187 мл/мин; в исследовании AR/ВC3: 10−180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С min ). К тому же данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшение функции почек. Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена. В подобном исследовании, проведённом с участием добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) среднее значение площади под кривой «концентрация — время» (AUC) было на 37 % выше, чем у здоровых лиц, но оставалось в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики одноразовой дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжёлым нарушением её функции (класс С по шкале Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t ½ на 187 % по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону её снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчётные значения клиренса креатинина составляли 20−50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространёнными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. Клинические характеристики.

• Для адъювантной терапии гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.
• Для расширенной адъювантной терапии инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Для терапии первой линии гормонозависимого распространённого рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Для лечения распространённых форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или искусственно вызванной) после рецидива или прогрессирования заболевания, которые получали предшествующую терапию антиэстрогенами.
• Для неоадъювантной терапии у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство. Эффективность лекарственного средства для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. - Предменопаузальный эндокринный статус. - Беременность. - Грудное вскармливание. - Репродуктивный возраст пациентки.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, которые воздействуют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния в типичных клинических условиях. На сегодня клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные лекарственные средства или содержащие эстроген лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами. Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови. Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6, например метоксален), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым назначаются мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови. Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым назначаются мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны. Одновременное применение летрозола 2,5 мг и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола. In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 — CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Тем не менее следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидогрел). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен. Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующее лекарственное средство для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия. Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Нарушение функции почек. Нет данных о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл мл/мин. Перед назначением лекарственного средства таким пациенткам следует взвесить потенциальный риск и ожидаемый эффект лечения. Холестерин. Следует рассмотреть целесообразность проведения мониторинга уровня холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3 % пациентов, принимавших летрозол, и у 28,6 % пациентов, принимавших тамоксифен (по критериям оценки степени тяжести побочных реакций — СТС). Сообщалось о гиперхолестеринемии 3–4 степени у 0,4 % пациентов в группе летрозола и у 0,1 % пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, при адъювантной терапии повышение ≥ 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось среди пациентов, получавших монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (то есть ≤ 1,5 × ВГН), у 151/1843 (8,2 %) в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических лекарственных средств потребовалось 25 % пациентов, получавших летрозол, и 16 % пациентов, получавших тамоксифен. Нарушение функции печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно вдвое дольше, чем у здорового человека. Таким больным требуется более тщательное наблюдение. Влияние на кости. Поскольку Летрозол-Виста АС является мощным лекарственным средством, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в процессе лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки. Тендинит и разрыв сухожилия. Может возникнуть (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и применение соответствующих мер (например, иммобилизация) для поражённого сухожилия при необходимости (см. раздел «Побочные реакции»). Менопаузальный статус. У пациенток с неустановленным менопаузальным статусом необходимо до начала применения лекарственного средства Летрозол-Виста АС определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать Летрозол-Виста АС должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом. Нарушение лабораторных показателей. Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное снижение количества лимфоцитов, неопределённого клинического значения, наблюдалось у некоторых пациентов, принимавших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины подвергшихся воздействию пациентов. У двух пациентов, принимавших летрозол, развилась тромбоцитопения; связь с исследуемым препаратом не была установлена. Выход пациентов из исследования из-за нарушения лабораторных показателей, связанных или не связанных с применением лекарственного средства, был редким. Прочие предостережения. Следует избегать одновременного применения Летрозола-Виста АС и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Важная информация о вспомогательных веществах. Поскольку таблетки содержат лактозу, Летрозол-Виста АС не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжёлая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста. Летрозол-Виста АС следует применять только женщинам с четко определенным постменопаузальным статусом. Имеются постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. Во время лечения летрозолом, несмотря на четко определенный постменопаузальный статус в начале лечения, врачу следует при необходимости обсудить с пациенткой соответствующие меры контрацепции. Беременность. Известны единичные случаи врожденных дефектов (слияние половых губ, половые органы промежуточного типа). Летрозол-Виста АС может вызывать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Применение лекарственного средства Летрозол-Виста АС во время беременности противопоказано. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденных/грудных детей во время грудного вскармливания. Применение лекарственного средства Летрозол-Виста АС во время грудного вскармливания противопоказано. Фертильность. Фармакологическое действие летрозола связано со снижением выработки эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в период перед менопаузой ингибирование синтеза эстрогена приводит к обратной реакции повышения уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). В свою очередь, повышение уровней ФСГ стимулирует рост фолликулов и может вызывать овуляцию.

