Летрозол Крка 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Летрозол КРКА (Letrozole KRKA)

действующее вещество: летрозол; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг летрозола; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), полиэтиленгликоль 400, тальк, вода очищенная.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L 02 B G 04.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена), противоопухолевый препарат. В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно добиться подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0 , 1 мг, 0 , 5 мг и 2 , 5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов. У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона в плазме крови на 75-95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0 , 5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и сульфата эстрона оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток. Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0 , 1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-г и дроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0 , 1 мг, 0 , 25 мг, 0 , 5 мг, 1 мг, 2 , 5 мг и 5 мг не выявило никакого заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды. У здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0 , 1 мг, 0 , 5 мг и 2 , 5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0 , 1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Всё это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t max) составляет 1 час при приёме препарата натощак и 2 часа – при приёме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (С max) летрозола в крови составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приёме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при приёме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация – время» (AUC)) не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином – 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах – почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14 С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизменённого активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объём распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозола (CL m) составляет 2,1 л/час, что меньше величины печёночного кровотока (приблизительно 90 л/час). Было выявлено, что изофер­менты CYP 3А4 и CYP 2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизменённого препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14 С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале – 3,8 ± 0,9 %. По меньшей мере 75 % радиоактивности, выявляемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8 % от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % – на два других неидентифицированных метаболита и 6 % – на неизменённый летрозол. Кажущийся конечный период полувыведения (t 1/2) из плазмы крови составляет приблизительно 2-4 суток. После ежедневного приёма 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приёма той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предположить на основе расчётов, исходя из величин, зарегистрированных после приёма однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается при применении препарата в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после применения ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 мг и 5 мг значения AUC увеличились приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится заметной, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1-5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. В исследовании, проводившемся с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не менялась после применения однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/BC 2 и AR/BC 3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/BC 2: 19-187 мл/мин; в исследовании AR/BC 3: 10-180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальным уровнем летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (Сmin). Кроме того, данные исследований AR/BC 2 и AR/BC 3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или нарушение функции почек. Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена. В аналогичном исследовании, проведённом у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлда-Пью) средние величины AUC были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжёлыми нарушениями её функции (класс C по шкале Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t 1/2 на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжёлыми нарушениями функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжёлой дисфункции печени. Следовательно, препарат Летрозол КРКА следует с осторожностью применять пациенткам с тяжёлыми нарушениями функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки.

Клинические характеристики.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого распространённого рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространённых форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, которые получали предшествующую терапию антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство. Эффективность препарата для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата. Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода. Беременность, период грудного вскармливания. Противопоказано женщинам репродуктивного возраста.

Летрозол частично метаболизируется с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системный клиренс летрозола могут влиять лекарственные средства, которые воздействуют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния в типичных клинических условиях. На сегодня клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенсодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4, в частности кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым назначены мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым назначены мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны. Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивался, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системная концентрация которых в сыворотке крови может изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно – CYP2C19, однако клиническое значение этого явления неизвестно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых зависит преимущественно от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидогрел). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен. Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия. Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Нарушение функции почек Нет данных о применении препарата Летрозол КРКА для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения. Холестерин Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3 % пациенток, получавших летрозол, и у 28,6 % пациенток, получавших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) сообщалось о гиперхолестеринемии 3–4 степени у 0,4 % пациенток в группе летрозола и у 0,1 % пациенток в группе тамоксифена. Кроме того, в адъювантной терапии увеличение ≥1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) общего холестерина (обычно не натощак) наблюдалось у пациенток, получавших препарат в виде монотерапии и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (то есть <= 1,5 × ВГН), у 151/1843 (8,2 %) в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов потребовалось 25 % пациенток, получавших летрозол, и 16 % пациенток, получавших тамоксифен. Нарушение функции печени У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда – Пью) системная экспозиция и t 1/2 летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательном наблюдении. Влияние на кости Поскольку Летрозол КРКА является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии препаратом Летрозол КРКА у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в процессе лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на приём тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности для пациентки. Менопаузальный статус У пациенток с невыясненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом Летрозол КРКА определить уровень ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Принимать препарат Летрозол КРКА должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом. Тендинит и разрыв сухожилия Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и принятие соответствующих мер (например, иммобилизация) в отношении поражённого сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушение лабораторных показателей Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные снижения количества лимфоцитов неопределённого клинического значения наблюдались у некоторых пациенток, получавших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов было транзиторным примерно у половины подвергшихся воздействию пациенток. У двух пациенток, получавших летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом не была установлена. Выход пациенток из исследования из-за изменения лабораторных показателей, независимо от того, были ли они связаны с применением препарата, был редким. Прочие предупреждения Следует избегать одновременного применения препарата Летрозол КРКА и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или содержащих эстрogen лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Поскольку препарат содержит лактозу, его не рекомендуется применять пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжёлая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста. Препарат Летрозол КРКА следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали этот препарат. Учитывая сообщения о восстановлении функции яичников у женщин на фоне применения препарата Летрозол КРКА, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой применение контрацептивных средств.

