Летрам 100 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕТРАМ (LETRAM)

действующее вещество: леветирацетам (levetiracetam); 1 мл содержит 100 мг леветирацетама; вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия ацетата тригидрат, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам. Код ATX N03A Х14.

Действующее вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), который по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама изучен недостаточно, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. Эксперименты in vitro и in vivo позволяют предположить, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са 2+ путем частичного подавления тока через Са 2+-каналы N-типа и снижения высвобождения Ca 2+ из интранейрональных депо. Кроме того, он также частично нивелирует подавление ГАМК- и глицин-регулируемого тока, индуцированного цинком и β-карболинами. Помимо этого, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками мозговой ткани грызунов. Этим участком связывания является синаптический везикулярный белок 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные аналоги демонстрируют упорядоченность аффинности связывания с синаптическим везикулярным белком 2А, которая коррелирует с их противосудорожным действием на аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и синаптическим везикулярным белком 2А способствует противоэпилептическому действию лекарственного средства.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично-генерализованных приступов у животных, не вызывая проконвульсивного эффекта. Основной метаболит неактивен. У человека активность препарата как при парциальной, так и при генерализованной форме эпилепсии (эпилептиформные проявления / фотопароксизмальная реакция) подтвердила наличие широкого спектра фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетический (ФК) профиль после внутривенного введения описывается как соответствующий ФК профилю после перорального применения. Однократная доза 1500 мг леветирацетама, разведённого в 100 мл совместимого растворителя и введённого внутривенно в течение 15 минут, биоэквивалентна дозе леветирацетама 1500 мг в виде трёх таблеток по 500 мг, принятых перорально. Были оценены профили фармакокинетики и безопасности доз до 2500 мг и до 4000 мг, разведённых в 100 мл 0,9 % раствора хлорида натрия при внутривенном введении в течение 5 минут и 15 минут соответственно, — не выявили никаких проблем с профилем безопасности. Леветирацетам является высокорастворимым соединением с высокой проницаемостью. Фармакокинетический профиль линеен с низкой индивидуальной вариабельностью. Изменений в клиренсе после многократного применения препарата не наблюдается. Независимость ФК профиля леветирацетама от времени подтверждена внутривенным введением 1500 мг (2 раз в сутки) в течение 4 дней. Нет доказательств наличия каких-либо изменений, связанных с полом, расой или суточным циклом. Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов, страдающих эпилепсией. Взрослые и подростки. Распределение. Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит не связываются в значительной степени с белками плазмы (<10 %). Объём распределения леветирацетама составляет примерно 0,5–0,7 л/кг — это значение близко к значению общего объёма воды в организме. Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путём метаболизма (24 % дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печёночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался у большого количества клеток, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен. Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), второй — в результате раскрытия пирролидинового кольца (0,9 % от дозы). Прочие неидентифицированные компоненты составляли лишь 0,6 % от дозы. Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита in vivo не наблюдалось. В исследованиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не ингибировали активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не ингибирует глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro. В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал незначительную индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и данные о взаимодействии in vivo в отношении пероральных контрацептивов, дигоксина и варфарина указывают на отсутствие значительной индукции ферментов in vivo. Поэтому взаимодействие лекарственного средства с другими веществами маловероятно. Выведение. Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг. Основной путь выведения — с мочой, в среднем 95 % дозы (примерно 93 % дозы выделялось в течение 48 часов). Выведение с калом составляло лишь 0,3 % дозы. Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путём клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путём активной канальцевой секреции в дополнение к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста период полувыведения возрастает примерно на 40 % (10–11 часов). Это связано с ухудшением функций почек в данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»). Почечная недостаточность. Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому для пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с анурией на терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял примерно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетама. Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50 % вследствие сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Педиатрическая популяция. Дети в возрасте 4–12 лет. Фармакокинетика у детей после внутривенного введения не изучалась. Однако, учитывая фармакокинетические характеристики леветирацетама у взрослых после внутривенного введения и фармакокинетику у детей после перорального введения, ожидается, что экспозиция (AUC) леветирацетама будет сходной у детей в возрасте от 4 до 12 лет после внутривенного и перорального введения. После приёма разовой дозы препарата перорально (20 мг/кг) у детей, страдающих эпилепсией (в возрасте от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный по массе тела, был примерно на 30 % выше, чем у взрослых, страдающих эпилепсией. После повторного перорального применения препарата (от 20 до 60 мг/кг/сутки) детям, страдающим эпилепсией (в возрасте от 4 до 12 лет), леветирацетам быстро всасывался. Пиковая концентрация в плазме наблюдалась через 0,5–1 час после приёма препарата. Пиковые концентрации и площадь под кривой зависимости концентрации от времени возрастали линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял примерно 5 часов; видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг. Клинические характеристики.

