Летрозол-Тева 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕТРОЗОЛ-ТЕВА (LETROZOLE-TEVA)

Действующее вещество: летрозол; 1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), железа оксид желтый (E 172), макрогол, титана диоксид (E 171), тальк, индигокармин (E 132), спирт поливиниловый, тартразин (Е 102).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: темно-желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением «93» с одной стороны и «В1» – с другой.

Средства, применяемые при гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L02B G04.

Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат. В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно добиться подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0,1 мг, 0,5 мг или 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов. У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона в плазме крови на 75-95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и сульфата эстрона оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью этих доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. У всех пациенток в течение периода лечения сохранялась супрессия эстрогенов. Летрозол – высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды. У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t max ) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа – при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С max ) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация – время») не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи. Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60 % (преимущественно с альбумином – 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах – почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14 С-меченого летрозола примерно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л/кг. Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения – основного пути элиминации. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (примерно 90 л/ч). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14 С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале – 3,8 ± 0,9 %. Не менее 75 % радиоактивности, обнаруживаемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8 % дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % – на два других неидентифицированных метаболита и 6 % – на неизмененный летрозол. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 2-4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предположить на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит. Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя A U C. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения A U C увеличились примерно в 3,8 и 12 раза вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1-5,0 мг ежедневно). Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследовании, проведенном с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не изменялась после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ коварием был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВC2: 19‑187 мл/мин; в исследовании AR/ВC3: 10-180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С min ). Более того, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшение функции почек. Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена. В аналогичном исследовании, проведенном с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью) средние величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у пациентов без нарушений функции печени. При изучении фармакокинетики однократной дозы у 8 пациентов с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда–Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t ½ на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Итак, летрозол следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/сутки, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. Клинические характеристики.

Адъювантная терапия гормонпозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период. · Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет. · Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе. · Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, которые получали предшествующую терапию антиэстрогенами. · Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонпозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство. Эффективность препарата для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата. · Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода. · Период беременности или грудного вскармливания. · Женщины репродуктивного возраста.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, которые воздействуют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния в типичных клинических условиях. На данный момент клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенсодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами. Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови. Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым назначены мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови. Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым назначены мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны. Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола. In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома Р450 – CYP2А6 и умеренно CYP2С19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидогрел). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен. Исследование клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяется как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что одновременное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия. Не выявлено никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Нарушение функции почек Нет данных о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения. Нарушение функции печени У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда−Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие пациенты нуждаются в более внимательном наблюдении. Влияние на кости Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, у кого повышен риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в процессе лечения и после завершения лечения летрозолом. При необходимости следует начать лечение остеопороза, во время терапии летрозолом за пациентками нужно тщательно наблюдать. В условиях адъювантной терапии можно также рассмотреть последовательную терапию (2 лет применения летрозола с последующим применением тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности для пациентки (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»). Менопаузальный статус У пациенток с невыясненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения летрозолом определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать летрозол должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом. Холестерин Следует рассмотреть проведение мониторинга уровней холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3 % пациентов, применявших летрозол, и у 28,6 % пациентов, применявших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) сообщалось о гиперхолестеринемии 3-4 степени у 0,4 % пациентов в группе летрозола и у 0,1 % пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, в адъювантной терапии увеличение ≥ 1,5 × ВГН общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось у пациентов, применявших монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (то есть <= 1,5 × ВГН), у 151/1843 (8,2 %) в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов потребовалось 25 % пациентов, применявших летрозол, и 16 % пациентов, применявших тамоксифен. Нарушения лабораторных показателей Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные снижения количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдались у некоторых пациентов, применявших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины подвергшихся воздействию пациентов. Сообщалось, что у двух пациентов, применявших летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с летрозолом была неясной. Выбывание пациентов из исследования из-за изменения лабораторных показателей, которые были или не были связаны с применением препарата, было редким. Тендиниты и разрывы сухожилия Могут возникнуть тендиниты и разрыв сухожилия (редко). Пациентки нуждаются в тщательном медицинском наблюдении и соответствующих мерах (например, иммобилизации) в отношении поражённого сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»). Прочее Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антиэстрогенов или содержащих эстрогены препаратов, поскольку эти средства могут снижать фармакологическое действие летрозола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, тяжелой недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат. Препарат содержит тартразин (Е 102), который может вызвать аллергические реакции.

Беременность

Учитывая опыт применения летрозола у людей и единичные случаи врождённых пороков (сращение малых половых губ, наружные половые органы промежуточного типа), летрозол может вызывать врождённые пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата. Летрозол противопоказан для применения в период беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли летрозол или его метаболиты в грудное молоко человека. Не следует исключать риск для новорождённых/грудных младенцев. Таким образом, летрозол противопоказан в период грудного вскармливания.

Женщины в перименопаузальном периоде и женщины репродуктивного возраста

Летрозол следует применять только женщинам с чётко установленным постменопаузальным статусом. Сообщалось о спонтанных абортах или врождённых аномалиях у новорождённых, матери которых принимали летрозол. Учитывая сообщения о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на чётко выраженный постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные контрацептивные средства.

Фертильность

Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении продукции эстрогена путём подавления ароматазы. У женщин в пременопаузальном периоде подавление синтеза эстрогенов приводит к повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). В свою очередь, повышенный уровень ФСГ стимулирует рост фолликулов и может индуцировать овуляцию.