Беременность. На основании опыта применения препарата у людей, включающего отдельные случаи врожденных пороков (сращение губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития при его применении во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летрозол КРКА противопоказан к применению в период беременности.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, экскретируется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного и грудного ребенка исключить нельзя. Препарат Летрозол КРКА противопоказан к применению во время грудного вскармливания.

Фертильность. Фармакологическим действием летрозола является снижение продукции эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Влияние препарата Летрозол КРКА на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительно. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, в отдельных случаях – сонливость, рекомендуется быть осторожными при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами.

Взрослые пациентки, в т.ч. пациентки пожилого возраста. Рекомендуемая доза Летрозола КРКА составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летрозол КРКА должно продолжаться в течение 5 лет или до наступления рецидива заболевания. У больных с метастазами терапию препаратом Летрозол КРКА следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на приём тамоксифена в течение 3 лет). В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Летрозол КРКА следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы добиться оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточный, следует прекратить терапию препаратом Летрозол КРКА и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения препарата Летрозол КРКА детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозированию. Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (классы А и В по шкале Чайлд – Пью) или почек (при клиренсе креатинина ³ 10 мл мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющихся данных о пациентках с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <10 мл мл/мин или тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно. Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд – Пью) нуждаются в тщательном наблюдении. Способ применения Препарат Летрозол КРКА принимают перорально, независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата. Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу не следует принимать, а нужно принять следующую дозу according to графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, превышающей рекомендованную 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола. Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Частоту нежелательных реакций летрозола определяли преимущественно на основании данных, полученных в процессе клинических исследований. Почти у 1/3 пациенток, леченных летрозолом при метастатических и неоадъювантных состояниях, и почти у 80 % пациенток как при адъювантной терапии, так и при расширенной адъювантной терапии наблюдались побочные реакции. Большинство побочных реакций наблюдалось в течение первых нескольких недель лечения. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом Летрозол КРКА, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдалось в первые несколько недель лечения. Частота этих нежелательных реакций указана в таблице 1. Частота побочных реакций в основном базируется на данных, полученных из клинических испытаний. Побочные явления, указанные в таблице 1, наблюдались во время клинических испытаний и постмаркетингового применения летрозола. Побочные реакции указаны по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространенные. При оценке частоты возникновения различных побочных реакций использовались такие градации: очень часто – ³ 10 %; часто – от ³ 1 % до < 10 %; нечасто – от ³ 0,1 % до < 1 %; редко – от ³ 0,01 % до < 0,1 %; очень редко – < 0,01 %; частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Таблица 1 Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Нечасто Инфекции мочевыводящей системы Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования, включая кисты и полипы Нечасто Боль в опухолевых очагах (1) Со стороны крови и лимфатической системы Нечасто Лейкопения Со стороны иммунной системы Частота неизвестна Анафилактические реакции Метаболические нарушения Очень часто Гиперхолестеринемия Часто Снижение аппетита, повышение аппетита Психические нарушения Часто Депрессия Нечасто Тревожность (включая нервозность), раздражительность Со стороны