Летрозол Астра 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕТРОЗОЛ АСТРА (LETROZOL ASTRA)

действующее вещество: летрозол; 1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг; вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; магния стеарат; крахмал кукурузный; натрия крахмалгликолят; покрытие: гипромеллоза; полиэтиленгликоль 6000; титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. Фармакотерапевтическая группа Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L02B G04. Фармакологические свойства Фармакодинамика Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат. В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (прежде всего андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов. У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95 % по сравнению с исходным уровнем. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрация эстрона и эстрона сульфата оказывается ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения у всех пациенток. Летрозол – высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды. У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не зафиксировано. Всё это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было выявлено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было выявлено изменений функций щитовидной железы, которую оценивали по уровню тиреотропного гормона T4 и T3. Фармакокинетика Всасывание Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t max) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа – при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (C max) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи. Распределение Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60 % (преимущественно с альбумином – 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах – почти 80 % его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14 С-меченого летрозола примерно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет примерно 1,87 ± 0,47 л/кг. Метаболизм Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозола (CL m) составляет 2,1 л/час, что меньше величины печеночного кровотока (примерно 90 л/час). Было выявлено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока неидентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. Выведение Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раз превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в течение лечения длительное время, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит. Линейность / нелинейность Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно). Фармакокинетика в отдельных группах пациентов Больные пожилого возраста Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. Больные с нарушениями функции почек В исследованиях, проводившихся с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не менялась после однократной дозы 2,5 мг. Коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) не требуется. Информация относительно пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена. Больные с нарушениями функции печени В исследованиях, проведенных с участием лиц с различным состоянием функции печени, сообщалось, что у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда – Пью) средние величины AUC были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у пациентов без нарушений функции печени. Итак, препарат Летрозол Астра следует с осторожностью применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждого отдельного пациента. Клинические характеристики Показания · Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период. · Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет. · Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе. · Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предыдущую терапию антиэстрогенами. · Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство. Эффективность препарата для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана. Противопоказания – Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата. – Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода. – Период беременности или грудного вскармливания. – Женщины репродуктивного возраста. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, которые воздействуют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния в типичных клинических условиях. На сегодняшний день клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенсодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами. Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в сыворотке крови Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны. Одновременное применение препарата Летрозол Астра (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если препарат Летрозол Астра применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Лекарственные средства, системная концентрация которых в сыворотке крови может изменяться под влиянием летрозола In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Тем не менее следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидогрел). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен. Исследование клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия. Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами. Особенности применения Нарушения функции почек Нет данных о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам нужно взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения. Холестерин Следует рассмотреть проведение мониторинга уровня холестерина в сыворотке крови. Сообщалось о гиперхолестеринемии у пациенток, применявших летрозол, и у пациенток, применявших тамоксифен. Кроме того, у пациенток, применявших летрозол, зафиксировано увеличение общего холестерина (обычно не натощак) у пациентов, применявших лекарственное средство в качестве монотерапии и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы. Некоторым из этих пациенток требовалось применение гиполипидемических препаратов. Нарушения функции печени У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда – Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Таким больным требуется более внимательное наблюдение. Влияние на кости Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в течение лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантной терапии можно также рассмотреть последовательную терапию (2 года применения летрозола с последующим применением тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности для пациентки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Менопаузальный статус У пациенток с невыясненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения летрозолом определить уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать летрозол должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом. Тендинит и разрыв сухожилия Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и принятие соответствующих мер (например, иммобилизация) в отношении поврежденного сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушения лабораторных показателей Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное уменьшение количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдалось у некоторых пациенток, применявших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов было транзиторным примерно у половины подвергшихся воздействию пациенток. Сообщалось, что у двух пациенток, применявших летрозол, развилась тромбоцитопения, взаимосвязь с летрозолом не была выяснена. Другие предостережения Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат содержит лактозу, поэтому пациентки с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, тяжелой недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат. Применение в период беременности или грудного вскармливания Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста Летрозол следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Сообщалось о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. Учитывая сообщения о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные контрацептивные средства. Беременность Учитывая опыт применения летрозола людям и единичные случаи врожденных пороков (сращение малых половых губ, наружные половые органы промежуточного типа), летрозол может вызывать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата. Летрозол противопоказан для применения в период беременности. Грудное вскармливание Неизвестно, экскретируется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя. Летрозол противопоказан для применения в период грудного вскармливания. Фертильность Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении продукции эстрогена путем подавления ароматазы. У женщин в пременопаузальный период подавление синтеза эстрогенов приводит к увеличению уровня гонадотропина (ЛГ, ФСГ). В свою очередь повышенный уровень ФСГ стимулирует рост фолликулов и может индуцировать овуляцию. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Влияние летрозола на способность управлять автотранспортом или другими механизмами незначительно. Поскольку при лечении препаратом Летрозол Астра у больных могут наблюдаться общая слабость и головокружение, в отдельных случаях – сонливость, рекомендуется осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами. Способ применения и дозы Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза препарата Летрозол Астра составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение летрозолом должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию летрозолом следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет). В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Летрозол Астра следует продолжать в течение 4–8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозированию. Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек. Для пациенток с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд–Пью) или почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина ³ 10 мл /мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющихся данных о пациентках с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <10 мл /мин или тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно. Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд–Пью) требуют тщательного наблюдения. Способ применения Препарат Летрозол Астра следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата. Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу по графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, превышающей рекомендованную 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную. Дети Препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований. Передозировка Сообщалось об единичных случаях передозировки летрозола. Специфическое лечение передозировки неизвестно, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Побочные реакции Почти у 1 / 3 пациенток, получавших летрозол при метастатических и неоадъювантных состояниях, и почти у 80 % пациенток как при адъювантной терапии, так и при расширенной адъювантной терапии наблюдались побочные реакции. Летрозол в целом хорошо переносится. В целом побочные реакции имеют преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее частые побочные реакции: приливы, гиперхолестеринемия, артралгия, тошнота, усиленное потоотделение и утомляемость. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны костно-мышечной системы, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны ниже. Побочные реакции указаны по частоте возникновения, первыми указаны наиболее распространенные. Частоту побочных реакций летрозола определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований. Частота возникновения различных побочных реакций классифицировалась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Инфекции и инвазии: нечасто – инфекции мочевыводящей системы. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования, включая кисты и полипы: нечасто – боль в опухолевых очагах 1. Со стороны системы крови: нечасто – лейкопения. Со стороны иммунной системы: неизвестна – анафилактические реакции. Со стороны метаболизма и питания: очень часто – гиперхолестеринемия; часто – анорексия, повышение аппетита. Со стороны психики: часто – депрессия; нечасто – тревожность (в том числе нервозность), раздражительность. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезию, гипестезию), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, синдром запястного канала. Со стороны органов зрения: нечасто – катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнение зрения. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – приливы жара; часто – ощущение сердцебиения 1, артериальная гипертензия; нечасто – тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда); нечасто – тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко – легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт. Со стороны дыхательной системы: нечасто – одышка, кашель. Со стороны пищеварительного тракта: часто – тошнота, рвота, диспепсия 1, запор, диарея, абдоминальная боль; нечасто – стоматит 1, сухость во рту. Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха; частота неизвестна – гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – усиленное потоотделение; часто – алопеция, высыпания (в том числе эритематозные, пятнисто-папулезные, псориазоподобные и везикулярные), сухость кожи; нечасто – зуд, крапивница; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия; часто – миалгия, боль в костях 1, остеопороз, переломы костей, артрит; нечасто – тендинит; редко – разрыв сухожилия; частота неизвестна – синдром «щелкающего пальца». Со стороны мочевыводящей системы: нечасто – частое мочеиспускание. Со стороны репродуктивной системы: часто – вагинальное кровотечение; нечасто – вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах. Общие нарушения: очень часто – утомляемость (в том числе астения и недомогание); часто – периферический отек, боль в груди; нечасто – повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды, анасарка. Лабораторные показатели: часто – увеличение массы тела; нечасто – уменьшение массы тела. 1 Только при лечении метастатического поражения. О некоторых нежелательных реакциях сообщалось со значительно отличающейся частотой в условиях адъювантного лечения. Таблица 1 Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значимо различалась Нежелательные побочные реакции Летрозол, частота явлений Тамоксифен, частота явлений N = 2448 N = 2447 В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) Перелом костей 10,2 % 14,7 % 7,2 % 11,4 % Остеопороз 5,1 % 5,1 % 2,7 % 2,7 % Тромбоэмболические явления 2,1 % 3,2 % 3,6 % 4,6 % Инфаркт миокарда 1,0 % 1,7 % 0,5 % 1,1 % Гиперплазия эндометрия / рак эндометрия 0,2 % 0,4 % 2,3 % 2,9 % Примечание. «В течение лечения» включает 30 дней после последней дозы. «В любое время» включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения. Разница основана на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах. Таблица 2 Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых значимо различалась Побочные реакции Монотерапия летрозолом Летрозол → тамоксифен Тамоксифен → летрозол N = 1535 N = 1527 N = 1541 5 лет 2 лет → >3 лет 2 лет → >3 лет Переломы костей 10,0 % 7,7 %* 9,7 % Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия 0,7 % 3,4 %** 1,7 %** Гиперхолестеринемия 52,5 % 44,2 %* 40,8 %* Приливы жара 37,6 % 41,7 %** 43,9 %** Вагинальное кровотечение 6,3 % 9,6 %** 12,7 %** *Значимо меньше, чем в группе монотерапии препаратом. **Значимо больше, чем в группе монотерапии препаратом. Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения. Описание отдельных побочных реакций Нежелательные реакции со стороны сердца В условиях адъювантного лечения, помимо представленных в таблице 1 данных, сообщалось о следующих нежелательных явлениях при приеме летрозола и тамоксифена соответственно (при медиане продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушения церебрального кровообращения / транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %). В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о следующих нежелательных явлениях при приеме летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 лет) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт / транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %). Частота побочных реакций, отмеченных *, статистически значимо различалась в двух группах лечения. Нежелательные реакции со стороны костно-мышечной системы Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 1. В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечения летрозолом (переломы костей – 10,4 % и остеопороз – 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составила 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua. Срок годности 3 года. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке. Категория отпуска По рецепту. Производитель ООО «АСТРАФАРМ». Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Украина, 08132, Киевская обл., Бучанский р-н, г. Вишневое, ул. Киевская, 6.