Леркамен АПФ 20/20, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕРКАМЕН ® АПФ 20/20

действующие вещества: лерканидипин, эналаприл; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит лерканидипина гидрохлорида 20 мг (что эквивалентно лерканидипину 18,88 мг) и эналаприла малеата 20 мг (что эквивалентно эналаприлу 15,29 мг); вспомогательные вещества: ядро таблетки: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); повидон (К30); натрия гидрокарбонат; магния стеарат; пленочная оболочка: Opadry 02F23516 (гипромеллоза 5 сР, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, железа оксид желтый (Е 172), тальк, железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, диаметром 12 мм.

Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов: эналаприл и лерканидипин. Код АТХ С09В В02.

Леркамен® АПФ — комбинированный лекарственный препарат, состоящий из лерканидипина гидрохлорида (блокатора кальциевых каналов) и эналаприла малеата (ингибитора АПФ) — двух антигипертензивных средств с комплементарным механизмом действия для контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией. Эналаприл Эналаприла малеат — это соль малеиновой кислоты эналаприла, которая является производным двух аминокислот — L-аланина и L-пролина. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) — это пептидилдипептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина I в вазопрессорный ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Подавление АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме (вследствие блокирования механизма отрицательной обратной связи секреции ренина), и к уменьшению секреции альдостерона. Поскольку АПФ идентичен киназе II, эналаприл может также подавлять распад брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида. Но до сих пор роль этого механизма терапевтического действия эналаприла не выяснена. Несмотря на то, что эналаприл снижает артериальное давление главным образом за счет подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, он также эффективен у больных с низким уровнем ренина в плазме крови. У больных артериальной гипертензией применение эналаприла способствует снижению артериального давления в положении лежа и стоя без существенного повышения частоты сердечных сокращений. В редких случаях наблюдается симптоматическая ортостатическая артериальная гипотензия. У некоторых больных нормализация артериального давления происходит в течение нескольких недель лечения. Внезапное прекращение применения эналаприла не приводит к резкому повышению артериального давления. Эффективное подавление активности АПФ возникает обычно в течение 2–4 часов после перорального применения одной дозы эналаприла. Начало антигипертензивного действия, как правило, наблюдается через 1 час с максимальным снижением артериального давления через 4–6 часов после применения. Продолжительность действия зависит от дозы, но при рекомендуемых дозах антигипертензивное и гемодинамическое действие длится не менее 24 часов. Гемодинамические исследования с участием больных эссенциальной гипертензией доказали, что снижение артериального давления связывается со снижением периферического сосудистого сопротивления и повышением минутного сердечного выброса; изменение частоты сердечных сокращений не наблюдалось или было незначительным. После применения эналаприла почечный кровоток повышается, тогда как скорость клубочковой фильтрации остается без изменений. Признаков задержки натрия и воды не наблюдается. Однако у больных с низкой скоростью клубочковой фильтрации до лечения показатели, как правило, повышались. В ходе краткосрочных клинических исследований после применения эналаприла у больных сахарным диабетом и без него с заболеванием почек наблюдалось снижение альбуминурии и экскреции с мочой IgG и общего белка мочи. Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)). ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Указанные исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и на смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Поэтому совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II не показано пациентам с диабетической нефропатией. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или тех, у кого есть оба заболевания. Указанное исследование было прервано раньше в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и возникновение инсульта были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, и сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо. Лерканидипин Лерканидипин — это антагонист кальция группы дигидропиридинов, который подавляет трансмембранный приток кальция в сердечную и гладкую мышцу. Механизм антигипертензивного действия основан на прямом релаксирующем действии на гладкую мышцу сосудов, что приводит к снижению общего периферического сопротивления. Несмотря на короткий период полувыведения лерканидипина, он оказывает пролонгированное антигипертензивное действие за счет высокого коэффициента мембранного распределения и лишен отрицательного инотропного действия благодаря его высокой сосудистой селективности. Поскольку вазодилатация, вызванная лерканидипином, развивается постепенно, острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией наблюдается редко у больных артериальной гипертензией. Как и в отношении других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина в основном обусловлена действием (S)-энантиомера. Эналаприл/лерканидипин Сочетание этих веществ проявляет аддитивный антигипертензивный эффект, снижение артериального давления происходит в большей степени, чем при приеме каждого из этих компонентов по отдельности. Леркамен® АПФ 20/20 В рандомизированном двойном слепом исследовании с факторным дизайном и контролем с помощью плацебо и активного ингредиента, проведенном с участием 1039 пациентов с умеренной артериальной гипертензией (где они определялись как пациенты с диастолическим артериальным давлением в положении сидя 100–109 мм рт. ст. и систолическим артериальным давлением в положении сидя в офисе < 180 мм рт. ст., и пациенты с диастолическим артериальным давлением в положении сидя дома ≥ 85 мм рт. ст.), пациенты, получавшие комбинацию эналаприл 20 мг/лерканидипин 20 мг, достигли значительно большего снижения диастолического и систолического артериального давления в положении сидя в офисе и дома по сравнению с плацебо (Р < 0,001). При применении комбинированной терапии 20 мг/20 мг наблюдались клинически значимые различия в изменении наименьшего показателя офисного диастолического артериального давления в положении сидя (-15,2 мм рт. ст., n = 113) по сравнению с монотерапией эналаприлом в дозе 20 мг (-11,3 мм рт. ст., Р = 0,004, n = 113) или лерканидипином в дозе 20 мг (-13,0 мм рт. ст., Р = 0,092, n = 113). Подобные различия в изменении наименьшего показателя офисного систолического артериального давления в положении сидя (19,2 мм рт. ст.) были выявлены по сравнению с монотерапией лерканидипином в дозе 20 мг (-1 3, 0 мм рт. ст., Р = 0,002) или эналаприлом в дозе 20 мг (-15,3 мм рт. ст., Р = 0,055). Подобные различия также наблюдались в отношении значений систолического и диастолического артериального давления дома. Значительное увеличение показателей ответа в отношении диастолического артериального давления в положении сидя (75 %) и систолического артериального давления в положении сидя (71 %) наблюдалось при комбинированной терапии 20 мг/20 мг по сравнению с применением плацебо (Р < 0,001) и обоих монокомпонентов (Р < 0,01). Нормализация артериального давления была достигнута благодаря более высокой доле пациентов, получавших комбинированную терапию 20 мг/20 мг (42 %), по сравнению с теми, кто получал плацебо (22 %).