Летрам показан в качестве монотерапии для лечения парциальных приступов, с вторичной генерализацией или без неё, у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет с впервые выявленной эпилепсией. Летрам показан в качестве дополнительной терапии: · парциальных приступов, с вторичной генерализацией или без неё, у взрослых, подростков и детей в возрасте от 4 лет с эпилепсией; · миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с юношеской миоклонической эпилепсией; · первичных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией; Летрам, концентрат, является альтернативой для пациентов, когда пероральное применение временно невозможно.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или к другим производным пирролидона, или к любому вспомогательному веществу.

Противоэпилептические препараты. Данные доклинических исследований, проведённых у взрослых до регистрации, указывают на то, что леветирацетам не влияет на концентрацию в сыворотке крови имеющихся противоэпилептических средств (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона), и на то, что противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама. Также нет очевидных доказательств клинически значимого взаимодействия лекарственных средств у детей, принимающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сутки. Ретроспективная оценка фармакокинетики взаимодействия препаратов у детей, больных эпилепсией (от 4 до 17 лет), подтвердила, что дополнительная терапия леветирацетамом для приёма внутрь не влияла на концентрацию в сыворотке крови в стабильном состоянии при одновременном применении карбамазепина и вальпроата. Однако данные позволяют предположить, что клиренс леветирацетама будет на 20 % выше у детей, принимающих ферментиндуцирующие противоэпилептические лекарственные средства. Коррекции дозы не требуется. Пробенецид. Пробенецид (500 мг 4 раз в сутки) блокирует секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Метотрексат. Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/пролонгации концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, одновременно принимающих эти два лекарственных средства. Пероральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия. Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона) не менялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении. Алкоголь. Данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем нет.

Почечная недостаточность. Применение леветирацетама пациентам с почечной недостаточностью требует коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Острое поражение почек. Применение леветирацетама очень редко было связано с острым поражением почек, период возникновения которого колебался от нескольких дней до нескольких месяцев. Лабораторные исследования крови. Редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) были описаны в связи с введением леветирацетама, обычно в начале лечения. Полный анализ клеток крови рекомендуется пациентам, которые имеют выраженную слабость, пирексию, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания (см. раздел «Побочные реакции»). Суицид. У пациентов, которых лечили антиэпилептическими средствами (в том числе леветирацетамом), наблюдались попытки суицида, суицидальное мышление и поведение. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний антиэпилептических лекарственных средств показал риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен. Поэтому следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков депрессии и/или суицидального мышления и поведения и назначать надлежащее лечение. Пациентам (и лицам, которые о них заботятся) рекомендуется обращаться к врачу в случае появления признаков депрессии и/или суицидального мышления или поведения. Необычное или агрессивное поведение. Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. За пациентами, принимающими леветирацетам, следует наблюдать на предмет развития психических признаков, свидетельствующих о важных изменениях настроения и/или личности. При появлении такого поведения рекомендуется адаптировать лечение или постепенно его отменить. В случае необходимости отмены лечения см. раздел «Способ применения и дозы». Обострение приступов. Как и при применении других противоэпилептических лекарственных средств, применение леветирацетама может редко увеличить частоту или тяжесть приступа. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщали в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или при повышении дозы. Этот эффект был обратимым после прекращения применения лекарственного средства или при уменьшении дозы. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за консультацией к своему врачу в случае обострения эпилепсии. Например, недостаточную эффективность лечения или обострение приступов наблюдали у пациентов с эпилепсией, ассоциированной с мутациями альфа-субъединицы потенциалзависимых натриевых каналов. Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ). В течение постмаркетингового наблюдения сообщали о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT, пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, влияющие на интервал QT, и пациентам с соответствующими имеющимися заболеваниями сердца или электролитным дисбалансом.

Имеющиеся данные о детях не свидетельствуют о влиянии на рост и половое созревание. Однако потенциальное влияние на умственные способности, рост, эндокринную систему, половое созревание при приёме препарата детьми остаётся неизвестным. Вспомогательные вещества Летрам содержат 2,5 ммоль или 57 мг натрия на максимальную разовую дозу (0,8 ммоль или 19 мг на флакон). Это следует принять во внимание, если пациент придерживается диеты с контролируемым потреблением натрия.

