Леррекс 20 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕРРЕКС (LERREX)

действующее вещество: лерканидипин; 1 таблетка содержит 10 мг или 20 мг лерканидипина гидрохлорида (в виде лерканидипина гидрохлорида гемигидрата); вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат; Opadry II Yellow 85F520410 [поливиниловый спирт частично гидролизованный (E 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)] — для таблеток 10 мг, Opadry II Pink 85F540460 [поливиниловый спирт частично гидролизованный (E 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е 172)] — для таблеток 20 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 10 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с надписью «3» и «4» с обеих сторон от черты с одной стороны и «HL» — с другой; таблетки 20 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от розового до персикового цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с надписью «3» и «5» с обеих сторон от черты с одной стороны и «HL» — с другой.

Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сосуды. Производные дигидропиридина. Код АТХ С08С А13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лерканидипин — антагонист кальция дигидропиридиновой группы. Ингибирует трансмембранный поток кальция внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов, за счёт чего уменьшается общее периферическое сосудистое сопротивление. Несмотря на короткий период полувыведения из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие за счёт высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности препарат не оказывает отрицательного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией возникает редко вследствие постепенного развития вазодилатации при приёме лерканидипина. Как и у других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина в основном обусловлена его S-энантиомером.

Клиническая эффективность и безопасность применения лерканидипина в дозе 10–20 мг один раз в сутки были изучены в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (в котором 1200 пациентов получали лерканидипин, 603 пациенты получали плацебо), а также в активно контролируемых и неконтролируемых долгосрочных клинических исследованиях с общим количеством 3676 пациентов с гипертензией. В большинство исследований были включены пациенты с эссенциальной гипертензией лёгкой или умеренной степени тяжести (включая пациентов пожилого возраста и больных сахарным диабетом), получавшие лерканидипин в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиками или бета-блокаторами. Дополнительно к клиническим исследованиям, проведённым для подтверждения терапевтических показаний, последующее небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование препарата с участием пациентов с тяжёлой артериальной гипертензией (среднее ± стандартное отклонение уровня диастолического артериального давления 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.) продемонстрировало нормализацию артериального давления у 40 % из 25 пациентов, принимавших лерканидипин в дозе 20 мг 1 раз в сутки, и у 56 % из 25 пациентов, принимавших лерканидипин в дозе 10 мг 2 раза в сутки. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с изолированной систолической гипертензией лерканидипин эффективно снижал систолическое артериальное давление с исходного среднего значения 172,6 ± 5,6 мм рт. ст. до 140,2 ± 8,7 мм рт. ст. Клинические исследования в детской популяции не проводились.

Фармакокинетика

Абсорбция

Лерканидипин полностью всасывается после перорального приёма в дозе 10–20 мг, максимальные концентрации в плазме крови 3,30 нг/мл ± 2,09 с. о. (среднее отклонение) и 7,66 нг/мл ± 5,90 с. о. соответственно регистрируются примерно через 1,5–3 часа. Два энантиомера лерканидипина демонстрируют схожий профиль уровней в плазме крови: время достижения максимальной концентрации в плазме крови одинаковое, максимальная концентрация и показатель AUC в среднем в 1,2 раза выше для S-энантиомера, а период полувыведения двух энантиомеров, по сути, одинаков. Взаимопревращения энантиомеров in vivo не отмечалось. Вследствие высокого метаболизма при первичном прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, принятого пациентом перорально после еды, составляет примерно 10 %, хотя она уменьшалась до ⅓ этого значения, если препарат принимали здоровые добровольцы натощак. Если препарат принимать не позднее чем через 2 часа после употребления очень жирной пищи, его биодоступность увеличивается в 4 раза. Поэтому лерканидипин следует принимать до приёма пищи.

Распределение

Распределение из плазмы крови в ткани и органы быстрое и широкое. Степень связывания лерканидипина с белками сыворотки превышает 98 %. Поскольку уровень белка в плазме крови снижен у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек и печени, свободная фракция препарата может увеличиваться.

Биотрансформация

Лерканидипин экстенсивно метаболизируется изоферментом CYP3А4, неизменённый препарат в моче или кале не обнаруживается. Он превращается преимущественно в неактивные метаболиты, примерно 50 % принятой дозы выводится с мочой. Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени свидетельствуют, что лерканидипин несколько угнетает CYP3A4 и CYP2D6 при концентрациях, соответственно в 160 и 40 раз выше, чем его максимальная концентрация в плазме крови, достигаемая после приёма дозы 20 мг. Кроме того, исследования лекарственного взаимодействия у людей показали, что лерканидипин в плазме крови не изменяет уровень мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6. Таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается изменения биотрансформации препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 или CYP2D6.

