Летровіста 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕТРОВИСТА (LETROVISTA)

активное вещество: летрозол; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг; вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный; покрытие: гипромеллоза (Е 464), тальк (Е 553b), макрогол 8000, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «L9ОО» с одной стороны и «2,5» с другой.

Средства, применяемые при гормональной терапии. Антагонисты гормонов и родственные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L02B G04.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена), противоопухолевое лекарственное средство. В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (прежде всего андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно добиться подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P 450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов. У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе 0,1–5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95 % по сравнению с исходным уровнем. При применении лекарственного средства в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрация эстрона и эстрона сульфата оказывается ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз лекарственного средства достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения у всех пациенток. Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентрации в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17‑гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило ни одного заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды. У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе 0,1‒5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Всё это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечено изменений концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови, а также не отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4).

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя биодоступность составляет 99,9 %). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее время достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t max ) составляет 1 час при приёме препарата летрозол натощак и 2 часа — при приёме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С max ) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приёме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приёме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация — время» [AUC]) не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приёма пищи. Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах — почти 80 % его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14 С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизменённого активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объём распределения в равновесном состоянии достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг. Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CL m ) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч). Было установлено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р 450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизменённого лекарственного средства с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14 С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9 %. По меньшей мере 75 % радиоактивности, выявляемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8 % дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % — на два других неидентифицированных метаболита и 6 % — на неизменённый летрозол. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови (t 1/2 ) составляет приблизительно 2‑4 суток. После ежедневного приёма 2,5 мг лекарственного средства равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приёма той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предположить на основе расчётов, исходя из величин, зарегистрированных после приёма однократной дозы лекарственного средства. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в течение продолжительного времени лечения, накопления летрозола не происходит. Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз — от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз — от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя A U C. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения A U C увеличивались приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится заметной, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1‑5,0 мг ежедневно). Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследовании, проводившемся с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не менялась после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на действие летрозола, анализ коварианта был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/ВC3: 10‑180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С min ). Кроме того, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшение функции почек. Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена. В аналогичном исследовании, проведённом с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда — Пью) средние величины AUC были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, который наблюдался у пациентов без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжёлыми нарушениями её функции (класс С по шкале Чайлда — Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t ½ на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжёлыми нарушениями функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжёлой дисфункции печени. Следовательно, лекарственное средство следует с осторожностью применять пациенткам с тяжёлыми нарушениями функции печени, взвешивая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы 5‑10 мг/сутки, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении её снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено никакого влияния нарушений функции почек (расчётные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространёнными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. Клинические характеристики.