Женщины репродуктивного возраста. Специальные рекомендации следует предоставить женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом необходимо пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противоэпилептических средств, следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьёзные последствия для женщины и ненарождённого ребёнка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противоэпилептическими лекарственными средствами связано с более высоким риском врождённых пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность. Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, которые применяли леветирацетам (более 1800 женщин, из которых 1500 женщин применяли препарат в течение 1-го триместра), не свидетельствует о повышенном риске значительных врождённых пороков. Существует только ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии леветирацетамом in utero. Однако существующие эпидемиологические исследования (приблизительно 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Леветирацетам можно применять в течение беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять наименьшую эффективную дозу. Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. В период беременности наблюдалось снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выражено в III триместре (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Необходимо обеспечивать соответствующее клиническое ведение беременной женщины, проходящей лечение с применением леветирацетама.

Период грудного вскармливания. Леветирацетам проникает в грудное молоко человека. Таким образом, грудное вскармливание не рекомендуется. Однако если леветирацетам необходимо применять в период грудного вскармливания, следует взвесить пользу и риски лечения и важность грудного вскармливания.

Фертильность. В ходе исследований на животных влияния на фертильность выявлено не было. Потенциальный риск для человека неизвестен, так как нет доступных клинических данных.

Исследований по изучению влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с воздействием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными, занимаясь деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами или работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Терапию леветирацетамом можно начинать с внутривенного или перорального применения. Переход с перорального применения на внутривенное применение может быть осуществлен непосредственно без титрования. Общая суточная доза и частота применения при этом остаются неизменными. Парциальные приступы. Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии одинакова и указана ниже. Все показания. Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела 50 кг или более. Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. Однако более низкая начальная доза 250 мг 2 раза в сутки может быть применена врачом на основании оценки снижения частоты судорог по сравнению с потенциальными побочными реакциями. Эта доза может быть увеличена до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недель. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до 1500 мг 2 раза в сутки. Изменять дозу можно путем увеличения или уменьшения на 250 мг или 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недель. Подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 4 лет. Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. Относительно коррекции дозирования в зависимости от массы тела см. раздел «Дети». Продолжительность лечения. Нет опыта внутривенного применения леветирацетама в течение более чем 4 дней. Прекращение лечения. В случае необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более — уменьшать дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2−4 недель; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг — уменьшать разовую дозу следует не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недель). Особые популяции. Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Коррекцию дозы для пациентов пожилого возраста проводить по тем же рекомендациям, что и для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Почечная недостаточность»). Почечная недостаточность. Суточную дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния функции почек. Для взрослых дозу корректировать, как указано в таблице 1. Для коррекции дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) у пациента в миллилитрах в минуту, исходя из значения креатинина сыворотки (мг/дл). КК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг рассчитывают по формуле: КК (мл/мин) = [140 – возраст (годы)] × масса тела (кг) (× 0,85 для женщин) 72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл) Затем КК корректируют в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее: КК (мл/мин/1,73 м 2 ) = КК (мл/мин) × 1,73 ППТ пациента (м 2 ) Таблица 1 Коррекция дозы для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг, имеющих нарушения функции почек Группа Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м 2 ) Доза Нормальная ≥ 80 От 500 до 1 500 мг дважды в сутки Нарушение легкой степени 50–79 От 500 до 1000 дважды в сутки Нарушение средней степени 30–49 От 250 до 750 мг дважды в сутки Нарушение тяжелой степени < 30 От 250 до 500 мг дважды в сутки Терминальная стадия почечного заболевания у пациентов, проходящих диализ (1) – От 500 до 1000 мг 1 раз в сутки (2) (1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуемая нагрузочная доза 750 мг. (2) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 250 до 500 мг. Для детей с нарушением функции почек необходима коррекция дозы леветирацетама в соответствии с состоянием функции почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Эта