При одновременном применении эналаприла и лерканидипина фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Эналаприл Абсорбция После перорального применения эналаприл быстро абсорбируется, и его максимальная концентрация в сыворотке достигается в течение 1 часа. Учитывая содержание эналаприла в моче, степень его всасывания при пероральном применении в виде эналаприла малеата составляет примерно 60 %. На абсорбцию эналаприла при пероральном применении не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Распределение После абсорбции перорально принятый эналаприл быстро и экстенсивно гидролизуется в эналаприлат – мощный ингибитор АПФ. Пик его концентрации в сыворотке наблюдается примерно через 4 часа после перорального применения эналаприла малеата. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного приема перорально эналаприла составляет 11 часов. У лиц с нормальной функцией почек равновесная сывороточная концентрация эналаприлата была достигнута через 4 суток после начала лечения. При сверхпороговых концентрациях, которые были терапевтически значимыми, происходит связывание эналаприлата с белками плазмы, которое не превышает 60 %. Биотрансформация Помимо конверсии в эналаприлат, данных о значительном метаболизме эналаприла нет. Элиминация Выведение эналаприлата в основном происходит почками. Основным компонентом мочи является эналаприлат (примерно 40 % от применённой дозы) и неизменённый эналаприл (примерно 20 %). Почечная дисфункция Экспозиция эналаприла и эналаприлата повышается у больных с почечной недостаточностью. У больных с легкой или умеренной недостаточностью (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) стабильное состояние AUC эналаприлата было примерно в 2 раза выше, чем у больных с нормальной функцией почек после применения 5 мг 1 раз в сутки. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) уровень AUC повышался примерно в 8 раз. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного применения эналаприла малеата удлиняется при этом уровне почечной недостаточности, а время достижения равновесного состояния концентрации увеличивается (см. раздел «Способ применения и дозы»). Эналаприлат можно вывести из системного кровотока с помощью гемодиализа. Клиренс диализа составляет 62 мл/мин. Лактация Через 4–6 часов после приема 20 мг препарата перорально пик концентрации эналаприла в грудном молоке пяти женщин в послеродовом периоде в среднем составил 1,7 мкг/л (диапазон от 0,54 до 5,9 мкг/л). Среднее значение пиков концентрации эналаприлата составило 1,7 мкг/л (диапазон от 1,2 до 2,3 мкг/л); пики концентрации возникали в разное время в течение 24 часов. Согласно данным об уровне пиковой концентрации в грудном молоке, считается, что младенец, который питается только грудным молоком, получает не более 0,16 % от дозы матери, подобранной в расчёте на 1 кг массы тела. У женщины, которая принимала перорально по 10 мг эналаприла в сутки в течение 11 месяцев, пик концентрации эналаприла (2 мкг/л) наблюдался примерно через 4 часа после приема дозы, а пик концентрации эналаприлата (0,75 мкг/л) достигался примерно через 9 часов после приема дозы. При этом общее суточное количество эналаприла в грудном молоке составило 1,44 мкг/л, а эналаприлата 0,63 мкг/л соответственно. Через 4 часов после приема разовой дозы эналаприла 5 мг одной пациенткой и разовой дозы эналаприла 10 мг двумя пациентками уровень содержания эналаприлата в грудном молоке находился ниже предела обнаружения (< 0,2 мкг/л); уровни содержания эналаприла установлены не были. Лерканидипин Абсорбция Лерканидипин полностью абсорбируется после перорального применения, а максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1,5–3 часа. Два энантиомера лерканидипина показали идентичные профили уровня в плазме: время пиковой концентрации идентично, а пиковая концентрация в плазме и AUC в среднем в 1,2 раза выше для (S)-энантиомера. Элиминация полураспада двух энантиомеров в основном одинакова. In vivo взаимозаменяемость двух энантиомеров не наблюдается. Вследствие выраженного метаболизма первичного прохождения абсолютная биодоступность принятого перорально лерканидипина в условиях голодания составляет примерно 10 %. Однако биодоступность у здоровых добровольцев в условиях голодания снижается до ⅓ от вышеуказанного значения. Доступность перорально принятого лерканидипина повышается в 4 раза при условии его применения через 2 часа после приема пищи с высоким содержанием жира. Соответственно, препарат следует принимать до приема пищи. Распределение Распределение из плазмы в ткани и органы быстрое и экстенсивное. Степень связывания с белками плазмы лерканидипина превышает 98 %. Поскольку уровень белка у больных с тяжелой почечной или печеночной дисфункцией снижен, содержание свободных фракций лерканидипина может быть выше. Биотрансформация Лерканидипин экстенсивно метаболизируется ферментом CYP3A4; никаких родственных соединений в моче или фекалиях не обнаруживается. Он превращается главным образом в неактивные метаболиты, и примерно 50 % дозы выводится с мочой. Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени показали, что лерканидипин незначительно ингибирует два фермента – CYP3A4 и CYP2D6 – при концентрациях, в 160 и 40 раз выше, чем его пиковые концентрации в плазме, достигаемые после применения дозы 20 мг. Кроме того, изучение взаимодействия у людей показало, что лерканидипин не изменяет уровень мидазолама (типичного субстрата CYP3A4) в плазме или метопролола (типичного субстрата CYP2D6). Таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах биотрансформации препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 или CYP2D6, ожидать не следует. Элиминация Элиминация происходит главным образом через биотрансформацию. Средний терминальный период полувыведения составляет 8–10 часов; из-за высокой аффинности к липидным мембранам терапевтическая активность продлевается до 24 часов. После повторного применения кумуляции не наблюдалось. Линейность/нелинейность Уровень лерканидипина в плазме после перорального применения не прямо пропорционален дозе (нелинейная кинетика). После применения 10, 20 или 40 мг пиковые концентрации в плазме крови, которые наблюдались, были в соотношении 1:3:8, а площади под фармакокинетической кривой «время-концентрация» в плазме – в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессивную насыщаемость метаболизма при первом прохождении. Соответственно, доступность повышается с увеличением дозы. Дополнительная информация о специальных популяциях Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у больных пожилого возраста и у больных с легкой и умеренной дисфункцией почек или печени подобна таковой, наблюдаемой в общей популяции больных. У больных с тяжелой дисфункцией почек или у больных, которым проводят сеансы диализа, концентрации препарата были выше (примерно на 70 %). У больных с умеренным или тяжелым поражением печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку обычно препарат экстенсивно метаболизируется в печени. Доклинические данные по безопасности Комбинация эналаприла и лерканидипина Возможная токсичность комбинированного препарата эналаприла и лерканидипина была изучена на крысах: препарат вводился перорально в течение 3 месяцев, было проведено два теста на генотоксичность. Токсикологический профиль комбинированного препарата не отличался от профилей двух его компонентов при их применении отдельно. Соответствующие данные существуют отдельно для двух компонентов – эналаприла и лерканидипина. Эналаприл Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях по фармакологии безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенного действия, не выявляют какой-либо особой опасности для человека. Данные исследований репродуктивной токсичности позволяют предположить, что эналаприл не влияет на фертильность и функционирование репродуктивной системы у крыс и не оказывает тератогенного действия. В ходе исследования препарат вводили самкам крыс до спаривания и в течение беременности, во время лактации была отмечена повышенная смертность потомства. Как оказалось, препарат проникает через плаценту и выводится с молоком. Было показано, что препараты класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента оказывают побочное влияние на позднее развитие плода, что может приводить к смерти, врождённым патологиям черепа. Кроме того, сообщалось о фетотоксичности, замедлении внутриутробного развития и незаращении артериального протока. Эти нарушения развития частично можно объяснить прямым влиянием ингибиторов АПФ на ренин-ангиотензиновую систему плода, частично – ишемией, связанной с артериальной гипотензией матери, а также снижением плодово-плацентарного кровотока и уменьшением поступления к плоду кислорода и питательных веществ. Лерканидипин Данные, полученные в ходе доклинических стандартных фармакологических исследований по безопасности, исследований по токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, а также репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие особой опасности препарата для человека. Значительные эффекты, наблюдавшиеся в длительных исследованиях на крысах и собаках, прямо или косвенно были связаны с известным влиянием высоких доз антагонистов кальция, то есть были следствием чрезмерно высокой фармакодинамической активности. Лечение лерканидипином не влияло на фертильность и общее функционирование репродуктивной системы у крыс, однако введение высоких доз приводило к гибели потомства в пред- и постимплантационный период, а также к замедлению внутриутробного развития. В исследованиях на крысах и кроликах тератогенного влияния лерканидипина выявлено не было, однако тератогенность других препаратов дигидропиридинового ряда в исследованиях на животных была обнаружена. Применение высоких доз лерканидипина (12 мг/кг/сутки) во время родов может приводить к дистоции. Процесс распределения лерканидипина и/или его метаболитов в организме беременных животных и их проникновение в молоко не изучались. Клинические характеристики.