Адъювантная терапия гормонpositивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период. · Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет. · Терапия первой линии гормонозависимого распространённого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. · Лечение распространённых форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или искусственно вызванной) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. · Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство. Эффективность лекарственного средства для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства. · Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода. · Беременность, период грудного вскармливания. · Женщины репродуктивного возраста.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системный клиренс летрозола могут влиять лекарственные средства, которые воздействуют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрацию летрозола, наблюдаемую в плазме крови в период равновесного состояния в типичных клинических условиях. До настоящего времени клинический опыт применения лекарственного средства летрозол в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или содержащие эстрогены лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами. Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови. Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4, в частности: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6, например метоксален), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется быть осторожными при их применении. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в сыворотке крови. Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется быть осторожными при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны. Одновременное применение лекарственного средства летрозол (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения препаратом ЛетроВиста, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если лекарственное средство применяли сразу после применения тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться при применении летрозола. In vitro летрозол подавляет изофермент цитохрома P450 CYP2A6 и умеренно — CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (например, фенитоин, клопидогрел). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен. Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующее лекарственное средство для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия. Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Нарушение функции почек. Нет данных о применении лекарственного средства летрозол для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением лекарственного средства таким пациенткам следует взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения. Холестерин. Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3 % пациентов, применявших летрозол, и у 28,6 % пациентов, применявших тамоксифен. Сообщалось о гиперхолестеринемии 3–4 степени (по критериям оценки степени тяжести побочных реакций — СТС) у 0,4 % пациенток в группе летрозола и у 0,1 % пациенток в группе тамоксифена. Кроме того, при адъювантной терапии увеличение ≥ 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (то есть ≤ 1,5 × ВГН) — у 151/1843 (8,2 %) в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических лекарственных средств требовалось 25 % пациентов, применявших летрозол, и 16 % пациентов, применявших тамоксифен. Нарушение функции печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд—Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно в два раза больше, чем у здорового человека. Таким больным требуется более внимательное наблюдение. Влияние на кости. Поскольку ЛетроВиста является мощным лекарственным средством, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в процессе лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки. Тендинит и разрыв сухожилия. Может возникнуть (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и применение соответствующих мер (например, иммобилизация) для пораженного сухожилия при необходимости (см. раздел «Побочные реакции»). Менопаузальный статус. У пациенток с неясным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом ЛетроВиста определить уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Применять лекарственное средство летрозол должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом. Нарушение лабораторных показателей. Дозозависимого влияния лекарственного средства ЛетроВиста на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное уменьшение количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдалось у некоторых пациентов, применявших препарат в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациенток, подвергшихся воздействию летрозола. У двух пациенток развилась тромбоцитопения, однако связь с исследуемым препаратом не была установлена. Пациентки редко выходили из исследования из-за изменений лабораторных показателей, связанных или не связанных с применением лекарственного средства. Прочие предостережения. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства летрозол и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Важная информация о вспомогательных веществах. Поскольку лекарственное средство содержит лактозу, его не рекомендуется применять пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста. Лекарственное средство ЛетроВиста следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. Учитывая сообщения о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения препаратом ЛетроВиста, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные контрацептивные средства. Беременность. Лекарственное средство ЛетроВиста может вызывать врожденные пороки развития при его применении во время беременности (сращение губ, наружные половые органы промежуточного типа). Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Поэтому препарат противопоказан для применения в период беременности. Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного/грудного ребенка исключить нельзя. Лекарственное средство ЛетроВиста противопоказано для применения во время грудного вскармливания. Фертильность. Фармакологическим действием летрозола является снижение продукции эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ прежде всего стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Влияние лекарственного средства ЛетроВиста на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительно. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза лекарственного средства ЛетроВиста составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом должно продолжаться в течение 5 лет или до рецидива опухоли в зависимости от того, что наступит раньше. Больным с метастазами терапию лекарственным средством ЛетроВиста следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на приём тамоксифена в течение 3 лет). В условиях неадъювантного лечения терапию лекарственным средством ЛетроВиста следует продолжать в течение 4–8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточный, следует прекратить терапию препаратом летрозол и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек. Для пациенток с поражениями печени от лёгкой до средней степени (класс А и В по шкале Чайлда — Пью) или почек (при клиренсе креатинина ³ 10 мл/мин) коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Имеющиеся данные о пациентках с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжёлыми нарушениями функции печени недостаточны. Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда — Пью) нуждаются в тщательном наблюдении. Способ применения. Лекарственное средство ЛетроВиста следует принимать перорально, независимо от приёма пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции лекарственного средства. Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако если пациентка вспомнит об этом незадолго до приёма следующей дозы (за 2–3 часов), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу according to the schedule. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приёме суточной дозы, превышающей рекомендуемую 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Лекарственное средство не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность его применения для данной категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола. Специфического лечения передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Частоту нежелательных реакций при применении летрозола определяли преимущественно на основании данных, полученных в ходе клинических исследований. Лекарственное средство в целом хорошо переносилось во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространённого рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, которые ранее получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, леченных препаратом летрозол при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75 % пациенток при адъювантном назначении (обе группы принимали и летрозол, и тамоксифен, медиана периода лечения составляла 60 месяцев) и почти у 80 % пациенток при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо, медиана периода лечения 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. В целом побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчётах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К серьёзным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом ЛетроВиста, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты этих нежелательных реакций указаны в таблице 1. Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространённые. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто ( ³ 10 %); часто (от ³ 1 % до < 10 %); нечасто (от ³ 0,1 % до < 1 %); редко (от ³ 0,01 % до < 0,1 %); очень редко ( < 0,01 %), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Таблица 1 Системы органов Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Нечасто Инфекции мочевыводящей системы Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы Нечасто Боль в опухолевых очагах (1) Со стороны крови и лимфатической системы Нечасто Лейкопения Со стороны иммунной системы Частота неизвестна Анафилактические реакции Со стороны обмена веществ, метаболизма Очень часто Гиперхолестеринемия Часто Анорексия, повышение аппетита Со стороны психики Часто Депрессия Нечасто Тревожность (включая нервозность), раздражительность Со стороны нервной системы Часто Головная боль, головокружение Нечасто Сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезию, гипестезию), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, синдром запястного канала Со стороны органов зрения Нечасто Катаракта, раздражение глаза, затуманивание зрения Со стороны сердца Часто Усиленное сердцебиение (1) Нечасто Тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда) Со стороны сосудистой системы Очень часто Горячие приливы Часто Артериальная гипертензия Нечасто Тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен) Редко Лёгочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто Одышка, кашель Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Тошнота, рвота, диспепсия (1), запор, диарея, боль в животе Нечасто Стоматит (1), сухость во рту Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто Повышение уровня печёночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха Частота неизвестна Гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Усиленное потоотделение Часто Алопеция, высыпания (включая эритематозные, макулопапулёзные, псориатические и везикулярные высыпания), сухость кожи Нечасто Зуд, крапивница Частота неизвестна Токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отёк Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Артралгия Часто Боль в мышцах, боль в костях 1, остеопороз, переломы костей, артрит Нечасто Тендинит Редко Разрыв сухожилия Частота неизвестна Синдром «щёлкающего пальца» Со стороны мочевыделительной системы и почек Нечасто Повышенная частота мочеиспускания Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Часто Вагинальное кровотечение Нечасто Вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость (включая астению, недомогание) Часто Периферический отёк, боль в груди Нечасто Повышение температуры, сухость слизистых оболочек, чувство жажды, генерализованный отёк Лабораторные показатели Часто Увеличение массы тела Нечасто Уменьшение массы тела 1 Только при лечении метастатического поражения. Некоторые нежелательные реакции наблюдались со значительно отличной частотой в условиях адъювантного лечения. В таблицах ниже представлена информация о значимых различиях при терапии летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном и летрозол-тамоксифеновой последовательной схемой лечения. Таблица 2 Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значимо различалась. Нежелательные побочные реакции Летрозол, частота явлений Тамоксифен, частота явлений N = 2448 N = 2447 В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) Перелом костей 10,2 % 14,7 % 7,2 % 11,4 % Остеопороз 5,1 % 5,1 % 2,7 % 2,7 % Тромбоэмболические явления 2,1 % 3,2 % 3,6 % 4,6 % Инфаркт миокарда 1,0 % 1,7 % 0,5 % 1,1 % Гиперплазия эндометрия / рак эндометрия 0,2 % 0,4 % 2,3 % 2,9 % Примечание. В течение лечения — включает 30 дней после приёма последней дозы. В любое время — включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения. Разница основана на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах. Таблица 3. Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых значимо различалась. Побочные реакции Монотерапия летрозолом Летрозол → тамоксифен Тамоксифен → летрозол N = 1535 N = 1527 N = 1541 5 лет 2 года → 3 лет 2 лет → 3 лет Переломы костей 10,0 % 7,7 %* 9,7 % Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия 0,7 % 3,4 %** 1,7 %** Гиперхолестеринемия 52,5 % 44,2 %* 40,8 %* Горячие приливы 37,6 % 41,7 %** 43,9 %** Вагинальное кровотечение 6,3 % 9,6 %** 12,7 %** * Значимо меньше, чем в группе монотерапии летрозолом. ** Значимо больше, чем в группе монотерапии летрозолом. Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения. Описание отдельных побочных реакций. Нежелательные реакции со стороны сердца. В условиях адъювантного лечения, помимо представленных в таблице 2, наблюдались следующие нежелательные явления при применении летрозола и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушение церебрального кровообращения / транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %). В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о следующих нежелательных явлениях при применении летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приёма 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт / транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %). Частота явлений, отмеченных *, статистически значимо различалась в двух группах лечения. Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата. Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 2. В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечения препаратом летрозол (переломы костей — 10,4 % и остеопороз — 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

Вы не передали текст для перевода. В сообщении есть только фраза «За рецептом.», а сам фрагмент инструкции с плейсхолдерами отсутствует.

Пожалуйста, вставьте украинский текст секции инструкции, который нужно перевести на русский язык.

Синтон Испания, С.Л.

ул. К/ Кастельо, № 1, Сант-Бой-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.