рекомендация основана на исследовании с участием пациентов с нарушением функции почек. Для детей и подростков КК в мл/мин/1,73 м 2 можно вычислить, исходя из уровня креатинина в сыворотке крови (мг/дл), по следующей формуле (формула Шварца): КК (мл/мин/1,73 м 2 ) = Рост (см) × ks креатинин сыворотки крови (мг/дл) ks = 0,55 у детей в возрасте до 13 лет и у девочек-подростков; ks = 0,7 у мальчиков-подростков. Таблица 2 Рекомендации по коррекции дозы для детей и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг Группа Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м 2 ) Доза и частота Дети в возрасте от 4 лет и подростки с массой тела до 50 кг Нормальная ≥ 80 От 10 до 30 мг/кг (от 0,10 до 0,30 мл/кг) дважды в сутки Нарушение легкой степени 50–79 От 10 до 20 мг/кг (от 0,10 до 0,20 мл/кг) дважды в сутки Нарушение средней степени 30–49 От 5 до 15 мг/кг (от 0,05 до 0,15 мл/кг) дважды в сутки Нарушение тяжелой степени < 30 От 5 до 10 мг/кг (от 0,05 до 0,10 мл/кг) дважды в сутки Терминальная стадия почечного заболевания у пациентов, проходящих диализ – От 10 до 20 мг/кг (от 0,10 до 0,20 мл/кг) 1 раз в сутки (1) (2) (1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуемая нагрузочная доза 15 мг/кг (0,15 мл/кг). (2) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 5 до 10 мг/кг (от 0,05 до 0,10 мл/кг). Печеночная недостаточность. Для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,73 м 2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50 %. Педиатрические пациенты. Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. Монотерапия. Безопасность и эффективность применения леветирацетама в качестве монотерапии детям и подросткам до 16 лет не установлены. Данные отсутствуют. Подростки (в возрасте 16–17 лет) с массой тела от 50 кг с парциальными приступами, со вторичной генерализацией или без таковой, у которых впервые диагностирована эпилепсия. См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела 50 кг или более». Дополнительная терапия для детей (в возрасте от 4 до 11 лет) и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг. Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг дважды в сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг дважды в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу при всех показаниях. Детям с массой тела 50 кг и более применять те же дозы, что и взрослым (для всех показаний). См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела 50 кг или более» (для всех показаний). Таблица 3 Рекомендации по дозам для детей и подростков Масса тела Начальная доза: 10 мг/кг дважды в сутки Максимальная доза: 30 мг/кг дважды в сутки 15 кг (1) 150 мг дважды в сутки 450 мг дважды в сутки 20 кг (1) 200 мг дважды в сутки 600 мг дважды в сутки 25 кг 250 мг дважды в сутки 750 мг дважды в сутки 50 кг и выше (2) 500 мг дважды в сутки 1500 мг дважды в сутки (1) Для детей с массой тела 25 кг и менее лечение нужно начинать с 100 мг/мл леветирацетама в виде раствора для приема внутрь. (2) Доза для детей и подростков с массой тела от 50 кг такая же, как для взрослых. Дополнительная терапия для детей до 4 лет. Безопасность и эффективность леветирацетама в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий для младенцев и детей до 4 лет не установлены. Инструкции по применению, использованию и утилизации Летрам — это концентрат для приготовления раствора для инфузий, предназначенный только для внутривенного введения. Рекомендуемую дозу следует развести растворителем объемом не менее 100 мл и вводить внутривенно в течение 15 минут. В таблице 4 даны инструкции по приготовлению и введению концентрата Летрам для достижения суммарной суточной дозы 500 мг, 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг; суточную дозу необходимо разделить на два введения. Таблица 4 Подготовка и введение Летрама, концентрата для раствора для инфузий Доза Объем препарата Объем растворителя Время инфузии Частота введения Суточная доза 250 мг 2,5 мл (½ фл. на 5 мл) 100 мл 15 мин 2 раза/сутки 500 мг/сутки 500 мг 5 мл (1 фл. на 5 мл) 100 мл 15 мин 2 раза/сутки 1000 мг/сутки 1000 мг 10 мл (2 фл. по 5 мл) 100 мл 15 мин 2 раза/сутки 2000 мг/сутки 1500 мг 15 мл (3 фл. по 5 мл) 100 мл 15 мин 2 раза/сутки 3000 мг/сутки Лекарственное средство предназначено для однократного применения, неиспользованный раствор следует утилизировать. Была продемонстрирована физическая и химическая стабильность разведенного концентрата для инфузий в течение 24 часов в пакетах из ПВХ при температуре 15–25 °С. Растворители: - 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; - раствор Рингера лактатный для инъекций; - 5 % раствор глюкозы для инъекций. Раствор с твердыми частицами или с измененным цветом не следует использовать. Любой неиспользованный раствор или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями. Раствор для инфузий после разведения С микробиологической точки зрения продукт необходимо использовать немедленно после разведения. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за условия и продолжительность хранения, которая не должна превышать 24 часов при температуре не выше 25 °С, при условии, что его разведение проводили в контролируемых и асептических условиях.

Симптомы. При передозировке леветирацетама наблюдались сонливость, возбуждённость, агрессия, угнетение сознания; угнетение дыхательной функции и кома. Лечение. После острой передозировки можно промыть желудок, вызвать рвоту. Специфического антидота для леветирацетама нет. При передозировке лечение должно быть симптоматическим и может включать гемодиализ. Эффективность выведения леветирацетама составляет 60 %, первичного метаболита — 74 %.

Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль побочных реакций, приводимый ниже, основан на обобщённом анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований по всем показаниям, в которых в общей сложности приняли участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополняются применением леветирацетама в соответствующих расширенных открытых исследованиях, а также постмаркетинговым опытом. Профиль безопасности леветирацетама обычно сходен в возрастных группах (взрослые и дети) в отношении установленных показаний к эпилепсии. Поскольку данные о влиянии леветирацетама при внутривенном введении ограничены и с учётом биоэквивалентности, информация о безопасности леветирацетама для внутривенного введения будет основываться на данных о пероральном применении лекарственного средства. Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (у взрослых, подростков, детей и грудных детей начиная с 1 месяца) и в постмаркетинговый период, перечислены в таблице 5 по системам органов с определением их частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). Таблица 5 Системы органов по MedDRA [ Медицинский словарь для регуляторной деятельности ] Категория частоты Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Инфекции и инвазии Назофарингит Инфекция Со стороны кровеносной и лимфатической системы Тромбоцитопения, лейкопения Панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз Со стороны иммунной системы Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), гиперчувствительность (включая ангионевротический отёк и анафилаксию) Со стороны метаболизма и обмена веществ Анорексия Увеличение или уменьшение массы тела Гипонатриемия Со стороны психики Депрессия, враждебность / агрессивность, тревожность, бессонница, нервозность / раздражительность Попытки суицида, суицидальные мысли, психотические расстройства, аномальное поведение, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, панические атаки, аффективная лабильность / смены настроения, возбуждение Суицид, расстройства личности, нарушение мышления, делирий Обсессивно-компульсивное расстройство** Со стороны нервной системы Сонливость, головная боль Судороги, нарушения равновесия, головокружение, летаргия, тремор Амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации движений / атаксия, парестезия, расстройства внимания Хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, усиление судорог, злокачественный нейролептический синдром* Со стороны органов зрения Диплопия, нечёткость зрения Со стороны органов слуха и лабиринта Вертиго Со стороны сердца Удлинение интервала QT на ЭКГ Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Кашель Со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота Панкреатит Со стороны печени и желчного пузыря Отклонения в результатах печёночных проб Печёночная недостаточность, гепатит Со стороны почек и мочевыводящей системы Острое повреждение почек Со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь Алопеция, экзема, зуд Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Мышечная слабость, миалгия Рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови* Общие нарушения и реакции в месте введения Астения / утомляемость Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурой Травмы * Распространённость значимо выше у японцев по сравнению с пациентами неяпонского происхождения. ** В ходе постмаркетингового наблюдения очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) наблюдались у пациентов с ОКР или психическими расстройствами в анамнезе. Описание отдельных нежелательных реакций Риск анорексии выше при одновременном применении топирамата и леветирацетама. В нескольких случаях алопеции наблюдалось восстановление после прекращения приёма леветирацетама. В некоторых случаях панцитопении была установлена супрессия костного мозга. Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимы после прекращения лечения. Дети Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет в общей сложности 190 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов применяли леветирацетам в ходе плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте 4−16 лет в общей сложности 645 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 233 из этих пациентов применяли леветирацетам в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными о применении леветирацетама в пострегистрационный период. Кроме того, в ходе пострегистрационного исследования безопасности лечение препаратом получал 101 младенец в возрасте до 12 месяцев. Новых данных о безопасности применения леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было. Профиль побочных реакций леветирацетама в целом сходен в различных возрастных группах и при всех утверждённых показаниях к эпилепсии. Результаты по безопасности применения препарата детям, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей были более частыми, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), возбуждение (часто, 3,4 %), смена настроения (часто, 2,1 %), аффективная лабильность (часто, 1,7 %), агрессия (часто, 8,2 %), отклонения в поведении (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У грудных детей и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушение координации (часто, 3,3 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. Известно, что в исследовании безопасности для детей проводилась оценка влияния леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными приступами. Леветирацетам не отличался (не проявлял меньшей эффективности) от плацебо в отношении изменений по сравнению с исходными показателями по шкале «Внимание и память — Лейтер Р», суммарного балла скрининга памяти в популяции по протоколу. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиление у пациентов, получавших леветирацетам, агрессивного поведения, определявшегося стандартизированно и систематически с использованием валидизированных средств (CBCL — Achenbach Child Behavior Checklist — Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, принимавших леветирацетам в рамках долгосрочного исследования с открытой этикеткой с отслеживанием отдалённых результатов, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческой и эмоциональной функции, в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходных. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 5 мл (500 мг) во флаконе, по 1 или по 10 флаконов в коробке.

По рецепту

Аспиро Фарма Лимитед / Aspiro Pharma Limited.

Си.№321, Биотех парк, Фейз-III, Каркапатла Виллидж, Маркук Мандал, Сиддипет Дист-502281, Телангана Стейт, Индия. Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.