Леркамен® АПФ 20/20 применяют для лечения эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов, у которых артериальное давление контролируется надлежащим образом с помощью 20 мг эналаприла и 20 мг лерканидипина, применяемых одновременно в виде отдельных таблеток.

− Гиперчувствительность к любому ингибитору АПФ или блокаторам кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, а также к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»). − Наличие в анамнезе ангионевротического отёка в результате предыдущего лечения ингибитором АПФ. − Наследственный или идиопатический ангионевротический отёк. − Беременность или планирование беременности (см. разделы «Особые указания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). − Обструкция оттока крови из левого желудочка. − Застойная сердечная недостаточность, по поводу которой не проводилось лечение. − Нестабильная стенокардия или период в течение одного месяца после перенесённого инфаркта миокарда. − Тяжёлая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин), в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе. − Тяжёлая печёночная недостаточность. − Сопутствующее применение с: − мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); − циклоспорином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); − грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). − Одновременное применение в комбинации с терапией сакубитрилом/валсартаном. Не следует начинать применять эналаприл раньше, чем через 36 часов после последнего приёма сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особые указания»). − Одновременное применение препарата Леркамен® АПФ и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Антигіпертензивна дія препарату Леркамен ® АПФ може бути підсилена іншими лікарськими засобами, що знижують артеріальний тиск, такими як діуретичні засоби, β-блокатори, α-блокатори т а інші речовини . Крім цього, спостерігаються нижченаведені взаємодії з кожною із діючих речовин цього лікарського засобу. Еналаприлу малеа т Препарати, які підвищують ризик виникнення ангіонабряку Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказано, оскільки це підвищує ризик виникнення ангіонабряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус) та вілдагліптином може призвести до ризику розвитку ангіонабряку (див. розділ «Особливості застосування»). Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи Дані клінічних досліджень показують, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що пов’язана із одночасним застосуванням інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену, призводить до підвищення частоти небажаних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (в тому числі гостра ниркова недостатність), в порівнянні з використанням одного засобу, який діє на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»). Калійзберігаючі діуретичні засоби, добавки з калієм або сольові замінники, що містять калій Зазвичай рівні калію залишаються у межах норми, але у деяких пацієнтів, які отримують еналаприл, може спостерігатися гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретичні засоби (наприклад спіронолактон, еплеренон, триамтерен або амілорид), добавки, що містять калій, або речовини, що містять солі калію, можуть призвести до значного підвищення концентрації калію у сироватці. Слід бути обережним при одночасному застосуванні еналаприлу з іншими препаратами, що підвищують вміст калію в сироватці крові, такими як триметоприм та котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик, зокрема як амілорид. Тому комбінація еналаприлу з вищезазначеними препаратами не рекомендується. Якщо такі препарати супутньо призначають при доведеній гіпокаліємії, то їх потрібно застосовувати з обережністю та під частим контролем вмісту калію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування») . Циклоспорин При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та циклоспорину може виникнути гіперкаліємія. Рекомендовано контролювати рівень калію в сироватці крові. Гепарин При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та гепарину може виникнути гіперкаліємія. Рекомендовано контролювати рівень калію в сироватці крові. Діуретичні засоби (тіазидні та петльові діуретичні засоби) Попереднє лікування високими дозами діуретичних засобів може спричинити зниження об’єму циркулюючої крові та ризик артеріальної гіпотензії на початку застосування еналаприлу (див. розділ «Особливості застосування») . Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом відміни діуретичних засобів, збільшення вживання солі або рідини або застосуванням низької початкової дози еналаприлу. Інші антигіпертензивні засоби Супутнє застосування цих засобів може призвести до посилення гіпотензивної дії еналаприлу. Супутнє застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або іншими судинорозширювальними засобами може призвести до додаткового зниження артеріального тиску. Літій Під час супутнього застосування літію з інгібіторами АПФ спостерігалося оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та посилення його токсичних ефектів. Супутнє застосування діуретичних засобів групи тіазидів може збільшувати концентрацію рівн ів літію і, відповідно, посилювати токсичні ефекти літію при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ. Тому застосування еналаприлу з препаратами літію не рекомендується, але якщо їх одночасне застосування необхідне, то потрібний ретельний моніторинг рівнів літію у сироватці (див. розділ « Особливості застосування»). Трициклічні антидепресанти/антипсихотики/анестетики/наркотичні засоби При супутньому застосуванні деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів і антипсихотиків з інгібіторами АПФ можливе додаткове зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»). Нестероїдні протизапальні препарати, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), можуть знижувати ефективність діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. Тому антигіпертензивна дія антагоністів рецепторів ангіотензину II або інгібіторів АПФ може бути знижена при одночасному застосуванні із НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2. Спільне застосування НПЗП (включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2) і антагоністів рецепторів ангіотензину II або інгібіторів АПФ супроводжується адитивним ефектом у вигляді підвищення концентрації калію в сироватці і може призводити до погіршення функції нирок. Як правило, зазначені ефекти оборотні. У рідкісних випадках може розвиватися гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад у пацієнтів літнього віку або зневоднених пацієнтів, включаючи тих, хто отримує терапію діуретиками). Тому спільний прийом цих препаратів слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам з порушенням функції нирок. Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини. Як після початку спільної терапії, так і згодом функцію нирок слід періодично контролювати. Препарати золота При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, у тому числі еналаприлу, з препаратами золота, призначеними для ін’єкційного введення (натрію ауротіомалат), були повідомлення про виникнення рідкісних нітритоподібних реакцій, що супроводжуються такими симптомами, як припливи до обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія. Симпатоміметики Симпатоміметики можуть послаблювати антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ. Антидіабетичні засоби Проведені епідеміологічні дослідження дали змогу припустити, що застосування інгібіторів АПФ одночасно з антидіабетичними засобами (інсулін, пероральні гіпоглікемічні препарати) може спричинити зниження рівня глюкози у крові з ризиком виникнення гіпоглікемії. Найбільш вірогідно це й феномен виникає у перші тижні сумісного лікування та у хворих із порушеннями функці ї нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Алкоголь Алкоголь посилює гіпотензивну дію інгібіторів АПФ. Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики і β-блокатори Одночасне застосування еналаприлу з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітиками і β-блокаторами небезпеки не становить . Лерканідипін Одночасне застосування протипоказано Інгібітори CYP3A4 Відомо, що лерканідипін метаболізується ферментом CYP3A4, і тому одночасно призначені інгібітори CYP3A4 можуть впливати на метаболізм та екскрецію лерканідипіну. В рамках дослідження взаємодії з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4, було відзначено значне зростання рівнів плазмових концентрацій лерканідипіну (15-кратне збільшення площі під кривою «концентрація-час» ( AUC ) і 8-кратне зростання C max еутомера S-лерканідипіну). Комбіноване застосування лерканідипіну і потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру, еритроміцину, тролеандоміцину, кларитроміцину) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Циклоспорин Після спільного застосування спостерігалося збільшення концентрацій обох препаратів, лерканідипіну та циклоспорину, в плазмі. Дослідження за участю молодих здорових добровольців показало, що при введенні циклоспорину через 3 години після прийому лерканідипіну рівень лерканідипіну у плазмі не змінюється, однак AUC циклоспорину збільшується на 27 %. При одночасному застосуванні лерканідипіну та циклоспорину спостерігалося 3-кратне зростання рівня лерканідипіну у плазмі і збільшення AUC циклоспорину на 21 %. Циклоспорин і лерканідипін не слід застосовувати разом (див. розділ «Особливості застосування»). Грейпфрут або сік грейпфрута Як і в інших дигідропіридинів, метаболізм лерканідипіну уповільнюється під впливом грейпфрута або соку грейпфрута з подальшим підвищенням системної доступності лерканідипіну та посиленням гіпотензивної дії. Лерканідипін не слід приймати разом з грейпфрутом або соком грейпфрута (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування не рекомендовано Індуктори CYP3A4 Потрібно бути обережним при одночасному застосуванні лерканідипіну з індукторами CYP3A4, такими як протисудомні засоби (наприклад фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін) та рифампіцин, через те що антигіпертензивна дія л ерканідипіну може бути знижена та необхідно частіше, ніж зазвичай, контролювати рівень артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»). Алкоголь Слід утримуватися від вживання алкоголю у зв’язку з тим, що він здатний підсилювати вазодилатуючий ефект антигіпертензивних препаратів (див. розділ «Особливості застосування»). Заходи з безпеки, включно з коригуванням дози Субстрати CYP3A4 Потрібно бути обережним при одночасному призначенні лерканідипіну з іншими субстратами CYP3A4, такими як терфенадин, астемізол, антиаритмічні засоби ІІІ класу (наприклад аміодарон, хінідин, соталол). Мідазолам У добровольців літнього віку супутнє пероральне застосування мідазоламу в дозі 20 мг посилювало всмоктування лерканідипіну (приблизно на 40 %), але знижувало швидкість його всмоктування (t max збільшився з 1,75 до 3 годин). Концентрація мідазоламу не змінювалася. Метопролол Одночасне застосування лерканідипіну та метопрололу (β-блокатор, що виводиться з організму переважно через печінку) не виявило зміни біодоступності метопрололу, тоді як біодоступність лерканідипіну знижувалася на 50 %. Цей ефект може бути наслідком зниження кровотоку у печінці, спричиненого β-блокаторами, і, відповідно, це може відбуватися і з іншими препаратами цього класу. Тому лерканідипін можна безпечно застосовувати супутньо із блокаторами β-адренорецепторів, але може бути потрібне коригування дози. Дигоксин Одночасне застосування 20 мг лерканідипіну у хворих, як і постійно приймали β-метилдигоксин, не виявило ніякої фармакокінетичної взаємодії. Однак спостерігалося підвищення С max (середнього максимального значення) дигоксину на 33 %, тоді як не відбувалося значущих змін ні AUC (площа під кривою), ні ниркового кліренсу. Хворі, які одночасно застосовують лерканідипін та дигоксин, повинні перебувати під суворим контролем щодо можливої появи клінічних ознак інтоксикації дигоксином. Одночасне застосування з іншими препаратами Флуоксетин Дослідження взаємодії лерканідипіну із флуоксетином як інгібітором СYP2D6 та CYP3A4, яке проводилося за участю здорових добровольців віком 65 ± 7 років (середнє значення ± стандартне відхилення), не виявило клінічно значущої модифікації фармакокінетики лерканідипіну. Циметидин Одночасне застосування циметидину у дозі 800 мг на добу не спричиняє суттєвих змін рівня лерканідипіну у плазмі, але потрібна обережність при застосуванні значно більших доз циметидину, через те що біодоступність, а отже, і гіпотензивна дія лерканідипіну можуть підвищуватися. Симвастатин Коли лерканідипін у дозі 20 мг повторно одночасно застосовували з 40 мг симвастатину, AUC лерканідипіну змінювалася незначно, тоді як AUC симвастатину підвищувалася до 56 % і AUC його основного метаболіту, β-гідроксикислоти, – до 28 %. Малоймовірно, що такі зміни є клінічно значущими. Не очікується взаємодії, якщо лерканідипін приймати вранці, а симвастатин – ввечері, як це показано для препаратів цієї групи. Варфарин Одночасне застосування лерканідипіну у дозі 20 мг натще не змінювало фармакокінетики варфарину у здорових добровольців. Діуретики та інгібітори АПФ Лерканідипін можна безпечно застосовувати разом з діуретиками та інгібіторами АПФ. Інші препарати, що впливають на артеріальний тиск Як і при застосуванні інших гіпотензивних лікарських засобів, посилення гіпотензивної дії може спостерігатися при сумісному застосуванні лерканідипіну з іншими лікарськими засобами, що впливають на артеріальний тиск, такими як альфа-блокатори, що застосовують для лікування симптомів з боку сечових шляхів, з трициклічними антидепресантами, нейролептиками. З іншого боку, ослаблення гіпотензивної дії може спостерігатися при одночасному застосуванні з кортикостероїдами. Діти Дослідження взаємодій проводилися тільки за участю дорослих.