Летрозол-Виста АС оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Поскольку при применении летрозола наблюдались утомляемость и головокружение, а также в редких случаях сообщалось о сонливости, рекомендуется быть осторожным при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В условиях адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение летрозолом следует продолжать в течение 5 лет или до рецидива опухоли в зависимости от того, что наступит раньше. Больным с метастазами терапию лекарственным средством Летрозол-Виста АС следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантной терапии следует также рассмотреть возможность последовательной схемы лечения (летрозол в течение 2 лет, затем тамоксифен в течение 3 лет). В условиях неоадъювантной терапии лечение летрозолом следует продолжать от 4 до 8 месяцев с целью установления оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение не является достаточным, лечение летрозолом следует прекратить и запланировать хирургическое вмешательство и/или другие варианты лечения, которые следует обсудить с пациентом. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Пациентки с нарушениями функций печени и/или почек. Коррекция дозы лекарственного средства Летрозол-Виста АС для пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина ≥ 10 мл/мин не требуется. Относительно случаев почечной недостаточности с клиренсом креатинина ниже 10 мл/мин данные ограничены. Коррекция дозы лекарственного средства Летрозол-Виста АС для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени (класс А или В по шкале Чайлда-Пью) не требуется. Относительно случаев печеночной недостаточности тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) данные ограничены. Пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) нуждаются в тщательном наблюдении. Способ применения. Летрозол-Виста АС следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции лекарственного средства. Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2−3 часа), пропущенную дозу не следует принимать и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, превышающей рекомендуемую 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Препарат не предназначен для применения детям. Безопасность и эффективность лечения летрозолом детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.

Сообщалось об отдельных случаях передозировки летрозола. Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Частоту нежелательных реакций летрозола определяли преимущественно на основании данных, полученных в ходе клинических исследований. Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, получавших летрозол при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75 % пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и летрозол, и тамоксифен; медиана периода лечения составляла 60 месяцев) и почти у 80 % пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо; медиана периода лечения составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. В целом наблюдавшиеся побочные реакции имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Побочные реакции приведены по частоте проявления: очень часто: > 10 %; часто: от > 1 % до < 10 %; нечасто: от > 0,1 % до < 1 %; редко: от > 0,01 % до < 0,1 %; очень редко: < 0,01 %; неизвестно: частоту невозможно оценить по имеющимся данным. Наиболее частые реакции приведены первыми. Таблица 1 Инфекции и инвазии Нечасто Инфекция мочевыводящих путей Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) Нечасто Боль в области опухоли 1 Со стороны крови и лимфатической системы Нечасто Лейкопения Со стороны иммунной системы Неизвестно Анафилактическая реакция Со стороны метаболизма и питания Очень часто Гиперхолестеринемия Часто Снижение аппетита, повышение аппетита Психические нарушения Часто Депрессия Нечасто Тревожность (включая нервозность), раздражительность Со стороны нервной системы Часто Головная боль, головокружение Нечасто Сонливость, бессонница, нарушения памяти, дизестезия (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусовых ощущений, инсульт, синдром запястного канала Со стороны органов зрения Нечасто Катаракта, раздражение глаз, затуманивание зрения Со стороны сердца Часто Усиленное сердцебиение (1) Нечасто Тахикардия, ишемические сердечные осложнения (в том числе возникновение или обострение стенокардии, стенокардия, требующая хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и миокардиальная ишемия) Сосудистые нарушения Очень часто Приливы Часто Артериальная гипертензия Нечасто Тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен) Редко Легочная эмболия, артериальный тромбоз, инфаркт сосудов головного мозга Со стороны дыхательных путей, грудной клетки и средостения Нечасто Одышка, кашель Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Тошнота, диспепсия 1, запор, боль в области живота, диарея, рвота Нечасто Сухость во рту, стоматит 1 Со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто Повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха Неизвестно Гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Повышенное потоотделение Часто Алопеция, высыпания (в том числе эритематозные, макулопапулезные, псориатические и везикулярные), сухость кожи Нечасто Зуд, крапивница Неизвестно Ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто Артралгия Часто Миалгия, боль в костях 1, остеопороз, переломы костей, артрит Нечасто Тендинит Редко Разрыв сухожилия Неизвестно Синдром «щелчка пальца» Со стороны почек и мочевыделительной системы Нечасто Повышение частоты мочеиспускания Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто Вагинальное кровотечение Нечасто Вагинальные выделения, вагинальная сухость, боль в области молочных желез Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость (включая астению, недомогание) Часто Периферический отек, боль в груди Нечасто Генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, чувство жажды, лихорадка Лабораторные и инструментальные исследования Часто Повышение массы тела Нечасто Снижение массы тела 1 Побочные реакции на лекарственное средство, о которых сообщалось только при метастатическом раке. О некоторых побочных реакциях сообщалось со значительно отличающейся частотой в условиях адъювантной терапии. В таблицах ниже представлена информация о значимых различиях при терапии летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном и летрозол-тамоксифеновой последовательной схемой лечения. Таблица 2 Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: побочные эффекты со значительно отличающейся частотой Нежелательные побочные реакции Летрозол, частота явлений Тамоксифен, частота явлений N = 2448 N = 2447 В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) Перелом костей 10,2 % 14,7 % 7,2 % 11,4 % Остеопороз 5,1 % 5,1 % 2,7 % 2,7 % Тромбоэмболические явления 2,1 % 3,2 % 3,6 % 4,6 % Инфаркт миокарда 1,0 % 1,7 % 0,5 % 1,1 % Гиперплазия эндометрия / рак эндометрия 0,2 % 0,4 % 2,3 % 2,9 % Примечание. В течение лечения — включает 30 дней после применения последней дозы. В любое время — включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения. Разница основана на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах. Таблица 3 Последовательная схема лечения по сравнению с монотерапией летрозолом: побочные эффекты со значительно отличающейся частотой Побочные реакции Монотерапия летрозолом Летрозол > тамоксифен Тамоксифен > летрозол N = 1535 N = 1527 N = 1541 5 лет 2 года — > 3 лет 2 года — > 3 лет Переломы костей 10,0 % 7,7 %* 9,7 % Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия 0,7 % 3,4 %** 1,7 %** Гиперхолестеринемия 52,5 % 44,2 %* 40,8 %* Горячие приливы 37,6 % 41,7 %** 43,9 %** Вагинальное кровотечение 6,3 % 9,6 %** 12,7 %** * Значительно ниже, чем при монотерапии летрозолом. ** Значительно больше, чем при монотерапии летрозолом. Примечание. Отчетный период включает период лечения или период в течение 30 дней после прекращения лечения. Описание отдельных побочных реакций. Нежелательные реакции со стороны сердца. Во время адъювантной терапии наблюдались следующие побочные эффекты летрозола и тамоксифена соответственно (при средней продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1,0 % по сравнению с 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % по сравнению с 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % по сравнению с 5,7 %); осложнения со стороны сосудов головного мозга / транзиторная ишемическая атака (2,1 % по сравнению с 1,9 %). Во время расширенной адъювантной терапии с применением летрозола (средняя продолжительность лечения 5 лет) и плацебо (средняя продолжительность лечения 3 года) соответственно наблюдались следующие побочные эффекты: стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,8 % по сравнению с 0,6 %); возникновение или обострение стенокардии (1,4 % по сравнению с 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % по сравнению с 0,7 %); тромбоэмболическое осложнение* (0,9 % по сравнению с 0,3 %); инсульт / транзиторная ишемическая атака* (1,5 % по сравнению с 0,8 %). Явления, отмеченные *, имели статистически значимое различие в двух группах лечения. Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата. Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные во время адъювантного лечения, представлены в таблице 2. Во время расширенной адъювантной терапии у значительно большего числа пациентов, получавших лечение летрозолом, возникали переломы костей или остеопороз (переломы костей 10,4 % и остеопороз 12,2 %) по сравнению с пациентами из группы, получавшей плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Средняя продолжительность лечения летрозолом составляла 5 лет, плацебо — 3 года. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через государственную систему фармаконадзора.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Синтон Испания, С.Л.

Ул. К/Кастелло, н о 1, Сант-Бой-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.