Летрозол Аккорд 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕТРОЗОЛ АККОРД (LETROZOLE ACCORD)

действующее вещество: летрозол; 1 таблетка содержит 2,5 мг летрозола; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; гипромеллоза (тип 2910); целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмал гликолят (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; пленочная оболочка: Opadry 03В82927 желтый (HPMC 2910/гипромеллоза 6 ср (Е 464), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), макрогол/PEG 400, тальк (Е 553b).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, ровные с обеих сторон, желтого цвета.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и родственные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L02B G04.

Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат. В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно добиться подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов. У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения у всех пациенток. Летрозол – высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды. У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t max ) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа – при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С max ) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация – время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи. Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60 % (преимущественно с альбумином – 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах почти в 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14 С-меченого летрозола примерно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л/кг. Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита – основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CL m ) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (примерно 90 л/ч). Было выявлено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14 С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале – 3,8 ± 0,9 %. Не менее 75 % радиоактивности, обнаруживаемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8 % дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % – на два других неидентифицированных метаболита и 6 % – на неизмененный летрозол. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5– 2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит. Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя A U C. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения A U C увеличились примерно в 3,8 и 12 раза вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно). Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследовании, проведенном с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не менялась после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеуказанном исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных 2 базовых исследований. Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в первом исследовании: 19–187 мл/мин; во втором исследовании: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С min ). Более того, данные этих исследований лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшение функции почек. Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация относительно пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена. В подобном исследовании, проведенном с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по шкале Чайлда–Пью) средние величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у пациентов без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 пациентов с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлда–Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t ½ на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелыми нарушениями функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелыми нарушениями функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 до 10 мг/сутки, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. Клинические характеристики.

· Адъювантная терапия гормонпозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период. · Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет. · Терапия первой линии гормонозависимого распространённого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. · Лечение распространённых форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или искусственно вызванной) после рецидива или прогрессирования заболевания, которые получали предшествующую терапию антиэстрогенами. · Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонпозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство. Эффективность препарата для пациенток с гормоннегативным раком молочной железы не доказана.

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата. · Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода. · Период беременности или грудного вскармливания. · Репродуктивный возраст пациентки.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, которые воздействуют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния в типичных клинических условиях. На данный момент клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенсодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами. Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови. Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4, в частности: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым назначаются мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови. Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым назначаются мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны. Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применять сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола. In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Тем не менее следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидогрел). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен. Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известным неспецифическим ингибитором CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяется как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия. Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Нарушение функции почек Нет данных о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения. Холестерин Следует рассмотреть проведение мониторинга уровня холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщали о гиперхолестеринемии у 52,3 % пациентов, принимавших летрозол, и у 28,6 % пациентов, принимавших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) сообщали о гиперхолестеринемии 3–4 степени у 0,4 % пациентов в группе летрозола и у 0,1 % пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, в адъювантной терапии увеличение ≥ 1,5 × ВГН общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (то есть ≤ 1,5 × ВГН), у 151/1843 (8,2 %) в группе летрозола по сравнению с 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов потребовалось 25 % пациентов, принимавших летрозол, и 16 % пациентов, принимавших тамоксифен. Нарушение функции печени У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола приблизительно в 2 раза дольше, чем у здорового человека. Таким пациентам требуется более тщательное наблюдение. Влияние на кости Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе, а также у тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в процессе лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассмотреть возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки. Менопаузальный статус У пациенток с неуточненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Применять препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД следует только женщинам с постменопаузальным эндокринным статусом. Тендинит и разрыв сухожилия Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательно обследовать пациенток и принять соответствующие меры (например, иммобилизацию) в отношении поражённого сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушение лабораторных показателей Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдали. Умеренное снижение количества лимфоцитов неопределённого клинического значения наблюдалось у некоторых пациентов, принимавших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов было транзиторным примерно у половины подвергшихся воздействию пациентов. У двух пациентов, принимавших летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом не была установлена. Выход пациентов из исследования из-за изменения лабораторных показателей, связанных или не связанных с применением препарата, был редким. Другие предостережения Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или содержащих эстрогены лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) мг/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста. Препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. Учитывая сообщения о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач в случае необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные методы контрацепции.

Беременность. На основании опыта применения препарата у людей, включающего отдельные случаи врожденных пороков (сращение губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызвать врожденные пороки развития при его применении в период беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД противопоказан для применения в период беременности.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, экскретируется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного/младенца исключить нельзя. Препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД противопоказан для применения в период грудного вскармливания.

Фертильность. Фармакологическим действием летрозола является снижение продукции эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительно. Поскольку при лечении летрозолом у пациентов наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется быть осторожными при управлении автотранспортом и работе со сложными механизмами.

Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза препарата ЛЕТРОЗОЛ АККОРД составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Пациентам с метастазами терапию препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД следует продолжать, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на приём тамоксифена в течение 3 лет). В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД следует продолжать в течение 4–8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточный, следует прекратить терапию препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Для лечения детей препарат не применять. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.