Симптоматическая артериальная гипотензия Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией. При лечении эналаприлом пациентов с артериальной гипертензией риск симптоматической гипотензии возрастает, если нарушен водно-электролитный баланс и происходит потеря жидкости, например, после лечения диуретиками, диеты с ограничением соли, диализа, диареи или рвоты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с сердечной недостаточностью (с сопутствующей почечной недостаточностью или без неё) наблюдалась симптоматическая гипотензия. Она чаще возникает у пациентов с сердечной недостаточностью более тяжёлой степени, что связано с применением высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. Лечение таких пациентов следует начинать под медицинским наблюдением, а также следует продолжать это наблюдение при изменении дозы эналаприла и/или диуретика. Эти же рекомендации применимы к пациентам с ишемической болезнью сердца или с цереброваскулярной патологией, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или острому нарушению мозгового кровообращения. При артериальной гипотензии пациента следует перевести в положение лёжа на спине и, если нужно, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. Обратимое гипотензивное действие не является противопоказанием к дальнейшему применению препарата, которое может быть продолжено после того, как артериальное давление повысится после восполнения объёма. У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или низким артериальным давлением эналаприл может способствовать дополнительному снижению артериального давления. Этот эффект ожидаем и обычно не является причиной прекращения терапии. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость уменьшения дозы и/или отмены диуретика и/или эналаприла. Синдром слабости синусового узла Лерканидипин необходимо с осторожностью назначать больным с синдромом слабости синусового узла, если искусственный водитель ритма не имплантирован. Нарушение функции левого желудочка Несмотря на то, что гемодинамически контролируемые исследования не выявили никаких нарушений функции желудочков, необходимо с осторожностью применять больным с нарушением функции левого желудочка. Ишемическая болезнь сердца Предполагается, что применение некоторых препаратов дигидропиридинового ряда короткого действия может ассоциироваться с повышенным сердечно-сосудистым риском у больных ишемической болезнью сердца. Хотя лерканидипин – препарат длительного действия, следует быть осторожным, применяя его таким пациентам. В редких случаях применение некоторых препаратов дигидропиридинового ряда может вызвать прекардиальную боль или стенокардию. Очень редко у больных с имеющимися приступами стенокардии может увеличиваться их частота, длительность и тяжесть. Возможны отдельные случаи инфаркта миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). Применение при нарушении функции почек Особая осторожность необходима при применении эналаприла больным с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью. Частью рутинного наблюдения за такими пациентами является плановый контроль уровня калия и креатинина в сыворотке. Сообщения о почечной недостаточности, обусловленной применением эналаприла, касались главным образом больных с тяжёлой сердечной недостаточностью или с основным заболеванием почек, в том числе со стенозом почечных артерий. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, вызванная действием эналаприла, имеет обратимый характер. У некоторых больных с артериальной гипертензией без предшествующего заболевания почек совместное применение эналаприла и диуретического средства может вызвать повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Может быть необходимо уменьшение дозы эналаприла и/или отмена диуретического средства. В таких случаях следует учитывать наличие стеноза почечной артерии (см. раздел «Особенности применения. Ренovаскулярная артериальная гипертензия»). Реноваскулярная артериальная гипертензия Применение ингибиторов АПФ у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки повышает риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности. В этом случае нарушение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке. Лечение таких больных нужно начинать под непосредственным медицинским контролем с применением низких доз и осторожным изменением дозы, а функцию почек необходимо контролировать. Трансплантация почек Опыта применения лерканидипина и эналаприла больным, недавно перенёсшим трансплантацию почки, нет. Поэтому таким пациентам применять Леркамен® АПФ не рекомендуется. Печёночная недостаточность Антигипертензивный эффект лерканидипина может усилиться у больных с нарушением функции печени. Изредка при применении ингибиторов АПФ у больных наблюдается синдром, начинающийся холестатической желтухой или гепатитом, быстро прогрессирующий до внезапного развития некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неясен. Больные, у которых развилась желтуха или заметно повысился уровень печёночных ферментов при применении ингибиторов АПФ, должны прекратить их приём, и таким пациентам необходимо назначить соответствующее лечение. Перитонеальный диализ Приём лерканидипина был ассоциирован с помутнением диализата у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов в сливаемом диализате. Хотя механизм развития этого явления не выяснен, помутнение исчезает вскоре после отмены лерканидипина. Следует учитывать эту особенность, поскольку помутнение диализата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит, а это может привести к ненужной госпитализации и назначению эмпирической антибиотикотерапии. Нейтропения/агранулоцитоз У больных, применяющих ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. Нейтропения выявляется в редких случаях у больных с нормальной почечной функцией и без особых факторов риска. Эналаприл следует с особой осторожностью применять больным с сосудистым коллагенозом, при лечении иммунодепрессивными средствами, аллопуринолом, прокаинамидом или при наличии нескольких этих факторов риска, особенно при предшествующем нарушении функции почек. У некоторых пациентов развивались тяжёлые инфекционные процессы, не поддававшиеся антибиотикотерапии. При применении эналаприла таким больным рекомендуется регулярно контролировать лейкоцитарную формулу, а больных нужно проинструктировать о необходимости сообщать врачу о любых признаках инфекции. Гиперчувствительность/ангионевротический отёк При лечении ингибиторами АПФ, в частности эналаприлом, сообщалось о развитии ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Такой отёк может развиться в любой момент в течение лечения. В этом случае следует немедленно прекратить приём эналаприла; пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного исчезновения всех симптомов. Даже если отёк поражает только язык, без сопутствующей дыхательной недостаточности, необходимо длительное наблюдение, поскольку лечения антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточно. В редких случаях сообщалось о смерти пациента в связи с ангионевротическим отёком гортани или языка. При отёке языка, голосовой щели или гортани отмечается повышенный риск обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенёсших операцию на дыхательных путях. Если отёк распространяется на язык, голосовую щель или гортань и может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует немедленно проводить надлежащее лечение, которое может включать подкожное введение раствора адреналина 1:1000 (0,3 мл – 0,5 мл) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. У представителей негроидной расы отмечены более частые случаи ангионевротического отёка по сравнению с другими пациентами, получавшими ингибиторы АПФ. Пациенты с ангионевротическим отёком иной этиологии в анамнезе при назначении ингибиторов АПФ относятся к группе повышенного риска в отношении этого осложнения (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска возникновения ангионевротического отёка. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать раньше чем через 36 часов после применения последней дозы эналаприла. Терапию эналаприлом нельзя начинать раньше чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременный приём ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может повышать риск развития ангионевротического отёка (например, отёк дыхательных путей или языка с респираторным нарушением или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо соблюдать осторожность на начальном этапе приёма рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибиторы АПФ. Анафилактоидные реакции при десенсибилизирующей терапии, направленной против яда перепончатокрылых Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко возникают при применении ингибиторов АПФ и одновременном проведении десенсибилизирующей терапии против яда перепончатокрылых. Таких реакций можно избежать путём временной отмены приёма ингибитора АПФ до начала десенсибилизирующей терапии. Анафилактоидные реакции при аферезе липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко возникают при применении ингибиторов АПФ и одновременном проведении аферез ЛПНП с декстрана сульфатом. Таких реакций можно избежать путём временной отмены приёма ингибитора АПФ перед каждой процедурой аферез. Гипогликемия У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные антидиабетические препараты или инсулин, в начале лечения ингибиторами АПФ необходим тщательный контроль гипогликемии, особенно в первый месяц комбинированной терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кашель Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель имеет непродуктивный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля. Оперативные вмешательства/анестезия Во время крупных хирургических операций или при анестезии с применением средств, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом возникает артериальная гипотензия, которую можно объяснить этими механизмами взаимодействия, она может быть скорректирована путём увеличения объёма жидкости. Калий сыворотки крови Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, принимающих калиевые добавки (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, и контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Литий Комбинация лития и эналаприла обычно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Существуют данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС на фоне совместного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если терапия двойной блокадой абсолютно необходима, то её следует проводить только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, содержанием электролитов и артериальным давлением. Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II не показано пациентам с диабетической нефропатией. Индукторы CYP3A4 Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные средства (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать уровень лерканидипина в сыворотке крови, и поэтому эффективность действия лерканидипина может оказаться ниже ожидаемой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Этнические различия Как и при применении других ингибиторов АПФ, у пациентов негроидной расы антигипертензивный эффект эналаприла может быть менее выраженным, чем у пациентов других рас, возможно, из-за большей распространённости низкого уровня ренина у лиц этой расы. Беременность Лекарственное средство противопоказано беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешённым к применению беременным. Лактация Леркамен® АПФ не рекомендован к применению во время лактации (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Дети Безопасность и эффективность применения этого комбинированного препарата детям в контролируемых исследованиях не доказаны. Алкоголь Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может привести к усилению сосудорасширяющего антигипертензивного действия лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лактоза Это лекарственное средство содержит лактозу. Больным с наследственной непереносимостью галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Леркамен® АПФ. Натрий Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Эналаприл