Выведение

Элиминация происходит в основном путём биотрансформации. Средний терминальный период полувыведения составляет 8–10 часов, а терапевтическое действие длится 24 часов вследствие высокой степени связывания лерканидипина с липидами клеточных мембран. При повторном применении кумуляция не наблюдалась.

Линейность/нелинейность

При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не пропорциональна принятой дозе (нелинейная кинетика). После приёма 10 мг, 20 мг и 40 мг наблюдаемые максимальные концентрации в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а площади под кривыми зависимости концентрации в плазме крови от времени имели соотношение 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первичном прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.

Отдельные группы пациентов

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов с дисфункцией почек или печени слабой или средней степени тяжести схожа с наблюдаемой в общей группе пациентов. У больных с тяжёлой степенью дисфункции почек или у больных, зависимых от диализа, концентрации лекарственного средства были более высокими (примерно на 70 %). У больных со средней или тяжёлой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку он метаболизируется главным образом в печени.

Клинические характеристики

Эссенциальная гипертензия лёгкой или умеренной степени тяжести. Противопоказания – Повышенная чувствительность к лерканидипину или к любому компоненту лекарственного средства. – Обструкция выводящего отдела левого желудочка. – Нелеченная застойная сердечная недостаточность. – Нестабильная стенокардия или недавний (в течение 1 месяца) инфаркт миокарда. – Тяжёлая печёночная недостаточность. – Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе. – Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3А4, циклоспорином, грейпфрутом или грейпфрутовым соком. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Противопоказано одновременное применение Ингибиторы CYP3A4 Лерканидипин метаболизируется под действием фермента CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого фермента, принимаемые одновременно с лерканидипином, могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Исследования взаимодействия лерканидипина с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом продемонстрировали значительное повышение уровня лерканидипина в плазме крови (15-кратное повышение показателя AUC и 8-кратное повышение максимальной концентрации эутомера S-лерканидипина). Следует избегать одновременного применения лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином, тролеандомицином, кларитромицином). Циклоспорин При одновременном применении лерканидипина и циклоспорина повышается уровень обоих веществ в плазме крови. Исследование с участием молодых здоровых добровольцев показало, что применение циклоспорина через 3 часа после приёма лерканидипина не изменяло уровень лерканидипина в плазме крови, тогда как показатель AUC циклоспорина увеличивался на 27 %. Однако одновременное применение лерканидипина и циклоспорина приводит к 3-кратному увеличению уровня лерканидипина в плазме крови и увеличению показателя AUC циклоспорина на 21 %. Циклоспорин и лерканидипин не следует применять вместе. Грейпфрут или грейпфрутовый сок Как и у других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина замедляется под влиянием сока грейпфрута с последующим повышением системной доступности лерканидипина и усилением гипотензивного действия. Не следует принимать одновременно лерканидипин и грейпфрут или грейпфрутовый сок. Не рекомендовано одновременное применение Индукторы CYP3A4 Необходимо с осторожностью применять лерканидипин одновременно с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), и рифампицином из-за возможного снижения антигипертензивного действия лерканидипина. В этих случаях рекомендуется более частый контроль артериального давления. Алкоголь Следует избегать употребления алкоголя из-за возможного потенцирования вазодилатирующего эффекта антигипертензивных лекарственных средств. Взаимодействия, требующие коррекции дозы Субстраты CYP3A4 Следует быть осторожным при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3А4, такими как терфенадин, астемизол, с антиаритмическими средствами III класса, такими как амиодарон, хинидин, соталол. Мидазолам При одновременном применении 20 мг лерканидипина и мидазолама у добровольцев пожилого возраста абсорбция лерканидипина повышалась (приблизительно на 40 %), а скорость абсорбции снижалась (t max удлинялось с 1,75 до 3 часов). Концентрация мидазолама не менялась. Метопролол Одновременное применение лерканидипина с метопрололом — β-блокатором, который выводится преимущественно через печень, — не изменяет биодоступность метопролола, но приводит к уменьшению биодоступности лерканидипина на 50 %. Этот эффект возможен вследствие уменьшения печёночного кровотока, вызываемого β-блокаторами, поэтому может возникать при применении с другими препаратами этой группы. Итак, лерканидипин можно применять с β-адреноблокаторами, но при этом может потребоваться коррекция дозы. Дигоксин При одновременном применении 20 мг лерканидипина пациентам, постоянно принимающим β-метилдигоксин, не было выявлено доказательств фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось повышение С max дигоксина в среднем на 33 %, тогда как показатель AUC и почечный клиренс существенно не менялись. Состояние