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительно. Поскольку при лечении препаратом наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летрозол-Тева должно продолжаться в течение 5 лет или до наступления рецидива заболевания. У пациентов с метастазами терапию летрозолом следует продолжать, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на приём тамоксифена в течение 3 лет). В условиях неоадъювантного лечения терапию летрозолом следует продолжать в течение 4‑8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию летрозолом и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования. Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (класс А и В по шкале Чайлда − Пью) или почек (при клиренсе креатинина ³ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющихся данных по пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточно. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) нуждаются в тщательном наблюдении. Способ применения Летрозол следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень его абсорбции. Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу по графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, превышающей рекомендованную 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола. Специфическое лечение передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Частоту нежелательных реакций летрозола определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований. Лекарственное средство в целом хорошо переносилось во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространённого рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, которые ранее получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у ⅓ пациенток, которые лечились летрозолом при метастатических и неоадъювантных состояниях, и примерно у 75 % пациентов при адъювантной терапии (обе группы принимали и летрозол, и тамоксифен, медиана периода лечения составила 60 месяцев), и почти у 80 % пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо, медиана периода лечения составила 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. В целом побочные реакции имели преимущественно слабый или умеренный характер и в большинстве случаев связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее частые побочные реакции в отчётах о клинических исследованиях: приливы, гиперхолестеринемия, артралгия, тошнота, повышенное потоотделение и утомляемость. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в частности цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны ниже. Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространённые. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000); неизвестной частоты (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Инфекции и инвазии. Нечасто: инфекции мочевыводящей системы. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы. Нечасто: боль в опухолевых очагах 1. Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто: лейкопения. Со стороны иммунной системы. Неизвестной частоты: анафилактические реакции. Со стороны метаболизма и питания. Очень часто: гиперхолестеринемия. Часто: анорексия, повышение аппетита. Со стороны психики. Часто: депрессия. Нечасто: тревожность (в том числе нервозность), раздражительность. Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение. Нечасто: сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезия, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запястный туннельный синдром. Со стороны органов зрения. Нечасто: катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнение зрения. Со стороны сердца. Часто: ощущение сердцебиения 1. Нечасто: тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда). Со стороны сосудов. Очень часто: приливы. Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен). Редко: лёгочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт. Со стороны дыхательной системы. Нечасто: одышка, кашель. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, рвота, диспепсия 1, запор, диарея, абдоминальная боль. Нечасто: стоматит 1, сухость во рту. Со стороны гепатобилиарной системы. Нечасто: повышение уровня печёночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха. Неизвестной частоты: гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: повышенное потоотделение. Часто: алопеция, высыпания (в том числе эритематозные, пятнисто-папулёзные, псориазоподобные и везикулярные высыпания), сухость кожи. Нечасто: зуд, крапивница. Неизвестной частоты: токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отёк. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто: артралгия. Часто: миалгия, боль в костях 1, остеопороз, переломы костей, артрит. Нечасто: тендинит. Редко: разрыв сухожилия. Неизвестной частоты: синдром «щёлкающего пальца». Со стороны мочевыводящей системы. Нечасто: частое мочеиспускание. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз. Часто: вагинальное кровотечение. Нечасто: вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах. Общие нарушения. Очень часто: утомляемость (в том числе астения и недомогание). Часто: периферический отёк, боль в груди. Нечасто: повышение температуры, сухость слизистых оболочек, чувство жажды, анасарка. Исследования. Часто: увеличение массы тела. Нечасто: уменьшение массы тела. 1 Только при лечении метастатического поражения. О некоторых нежелательных реакциях сообщали с значительно отличной частотой в условиях адъювантного лечения. Таблица 1 Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значимо различалась Нежелательные побочные реакции Летрозол, частота явлений Тамоксифен, частота явлений N=2448 N=2447 В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) Перелом костей 10,2 % 14,7 % 7,2 % 11,4 % Остеопороз 5,1 % 5,1 % 2,7 % 2,7 % Тромбоэмболические явления 2,1 % 3,2 % 3,6 % 4,6 % Инфаркт миокарда 1,0 % 1,7 % 0,5 % 1,1 % Гиперплазия эндометрия/рак эндометрия 0,2 % 0,4 % 2,3 % 2,9 % Примечание. В течение лечения включает 30 дней после последней дозы. В любое время включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения. Различие основано на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах. Таблица 2 Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых значимо различалась Побочные реакции Монотерапия летрозолом Летрозол → тамоксифен Тамоксифен → летрозол N=1535 N=1527 N=1541 5 лет 2 года → 3 года 2 года → 3 года Переломы костей 10,0 % 7,7 %* 9,7 % Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия 0,7 % 3,4 %** 1,7 %** Гиперхолестеринемия 52,5 % 44,2 %* 40,8 %* Приливы 37,6 % 41,7 %** 43,9 %** Вагинальное кровотечение 6,3 % 9,6 %** 12,7 %** * Значимо меньше, чем в группе монотерапии летрозолом. ** Значимо больше, чем в группе монотерапии летрозолом. Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения. Описание отдельных побочных реакций Со стороны сердца В условиях адъювантного лечения, помимо представленных в таблице 1 данных, сообщали о следующих нежелательных явлениях при приёме летрозола и тамоксифена соответственно (с медианой длительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушение церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %). В условиях расширенного адъювантного лечения сообщали о следующих нежелательных явлениях при приёме летрозола (медиана длительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана длительности приёма 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %). Частота явлений, отмеченных *, статистически значимо различалась в двух группах лечения. Со стороны опорно-двигательного аппарата Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 1. В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечения летрозолом (переломы костей – 10,4 % и остеопороз – 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана длительности лечения составила 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Лекарственное средство не требует особых условий хранения.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в коробке.

Вы написали только «За рецептом», без самого текста для перевода. Пожалуйста, пришлите секцию инструкции на украинском языке, которую нужно перевести на русский, и я переведу её, сохранив все плейсхолдеры в точности.

1. Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. 2. АО Фармацевтический завод Тева.

1. Ул. Эли Хурвиц 18, Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль. 2. Участок 1; H-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.