Применение ингибиторов АПФ (эналаприл) не рекомендуется в течение первого триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ (эналаприл) противопоказано в течение второго и третьего триместров беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия, связанного с применением ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не позволяют сделать каких-либо определённых выводов; однако незначительное повышение риска не может быть исключено. Пациенткам, планирующим беременность, следует заменить терапию ингибиторами АПФ на терапию альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности для применения в период беременности, кроме случаев, когда терапия ингибиторами АПФ считается необходимой. Когда диагностируется беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать терапию альтернативными средствами. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности приводит у человека к эффектам фетотоксичности (ухудшение почечной функции, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»). У матери возможно развитие олигогидрамниона, вероятно, как проявление сниженной почечной функции плода, что может привести к контрактурам конечностей, краниофациальным деформациям и гипоплазии лёгких. При применении ингибитора АПФ со второго триместра беременности следует проводить ультразвуковое исследование пациенток для проверки функции почек и состояния костей черепа. Новорождённых, матери которых принимали ингибиторы АПФ, необходимо наблюдать на предмет артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лерканидипин

Данные о применении лерканидипина беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных тератогенных эффектов (см. раздел «Доклинические данные о безопасности») выявлено не было, однако эти эффекты проявлялись под влиянием других дигидропиридиновых соединений. Приём лерканидипина не рекомендуется беременным или женщинам детородного возраста, не применяющим эффективную контрацепцию (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация эналаприла и лерканидипина

Данных о применении эналаприла малеата/лерканидипина гидрохлорида беременным недостаточно или они отсутствуют. Исследования на животных недостаточны для выводов о репродуктивной токсичности (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»). С учётом вышеизложенного лекарственный препарат противопоказан беременным женщинам или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным препаратом, разрешённым к применению беременным.

