Летеро 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕТЕРО (LETERO)

действующее вещество: летрозол; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; повидон; оболочка: Opadry yellow 03B82401 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), полиэтиленгликоль, тальк).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки темно-желтого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой с выгравированными надписями «Н» с одной стороны и «5» – с другой.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и родственные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L02B G04.

Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат. В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно добиться подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75 – 78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов. У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95 % исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов, которое поддерживается в течение всего периода лечения у этих пациенток. Летрозол – высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды. У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, T 4 и T 3.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t max ) составляет 1 час при приёме лекарственного средства ЛЕТЕРО натощак и 2 часа – при приёме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С max ) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приёме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при приёме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация – время») не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому ЛЕТЕРО можно применять независимо от приёма пищи. Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином – 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет приблизительно 80 % его уровня в плазме крови. После приёма 2,5 мг 14 С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизменённого активного вещества. Таким образом, системное действие метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объём распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг. Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита – основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч). Было выявлено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизменённого препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14 С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале – 3,8 ± 0,9 %. По меньшей мере 75 % радиоактивности, выявляемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8 % дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % – на два других неидентифицированных метаболита и 6 % – на неизменённый летрозол. Ожидаемый конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2–4 суток. После ежедневного приёма 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приёма той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предположить на основе расчётов, исходя из величин, зарегистрированных после приёма однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод, что накопления летрозола не происходит. Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после применения ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличились приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится заметной, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно). Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследовании, проводившемся с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не менялась после применения однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеуказанном исследовании оценивали влияние нарушения функции почек – летрозол, анализ коварианта был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/ВC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С min ). Кроме того, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или функцию почек. Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация относительно пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена. В аналогичном исследовании, проведённом с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд – Пью) средние величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у пациентов без нарушений функции печени. Во время исследования фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжёлым нарушением её функции (класс С по шкале Чайлд – Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 %, а t ½ на 187 % по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжёлым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжёлой дисфункции печени. Следовательно, препарат ЛЕТЕРО следует с осторожностью применять пациенткам с тяжёлым нарушением функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении её снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено никакого влияния нарушений функции почек (расчётные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространёнными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. Клинические характеристики.

Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период. · Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет. · Терапия первой линии гормонозависимого распространённого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. · Лечение распространённых форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или искусственно вызванной) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. · Неоадъювантная терапия женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство. Эффективность лекарственного средства для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата. · Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода. · Беременность, период кормления грудью. · Противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системный клиренс летрозола могут влиять лекарственные средства, которые воздействуют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния в типичных клинических условиях. На сегодня клинический опыт применения препаратов летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенсодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами. Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови. Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6, например метоксален), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому, если показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови. Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому, если показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны. Одновременное применение препаратов летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола. In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидогрел). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен. Исследования клинического взаимодействия с циметидином (неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение препарата Летрозол и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия. Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Порушение функции почек Нет данных о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением лекарственного средства ЛЕТЕРО таким пациенткам следует оценить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Нарушение функции печени У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда – Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательном наблюдении.‌

Влияние на кости Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в течение лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Менопаузальный статус У пациенток с неуточненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом ЛЕТЕРО определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать препарат ЛЕТЕРО должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрывы сухожилий Сообщалось о редких случаях тендинита и разрывов сухожилий у пациентов, применявших летрозол. Необходимо начать тщательное наблюдение за пациентами и принять соответствующие меры (например, иммобилизация) в отношении поражённого сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»).

Холестерин Следует рассмотреть проведение мониторинга уровней холестерина в сыворотке крови. Сообщалось о гиперхолестеринемии у пациентов, применявших летрозол, и у пациентов, применявших тамоксифен. Кроме того, при применении летрозола сообщалось об увеличении общего холестерина (как правило, не натощак) у пациентов, получавших монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы. Некоторым из этих пациентов потребовалось применение гиполипидемических препаратов.

Нарушение лабораторных показателей Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное уменьшение количества лимфоцитов неопределённого клинического значения наблюдалось у некоторых пациентов, применявших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины подвергшихся воздействию пациентов. Сообщалось, что у двух пациентов, применявших летрозол, развилась тромбоцитопения; связь с летрозолом не была установлена.

Другие предостережения Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антиэстрогенов или эстрогенсодержащих препаратов, поскольку эти средства могут снижать фармакологическое действие летрозола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поскольку таблетки содержат лактозу, лекарственное средство ЛЕТЕРО не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Беременность Как свидетельствует опыт применения летрозола людям (единичные случаи врождённых пороков: сращение малых половых губ, наружные половые органы промежуточного типа), летрозол может вызывать врождённые пороки развития при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата. Летрозол противопоказан для применения в период беременности.

Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли летрозол или его метаболиты в грудное молоко. Не следует исключать риск для новорождённых/грудных младенцев. Таким образом, летрозол противопоказан в период грудного вскармливания.

Женщины в перименопаузе или женщины репродуктивного возраста Летрозол следует применять только женщинам с чётко установленным постменопаузальным статусом. Сообщалось о спонтанных абортах или врождённых аномалиях у новорождённых, матери которых принимали летрозол. Учитывая сообщения о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на чёткий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные контрацептивные средства.

Фертильность Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении продукции эстрогена путём подавления ароматазы. У женщин в пременопаузальный период подавление синтеза эстрогенов приводит к увеличению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). В свою очередь, повышенный уровень ФСГ стимулирует рост фолликулов и может индуцировать овуляцию.

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительно. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами.

Дорослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза ЛЕТЕРО составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом ЛЕТЕРО должно длиться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию препаратом ЛЕТЕРО следует продолжать, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на приём тамоксифена в течение 3 лет). В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом ЛЕТЕРО следует продолжать в течение 4–8 месяцев, чтобы добиться оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточный, следует прекратить терапию препаратом ЛЕТЕРО и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования. Пациентки с нарушениями функций печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (класс А и В по шкале Чайлда – Пью) или почек (при клиренсе креатинина ³ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющихся данных относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточно. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлду – Пью) нуждаются в тщательном наблюдении. Способ применения Лекарственный препарат ЛЕТЕРО следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата. Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу не следует принимать, а принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, превышающей рекомендованную 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Сообщалось о единичных случаях передозировки препаратов летрозола. Специфического лечения передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространённого рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у трети пациенток, которые лечились препаратом летрозола при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75 % пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и летрозол, и тамоксифен, медиана периода лечения составляла 60 месяцев) и почти у 80 % пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо, медиана периода лечения составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. Наблюдавшиеся побочные реакции имели преимущественно слабо или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчётах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми указаны наиболее распространённые. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Инфекции и инвазии. Нечасто: инфекции мочевыводящей системы. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы. Нечасто: боль в опухолевых очагах 1. Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто: лейкопения. Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: анафилактические реакции. Со стороны метаболизма и питания. Очень часто: гиперхолестеринемия. Часто: снижение аппетита, повышение аппетита. Со стороны психики. Часто: депрессия. Нечасто: тревожность (в том числе нервозность), раздражительность. Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение. Нечасто: сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезия, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, синдром запястного канала. Со стороны органов зрения. Нечасто: катаракта, раздражение глаза, помутнение зрения. Со стороны сердца. Часто: усиленное сердцебиение 1, тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда). Со стороны сосудов. Очень часто: приливы. Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен). Редко: лёгочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт. Со стороны дыхательной системы. Нечасто: одышка, кашель. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, рвота, диспепсия 1, запор, диарея, абдоминальная боль. Нечасто: стоматит 1, сухость во рту. Со стороны гепатобилиарной системы. Нечасто: повышение уровня печёночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха. Частота неизвестна: гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: усиленное потоотделение. Часто: алопеция, высыпания (в том числе эритематозные, пятнисто-папулёзные, псориазоподобные и везикулярные высыпания), сухость кожи. Нечасто: зуд, крапивница. Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отёк. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто: артралгия. Часто: миалгия, боль в костях 1, остеопороз, переломы костей, артрит. Нечасто: тендинит. Редко: разрыв сухожилия. Частота неизвестна: синдром «щелчка пальца». Со стороны мочевыводящей системы. Нечасто: частое мочеиспускание. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз. Часто: вагинальное кровотечение. Нечасто: вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах. Общие нарушения. Очень часто: утомляемость (в том числе астения и недомогание). Часто: периферический отёк, боль в груди. Нечасто: повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды, генерализованный отёк. Исследования. Часто: увеличение массы тела. Нечасто: уменьшение массы тела. 1 Только при лечении метастатического поражения. О некоторых нежелательных реакциях сообщали с значительно отличающейся частотой в условиях адъювантного лечения. Таблица 1 Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значимо различалась Нежелательные побочные реакции Летрозол, частота явлений Тамоксифен, частота явлений Перелом костей 10,2 % (14,7 %) 7,2 % (11,4 %) Остеопороз 5,1 % (5,1 %) 2,7 % (2,7 %) Тромбоэмболические явления 2,1 % (3,2 %) 3,6 % (4,6 %) Инфаркт миокарда 1,0 % (1,7 %) 0,5 % (1,1 %) Гиперплазия эндометрия/рак эндометрия 0,2 % (0,4 %) 2,3 % (2,9 %) Примечание. Средняя продолжительность лечения – 5 лет. Период сообщения включает период лечения плюс 30 дней после прекращения лечения. Проценты частоты явлений, приведённые в скобках, указывают на явления в любое время после рандомизации, включая период лечения после завершения исследования. В любое время – включает период дальнейшего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения. Медианное значение продолжительности дальнейшего наблюдения составило 8 лет. Таблица 2 Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых значимо различалась Побочные реакции Монотерапия препаратом летрозол Летрозол – > тамоксифен Тамоксифен – > летрозол 5 лет 2 года – > 3 лет 2 года – > 3 лет Переломы костей 10,0 % 7,7 %* 9,7 % Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия 0,7 % 3,4 %** 1,7 %** Гиперхолестеринемия 52,5 % 44,2 %* 40,8 %* Приливы 37,6 % 41,7 %** 43,9 %** Вагинальное кровотечение 6,3 % 9,6 %** 12,7 %** * Значимо меньше, чем в группе монотерапии летрозолом. ** Значимо больше, чем в группе монотерапии летрозолом. Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения. Описание отдельных побочных реакций Со стороны сердца В условиях адъювантного лечения, помимо данных, представленных в таблице 1, сообщалось о следующих нежелательных явлениях при приёме летрозола и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушения церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %). В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о следующих нежелательных явлениях при приёме летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приёма 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %). Частота явлений, отмеченных *, статистически значимо различалась в двух группах лечения. Со стороны опорно-двигательного аппарата Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 1. В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего числа пациенток группы лечения летрозолом (переломы костей – 10,4 % и остеопороз – 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке фирмы-производителя при температуре не выше 25 ºС.

По 10 таблеток в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

К сожалению, я не могу выполнить этот запрос в таком виде. Вы написали только «За рецептом» — это не текст для перевода, а фраза без содержания. Если вы хотите, чтобы я перевёл фрагмент инструкции к лекарственному препарату, пришлите сам текст секции. Я переведу его с украинского на русский, сохранив все плейсхолдеры в исходном виде и без изменений, как вы и указали.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД. HETERO LABS LIMITED. Местонахождение. Юнит-VI, ТСИИС, Формулейшен СЭЗ, Си № 410 и 411, Полепалли Виллидж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия. Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.