пациентов, которым одновременно назначен дигоксин, следует тщательно контролировать на предмет признаков интоксикации дигоксином. Одновременное применение с другими лекарственными средствами Флуоксетин Изучение взаимодействия при одновременном применении с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4) у добровольцев в возрасте 65 ± 7 лет (среднее ± с. о.) не выявило клинически значимого изменения фармакокинетики лерканидипина. Циметидин Одновременный приём циметидина в дозе 800 мг в сутки не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови, но следует быть осторожным при применении более высоких доз из-за возможности увеличения биодоступности и антигипертензивного эффекта лерканидипина. Симвастатин Когда лерканидипин в дозе 20 мг одновременно применяли с 40 мг симвастатина, показатель AUC лерканидипина существенно не менялся, тогда как показатель AUC симвастатина увеличивался на 56 % и этот же показатель его активного метаболита β-гидроксикислоты — на 28 %. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Не ожидается взаимодействия между этими препаратами, если лерканидипин принимать утром, а симвастатин — вечером, как указано для этого препарата. Диуретики и ингибиторы АПФ Лерканидипин можно применять одновременно с диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Другие лекарственные средства, влияющие на артериальное давление Как и при применении всех антигипертензивных препаратов, возможно усиление гипотензивного эффекта при одновременном применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, влияющими на артериальное давление, такими как α-блокаторы для симптоматического лечения заболеваний мочевого пузыря, трициклические антидепрессанты, нейролептики. И наоборот, может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта при одновременном применении с кортикостероидами. Особенности применения Синдром слабости синусового узла Лерканидипин следует применять с осторожностью пациентам с синдромом слабости синусового узла (без имплантированного кардиостимулятора). Дисфункция левого желудочка сердца Хотя гемодинамически контролируемые исследования не выявили ухудшения желудочковой функции, следует с осторожностью назначать при дисфункции левого желудочка сердца. Ишемическая болезнь сердца Было высказано предположение, что некоторые дигидропиридины короткого действия повышают сердечно-сосудистый риск у пациентов с ишемической болезнью сердца. Хотя Леррекс является препаратом длительного действия, таким больным это лекарственное средство следует применять с осторожностью. Некоторые дигидропиридины редко могут приводить к прекардиальной боли или стенокардии. Очень редко у пациентов с уже имеющейся стенокардией возможно увеличение частоты, продолжительности или тяжести этих приступов. Могут отмечаться единичные случаи инфаркта миокарда. Перитонеальный диализ Применение лерканидипина связывается с развитием помутнения перитонеального экссудата у пациентов на перитонеальном диализе. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов в экссудате брюшины. Хотя механизм неизвестен, этот эффект имеет тенденцию исчезать вскоре после отмены лерканидипина. Указанный эффект следует учитывать во избежание случаев, когда помутнение перитонеального экссудата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит с последующей ненужной госпитализацией и эмпирическим введением антибиотиков. Лактоза Леррекс содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, ему нужно проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Применение в период беременности или кормления грудью Клинический опыт применения лерканидипина в период беременности отсутствует. Опыты на животных не выявили тератогенного эффекта, но он наблюдался при применении других дигидропиридиновых соединений. Не рекомендуется применять лерканидипин беременным и женщинам репродуктивного возраста, если они не используют эффективную контрацепцию. Точно неизвестно, проникает ли лерканидипин или его метаболиты в грудное молоко. Поэтому риск для ребёнка не может быть исключён. Не следует применять лерканидипин во время кормления грудью. Фертильность Клинические данные о влиянии лерканидипина на фертильность отсутствуют. Имеются данные об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов, которые могут повлиять на возможность оплодотворения, у пациентов, леченных блокаторами кальциевых каналов. При повторной неуспешной попытке оплодотворения in vitro и при отсутствии других объяснений следует рассмотреть применение блокаторов кальциевых каналов как возможную причину. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Влияние лерканидипина на способность управлять транспортным средством или другими механизмами незначительно. Однако необходимо учитывать возможность головокружения, слабости, повышенной утомляемости, редко — сонливости. Способ применения и дозы Рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки не менее чем за 15 минут до приёма пищи. В зависимости от индивидуальной реакции пациента на лечение дозу можно повысить до 20 мг. Подбор дозы должен быть постепенным, поскольку максимальное антигипертензивное действие развивается в течение 2 недель лечения. Пациентам, давление которых адекватно не контролируется при монотерапии антигипертензивными препаратами, может быть предложено добавить Леррекс в схемы лечения с β-адреноблокаторами (атенолол), диуретиками (гидрохлоротиазид) или ингибиторами АПФ (каптоприл или эналаприл). Поскольку кривая «доза — эффект» имеет плато в интервале доз 20–30 мг, маловероятно, что эффективность лекарственного средства увеличится при применении более высокой дозы, тогда как риск возникновения побочных эффектов может возрасти. Пациенты пожилого возраста. Согласно данным фармакокинетических и клинических исследований, Леррекс можно применять пациентам пожилого возраста без специальной коррекции дозы, но начинать лечение пациентам пожилого возраста необходимо под наблюдением. Пациенты с почечной или печёночной недостаточностью. Пациентам с почечной или печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени лечение препаратом Леррекс следует начинать под наблюдением. Обычная рекомендуемая доза 10 мг переносится пациентами этих подгрупп, как правило, хорошо, однако повышение дозы до 20 мг требует осторожности. У пациентов с печёночной недостаточностью возможно повышение антигипертензивного эффекта препарата, что требует коррекции дозы. Противопоказано применение лерканидипина пациентам с тяжёлой дисфункцией печени или тяжёлой дисфункцией почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе. Способ применения Необходимо учитывать, что: - принимать Леррекс желательно утром, не менее чем за 15 минут до завтрака; - это лекарственное средство нельзя принимать с грейпфрутовым соком. Дети Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям (в возрасте до 18 лет) не изучались, данные о применении детям отсутствуют. Передозировка В период пострегистрационного применения сообщалось о некоторых случаях передозировки (от 30–40 мг до 800 мг, в том числе попытка суицида). Симптомы. По аналогии с другими дигидропиридинами, при передозировке лерканидипина следует ожидать возникновения чрезмерной периферической вазодилатации и явной артериальной гипотензии и рефлекторной тахикардии. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть утрачена, что может вызвать брадикардию и негативный инотропный эффект. Наиболее распространённые побочные реакции, связанные с передозировкой, — это гипотензия, головокружение, головная боль и усиленное сердцебиение. Лечение. При тяжёлой артериальной гипотензии необходимо принять меры активной кардиоваскулярной поддержки, включая тщательный мониторинг сердечной и дыхательной функций, придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, контроль циркулирующей жидкости и мочеиспускания. Ввиду продлённого фармакологического действия лерканидипина при передозировке требуется наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой системы таких пациентов не менее чем в течение 24 часов. Вследствие значительного связывания лерканидипина с белками диализ может быть неэффективным. Пациенты с ожидаемой умеренной или тяжёлой интоксикацией должны находиться под наблюдением в условиях интенсивной терапии. Побочные реакции Согласно данным клинических исследований и пострегистрационного применения, побочные реакции, встречавшиеся наиболее часто, — это периферические отёки, головная боль, приливы, тахикардия и усиленное сердцебиение. В таблице ниже указаны побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и пострегистрационного применения препарата в странах мира и для которых была обоснована причинно-следственная связь с применением препарата. Побочные реакции приведены согласно классификации MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (не может быть определено из имеющейся информации). В каждой группе в соответствии с частотой возникновения реакции указаны в порядке уменьшения их серьёзности. Системы органов Часто Нечасто Редко Неизвестно Иммунная система повышенная чувствительность Нервная система головная боль головокружение сонливость, обморок Сердце тахикардия, усиленное сердцебиение стенокардия Сосудистая система приливы гипотензия Желудочно-кишечный тракт диспепсия, тошнота, боль в верхней части живота рвота, диарея гипертрофия дёсен 1, помутнение перитонеального экссудата 1 Печень и желчевыводящие пути повышение уровня трансаминаз сыворотки крови 1 Кожа и её придатки сыпь, зуд крапивница отёк 1 Опорно-двигательная система, соединительная ткань и кости миалгия Почки и мочевыводящие пути полиурия полакиурия Общие нарушения и нарушения в месте введения периферические отёки астения, повышенная утомляемость боль в груди 1 Побочные реакции из спонтанных сообщений при пострегистрационном применении в странах мира. Лерканидипин не оказывает негативного влияния на уровень сахара в крови и уровень липидов в сыворотке крови. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях периферические отёки составили 0,9 % на фоне приёма лерканидипина в дозе 10–20 мг и 0,83 % при приёме плацебо. Эта частота достигала 2 % в общей популяции исследования, включая долгосрочные клинические испытания. Применение некоторых дигидропиридинов может иногда приводить к прекардиальной боли или стенокардии, в исключительных случаях у пациентов со стенокардией может увеличиться частота, продолжительность или тяжесть приступов, могут отмечаться отдельные случаи инфаркта миокарда. Сообщения о побочных реакциях Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед, Индия / Hetero Labs Limited, India. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Юнит-V, Блок V и V-A, TSIIC - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виллидж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия. Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.