Грудное вскармливание

Эналаприл

Некоторые фармакокинетические данные показывают очень низкие концентрации эналаприла в грудном молоке (см. раздел «Фармакокинетика»). Хотя незначительные концентрации ингибиторов АПФ не имеют клинического значения, из-за гипотетического риска возникновения побочных реакций у младенцев (влияние на сердечно-сосудистую систему и функцию почек), а также в связи с недостаточностью опыта клинического применения, лечение эналаприлом пациенток, кормящих грудью недоношенных детей или детей первых недель жизни, не рекомендуется. При грудном вскармливании ребёнка более старшего возраста приём препарата Леркамен® АПФ матерью допускается только в случае крайней необходимости и при условии медицинского наблюдения за ребёнком на предмет возникновения побочных реакций.

Лерканидипин

Данные о выделении лерканидипина/метаболитов с грудным молоком отсутствуют. Риск для новорождённых/младенцев не исключён. Лерканидипин не следует применять в период грудного вскармливания.

Комбинация эналаприла и лерканидипина

С учётом вышеизложенного Леркамен® АПФ не рекомендуется к применению во время грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные о лерканидипине отсутствуют. Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида, способные негативно влиять на процесс оплодотворения. При повторных неудачных попытках экстракорпорального оплодотворения, а также при отсутствии других объяснений следует допускать возможность того, что причиной этих неудач могло быть применение блокаторов кальциевых каналов.

Леркамен® АПФ оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако следует быть осторожным, поскольку могут возникать головокружение, астения, утомляемость, а в редких случаях – сонливость (см. раздел «Побочные реакции»).

Леркамен® АПФ 20/20

Взрослых пациентов, у которых артериальное давление контролируется надлежащим образом с помощью эналаприла 20 мг и лерканидипина 20 мг, принимаемых одновременно в виде отдельных таблеток, можно перевести на комбинированный лекарственный препарат Леркамен® АПФ 20/20.

Дозирование Рекомендуемая доза – одна таблетка один раз в день не менее чем за 15 минут до еды.

Пожилые пациенты Доза зависит от состояния почек пациента (см. ниже «Пациенты с нарушением функции почек»).

Пациенты с нарушением функции почек Леркамен® АПФ противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин) или пациентам, которым проводят гемодиализ (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени Леркамен® АПФ противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени.

Способ применения Меры предосторожности при приеме данного лекарственного препарата или обращении с ним: - препарат предпочтительно следует принимать утром, не менее чем за 15 минут до завтрака; - данный препарат не следует принимать с грейпфрутовым соком (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Противопоказания»).

Применение препарата Леркамен® АПФ детям для лечения артериальной гипертензии не показано.

В рамках послерегистрационного опыта сообщалось о нескольких случаях намеренной передозировки, потребовавших госпитализации, связанных с приёмом эналаприла/лерканидипина в дозах от 100 до 1000 мг каждого вещества. Симптомы, о которых сообщалось (снижение систолического давления, брадикардия, беспокойство, сонливость и боль в боку), могли быть следствием сопутствующего применения других лекарственных препаратов в высоких дозах (например, β-блокаторов). Симптомы передозировки эналаприла и лерканидипина по отдельности Наиболее явные признаки передозировки эналаприла, о которых сообщалось до сих пор, — это значительная артериальная гипотензия, которая начинается примерно через шесть часов после приёма таблеток и сопровождается блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором. При передозировке ингибиторами АПФ могут развиваться следующие симптомы: острая сосудистая недостаточность, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель. После приёма 300 мг и 440 мг эналаприла уровень эналаприлата в сыворотке крови был выше соответственно в 100 и 200 раз по сравнению с уровнем, который обычно наблюдается после приёма терапевтических доз. Как и в случае других дигидропиридинов, передозировка лерканидипина вызывает выраженную периферическую вазодилатацию со значительной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако в очень высоких дозах периферическая избирательность может быть утрачена, что вызовет брадикардию и негативный инотропный эффект. Наиболее распространёнными нежелательными реакциями, связанными с передозировкой, были гипотензия, головокружение, головная боль и сердцебиение. Лечение при передозировке эналаприла и лерканидипина по отдельности При передозировке эналаприла рекомендуется провести внутривенную инфузию физиологического раствора. При развитии артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение. По возможности следует провести инфузию ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов. При оказании помощи сразу после приёма таблеток следует принять меры по удалению эналаприла малеата из желудочно-кишечного тракта (например, путём индукции рвоты, промывания желудка, введения абсорбентов или сульфата натрия). Из циркуляторного русла эналаприлат можно вывести с помощью гемодиализа (см. раздел «Особые указания»). При стойкой брадикардии показана терапия с использованием кардиостимулятора. При этом следует постоянно контролировать жизненно важные показатели, сывороточные концентрации электролитов и креатинина. При применении лерканидипина клинически значимая гипотензия требует активной сердечно-сосудистой поддержки, включая частый контроль сердечной и дыхательной функции, предоставление пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями и контроль объёма циркулирующей жидкости и диуреза. Учитывая продолжительное фармакологическое действие лерканидипина, важно следить за сердечно-сосудистым состоянием пациента не менее 24 часов. Поскольку препарат обладает высокой способностью связываться с белками, маловероятно, что диализ будет эффективным. За пациентами, у которых ожидается интоксикация от умеренной до тяжёлой степени, следует наблюдать в условиях строгого ухода.

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность препарата Леркамен® АПФ оценивали в ходе пяти двойных слепых контролируемых клинических исследований и в двух долгосрочных открытых расширенных фазах. Всего 1141 пациент получал Леркамен® АПФ. Побочные эффекты такой комбинированной терапии соответствуют тем побочным эффектам, которые свойственны составным компонентам препарата, если их применять отдельно. Побочные реакции, наиболее часто возникающие в ходе лечения препаратом Леркамен® АПФ: кашель (4,03 %), головокружение (1,67 %) и головная боль (1,67 %).

Краткое описание побочных реакций в виде таблицы

В таблице ниже распределены по органам и системам органов MedDRA и частоте возникновения побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований препарата Леркамен® АПФ и для которых существует явная причинно-следственная связь.

Классификация частот: очень часто (> 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (оценка по имеющимся данным невозможна).