Пациентки с нарушениями функций печени и/или почек. Для пациенток с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (классы А и В по шкале Чайлд–Пью) или почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина ³ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелыми нарушениями функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд–Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения. Препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата. Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, превышающей рекомендованную 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозолом. Специфическое лечение передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Общий обзор профиля безопасности. Частоту нежелательных реакций для летрозола определяли преимущественно на основании данных, полученных в процессе клинических исследований. Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, которые ранее получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, которые лечились летрозолом при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75 % пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и летрозол, и тамоксифен, медиана периода лечения составила 60 месяцев) и почти у 80 % пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо, медиана периода лечения составила 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. В целом наблюдавшиеся побочные реакции имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций приведены ниже. Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовали следующие градации: очень часто – (≥ 1/10), часто – (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто – (≥ 1/1000 – < 1/100), редко – (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко – (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Инфекции и инвазии: нечасто – инфекции мочевыводящей системы. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования, включая кисты и полипы: нечасто – боль в опухолевых очагах (1). Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения. Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактические реакции. Метаболические нарушения и расстройства питания: очень часто – гиперхолестеринемия; часто – снижение аппетита, повышение аппетита. Психические нарушения: часто – депрессия; нечасто – тревожность (включая нervозность), раздражительность. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусовых ощущений, инсульт, синдром запястного канала. Со стороны органов зрения: нечасто – катаракта, раздражение глаза, затуманивание зрения. Со стороны сердца: часто – сердцебиение (1); нечасто – тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда). Со стороны сосудов: очень часто – приливы; часто – артериальная гипертензия; нечасто – тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко – легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт. Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения: нечасто – одышка, кашель. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, диспепсия (1), запор, диарея, боль в животе; нечасто – стоматит (1), сухость во рту. Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха; частота неизвестна – гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – гипергидроз; часто – алопеция, высыпания (включая эритематозные, макулопапулезные, псориатические и везикулярные высыпания), сухость кожи; нечасто – зуд, крапивница; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – артралгия; часто – боль в мышцах, боль в костях (1), остеопороз, переломы костей, артрит; нечасто – тендинит; редко – разрыв сухожилия; частота неизвестна – синдром «щелкающего пальца». Со стороны мочевыделительной системы и почек: нечасто – полакиурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – вагинальное кровотечение; нечасто – вагинальные выделения, вульвовагинальная сухость, боль в молочных железах. Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – утомляемость (включая астению, недомогание); часто – периферический отек, боль в груди; нечасто – повышение температуры, сухость слизистых оболочек, чувство жажды, генерализованный отек. Исследования: часто – увеличение массы тела; нечасто – уменьшение массы тела. (1) Только при лечении метастатического поражения. О некоторых нежелательных реакциях сообщали со значительно отличающейся частотой в условиях адъювантного лечения. Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: побочные явления, частота которых значимо различалась Таблица 1 Нежелательные побочные реакции Летрозол, частота явлений Тамоксифен, частота явлений N=2448 N=2447 В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) Перелом костей 10,2 % 14,7 % 7,2 % 11,4 % Остеопороз 5,1 % 5,1 % 2,7 % 2,7 % Тромбоэмболические явления 2,1 % 3,2 % 3,6 % 4,6 % Инфаркт миокарда 1,0 % 1,7 % 0,5 % 1,1 % Гиперплазия эндометрия/рак эндометрия 0,2 % 0,4 % 2,3 % 2,9 % Примечание. «В течение лечения» включает 30 дней после последней дозы. «В любое время» включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения. Разница основана на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах. Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: побочные явления, частота которых значимо различалась Таблица 2 Побочные реакции Монотерапия летрозолом Летрозол – >тамоксифен Тамоксифен – >летрозол N=1535 N=1527 N=1541 5 лет 2 года – >3 лет 2 года – >3 лет Переломы костей 10,0 % 7,7 %* 9,7 % Пролиферативные нарушения со стороны эндометрия 0,7 % 3,4 %** 1,7 %** Гиперхолестеринемия 52,5 % 44,2 %* 40,8 %* Приливы 37,6 % 41,7 %** 43,9 %** Вагинальное кровотечение 6,3 % 9,6 %** 12,7 %** * Значимо меньше, чем в группе монотерапии летрозолом ** Значимо больше, чем в группе монотерапии летрозолом Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения. Описание отдельных побочных реакций. Нежелательные реакции со стороны сердца В условиях адъювантного лечения, кроме представленных в таблице 1 данных, сообщали о следующих нежелательных явлениях в отношении летрозола и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушения церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %). В условиях расширенного адъювантного лечения сообщали о следующих нежелательных явлениях для летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %). Частота явлений, отмеченных *, статистически значимо различалась в двух группах лечения. Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата. Данные по безопасности в отношении опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 1. В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечения летрозолом (переломы костей – 10,4 % и остеопороз – 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составила 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. Склад Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

ул. Лутомерска 50, Пабяница, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. Заявитель. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства, или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com . Местонахождение заявителя. улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.