нервной системы Часто Головная боль, головокружение Нечасто Сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусовых ощущений, инсульт, синдром запястного канала Со стороны органов зрения Нечасто Катаракта, раздражение глаза, затуманивание зрения Со стороны сердца Часто Усиленное сердцебиение (1) Нечасто Тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда) Сосудистые нарушения Очень часто Горячие приливы Часто Артериальная гипертензия Нечасто Тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен) Редко Легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения Нечасто Одышка, кашель Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Тошнота, рвота, диспепсия (1), запор, диарея, боль в животе Нечасто Стоматит (1), сухость во рту Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто Повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха Частота неизвестна Гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Усиленное потоотделение Часто Алопеция, высыпания (включая эритематозные, макулопапулезные, псориатические и везикулярные высыпания), сухость кожи Нечасто Зуд, крапивница Частота неизвестна Токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Артралгия Часто Боль в мышцах, боль в костях (1), остеопороз, переломы костей, артрит Нечасто Тендинит Редко Разрыв сухожилия Частота неизвестна Синдром «щелчка пальца» Со стороны мочевыделительной системы и почек Нечасто Повышенная частота мочеиспускания Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто Вагинальное кровотечение Нечасто Вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость (включая астению, недомогание) Часто Периферический отек, боль в груди Нечасто Повышение температуры, сухость слизистых оболочек, чувство жажды, генерализованный отек Исследования Часто Увеличение массы тела Нечасто Уменьшение массы тела (1) Только при лечении метастатического поражения. Частота некоторых нежелательных реакций значительно отличалась в условиях адъювантного лечения. Таблица 2 Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значимо различалась Нежелательные побочные реакции Летрозол, частота явлений Тамоксифен, частота явлений N=2448 N = 2447 В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) Перелом костей 10,2 % 14,7 % 7,2 % 11,4 % Остеопороз 5,1 % 5,1 % 2,7 % 2,7 % Тромбоэмболические явления 2,1 % 3,2 % 3,6 % 4,6 % Инфаркт миокарда 1,0 % 1,7 % 0,5 % 1,1 % Гиперплазия эндометрия/рак эндометрия 0,2 % 0,4 % 2,3 % 2,9 % Примечание. В течение лечения – включает 30 дней после последней дозы. В любое время – включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения. Разницу определяли по соотношению рисков и 95 % доверительным интервалам. Таблица 3 Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых значимо различалась Побочные реакции Монотерапия летрозолом Летрозол → тамоксифен Тамоксифен → летрозол N= 1535 N= 1527 N= 1541 5 лет 2 года→3 лет 2 года→3 лет Переломы костей 10,0 % 7,7 %* 9,7 % Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия 0,7 % 3,4 %** 1,7 %** Гиперхолестеринемия 52,5 % 44,2 %* 40,8 %* Горячие приливы 37,6 % 41,7 %** 43,9 %** Вагинальное кровотечение 6,3 % 9,6 %** 12,7 %** * Значимо меньше, чем в группе монотерапии летрозолом. ** Значимо больше, чем в группе монотерапии летрозолом. Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения. Описание отдельных побочных реакций Нежелательные реакции со стороны сердца В условиях адъювантного лечения, помимо данных, представленных в таблице 2, сообщалось о таких нежелательных явлениях при приеме летрозола и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушения церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %). В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о таких нежелательных явлениях при приеме летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %). Частота явлений, отмеченных *, статистически значимо различалась в двух группах лечения. Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 2. В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего числа пациенток группы лечения летрозолом (переломы костей – 10,4 % и остеопороз – 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составила 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3, 6 или 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto. ТАД Фарма ГмбХ/TAD Pharma GmbH.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia. Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхафен, Германия/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.