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Нечасто: тромбоцитопения Редко: снижение уровня гемоглобина

Нарушения со стороны иммунной системы Редко: гиперчувствительность

Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто: гиперкалиемия

Нарушения со стороны психики Нечасто: чувство тревоги

Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль Нечасто: головокружение при вставании

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта Нечасто: головокружение Редко: шум в ушах

Нарушения со стороны сердца Нечасто: тахикардия, сердцебиение

Нарушения со стороны сосудистой системы Нечасто: приливы, гипотония Редко: острая сосудистая недостаточность

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто: кашель Редко: сухость в горле, боль в ротоглотке

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Нечасто: боль в животе, запор, тошнота Редко: диспепсия, отек губ, заболевания языка, диарея, сухость во рту, гингивит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: повышение уровня АЛТ и АСТ

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: эритема Редко: ангионевротический отек, отек лица, дерматит, сыпь, крапивница

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Нечасто: артралгия

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: полакиурия Редко: никтурия, полиурия

Нарушения со стороны половой системы и молочных желез Редко: эректильная дисфункция

Общие расстройства и нарушения в месте введения Нечасто: астения, утомляемость, ощущение жара, периферические отеки

Нежелательные эффекты, возникшие только у одного пациента, приведены с частотой «редко».

Описание отдельных побочных реакций

Частоту отдельных зарегистрированных побочных реакций, которые часто наблюдаются при монотерапии эналаприлом и лерканидипином, представлено в приведенной ниже таблице согласно данным двойного слепого рандомизированного факторного клинического исследования.

Плацебо (n = 113) E20 (n = 111) L20 (n = 113) E20/L20 (n = 116) Участники с любой побочной реакцией 5,3 % 10,8 % 8,8 % 8,6 % Кашель 1,8 % 3,6 % - 1,7 % Головокружение - 1,8 % - 0,9 % Головная боль 0,9 % 0,9 % 1,8 % 0,9 % Периферический отек 0,9 % - 1,8 % - Тахикардия - 1,8 % 3,5 % 0,9 % Учащенное сердцебиение - 0,9 % 0,9 % - Приливы - - 1,8 % 0,9 % Сыпь - 0,9 % 0,9 % - Утомляемость - - - 0,9 %

Дополнительная информация по отдельным компонентам

Побочные реакции, о которых сообщали при применении одного из компонентов (эналаприл или лерканидипин), могут быть также потенциальными побочными реакциями на препарат Леркамен® АПФ, даже если они не наблюдались во время клинических испытаний или в постмаркетинговом периоде.

Эналаприл индивидуально

Эналаприл может вызывать нижеуказанные побочные реакции.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Нечасто: анемия (в том числе апластическая и гемолитическая). Редко: нейтропения, снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Нарушения со стороны эндокринной системы Неизвестно: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона (SIADH).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто: гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»).

Психические расстройства Часто: депрессия. Нечасто: спутанность сознания, повышенная возбудимость, бессонница. Редко: патологические сновидения, расстройства сна.

Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: головокружение. Часто: головная боль, синкопе, изменения вкуса. Нечасто: сонливость, парестезии, головокружение.

Нарушения со стороны органов зрения Очень часто: размытость зрения.

Нарушения со стороны органов слуха и слухового лабиринта Нечасто: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца Часто: боль в грудной клетке, нарушения ритма, стенокардия, тахикардия. Нечасто: сердцебиение, инфаркт миокарда или нарушения мозгового кровообращения*, вероятно, вторичные по отношению к тяжелой гипотензии у пациентов группы риска (см. раздел «Особенности применения»).

* Частота возникновения явлений по сравнению с частотой при приеме плацебо и в группах активного контроля в клинических испытаниях.

Нарушения со стороны сосудистой системы Часто: гипотензия (включая ортостатическую гипотензию). Нечасто: приливы, ортостатическая гипотензия. Редко: болезнь Рейно.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Очень часто: кашель. Часто: одышка. Нечасто: ринорея, боль в горле или осиплость голоса, бронхоспазм/астма. Редко: легочный инфильтрат, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота. Часто: диарея, боль в животе. Нечасто: кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептические язвы. Редко: стоматит/афтозные язвы, глоссит. Очень редко: ангионевротический отек кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Редко: печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), гепатит с некрозом, холестаз (в том числе с желтухой).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: сыпь, гиперчувствительность/ангионевротический отек (зафиксированы случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Особенности применения»)). Нечасто: гипергидроз, зуд, крапивница, алопеция. Редко: полиморфная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия.

Описан симптомокомплекс, который может включать следующие явления: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный титр АНА, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз. Может возникать сыпь, фоточувствительность или другие нарушения со стороны кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани, костей Нечасто: мышечные судороги.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы Нечасто: почечная дисфункция, почечная недостаточность, протеинурия. Редко: олигурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто: импотенция. Редко: гинекомастия.

Общие нарушения Очень часто: астения. Часто: утомляемость. Нечасто: слабость, лихорадка.

Данные обследования Часто: гиперкалиемия, повышение сывороточной концентрации креатинина. Нечасто: повышение концентрации мочевины в крови, гипонатриемия. Редко: повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке.

Лерканидипин индивидуально

В контролируемых клинических исследованиях и в постмаркетинговый период наиболее распространенными были следующие побочные реакции: периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и сердцебиение.

Нарушения со стороны иммунной системы Редко: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль. Нечасто: головокружение. Редко: сонливость, синкопе.

Нарушения со стороны сердца Часто: тахикардия, сердцебиение. Редко: стенокардия.

Нарушения со стороны сосудистой системы Часто: приливы. Нечасто: гипотензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Нечасто: тошнота, диспепсия, боль в верхней части живота. Редко: рвота, диарея. Неизвестно: гипертрофия десен 1, мутные выделения из брюшины 1.

Нарушения со стороны печени Неизвестно: повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови 1.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: высыпания, зуд. Редко: крапивница. Неизвестно: ангионевротический отек 1.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Нечасто: миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: полиурия. Редко: полакиурия.

Общие нарушения Часто: периферические отеки. Нечасто: астения, утомление. Редко: боль в грудной клетке. 1

Побочные реакции, известные по спонтанным сообщениям в постмаркетинговый период. Некоторые препараты дигидропиридинового ряда редко могут вызывать прекардиальную боль или стенокардию. Очень редко у пациентов с имеющимися приступами стенокардии возможно увеличение их частоты, продолжительности и тяжести. В единичных случаях может развиться инфаркт миокарда.

Лерканидипин не оказывает негативного влияния на уровень сахара в крови и липидов в сыворотке крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Для защиты от действия света и влаги препарат хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 блистеров в картонной коробке.

За рецептом

Рекордати Индустриа Кимика э Фармачеутика С.п.А. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Виа Маттео Чивитали, 1 – 20148 Милан (МИ), Италия. Заявитель. Менарини Интернешнл Оперейшнс Люксембург С.А. Местонахождение заявителя. 1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург. По лицензии компании РЕКОРДАТИ