Леркамен АПФ 10/10, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕРКАМЕН ® АПФ 10/10 / ЛЕРКАМЕН ® АПФ 10/20

Действующие вещества: лерканидипин, эналаприл; Леркамен® АПФ 10/10: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит лерканидипина гидрохлорида 10 мг, что эквивалентно лерканидипину 9,44 мг, и эналаприла малеата 10 мг, что эквивалентно эналаприлу 7,64 мг; Леркамен® АПФ 10/20: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит лерканидипина гидрохлорида 10 мг, что эквивалентно лерканидипину 9,44 мг, и эналаприла малеата 20 мг, что эквивалентно эналаприлу 15,29 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон К30, натрия гидрокарбонат, магния стеарат; оболочка таблетки Леркамен® АПФ 10/10: Opadry 02F29056 (гипромеллоза 5 сП, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол 6000); оболочка таблетки Леркамен® АПФ 10/20: Opadry 02F22330 (гипромеллоза 5 сП, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол 6000, алюминиевый лак хинолинового желтого (Е 104), железа оксид желтый (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: Леркамен ® АПФ 10/10: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; Леркамен ® АПФ 10/20: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов: эналаприл и лерканидипин. Код АТХ С09В В02.

Леркамен® АПФ – это комбинированный лекарственный препарат, состоящий из лерканидипина гидрохлорида (блокатора кальциевых каналов) и эналаприла малеата (ингибитора АПФ), двух антигипертензивных средств с комплементарным механизмом действия для контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией. Эналаприл. Эналаприла малеат – это соль малеиновой кислоты эналаприла, которая является производным двух аминокислот L-аланина и L-пролина. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) – это пептидилдипептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина I в вазопрессорный ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Подавление АПФ приводит к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме (вследствие блокирования механизма отрицательной обратной связи высвобождения ренина), и к уменьшению секреции альдостерона. Поскольку АПФ идентичен кининазе II, эналаприл может также подавлять распад брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида. Но до сих пор роль этого механизма в терапевтическом действии эналаприла не выяснена. Несмотря на то, что эналаприл снижает артериальное давление главным образом за счет подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, он также эффективен у больных с низким уровнем ренина в плазме крови. У больных артериальной гипертензией применение эналаприла способствует снижению артериального давления в положении лежа и стоя без существенного повышения частоты сердечных сокращений. В редких случаях наблюдается симптоматическая ортостатическая артериальная гипотензия. У некоторых больных нормализация артериального давления происходит в течение нескольких недель лечения. Внезапное прекращение применения эналаприла не приводит к резкому повышению артериального давления. Эффективное подавление активности АПФ возникает обычно в течение 2–4 часов после перорального применения одной дозы эналаприла. Начало антигипертензивного действия, как правило, наблюдается через 1 час с максимальным снижением артериального давления через 4–6 часов после применения. Продолжительность действия зависит от дозы, но при рекомендуемых дозах антигипертензивное и гемодинамическое действие длится не менее 24 часов. Гемодинамические исследования с участием больных эссенциальной гипертензией показали, что снижение артериального давления связано со снижением периферического сосудистого сопротивления и повышением минутного сердечного выброса; изменение частоты сердечных сокращений не наблюдалось или было незначительным. После применения эналаприла почечный кровоток повышается, тогда как скорость клубочковой фильтрации остается без изменений. Признаков задержки натрия и воды не наблюдается. Однако у больных с низкой скоростью клубочковой фильтрации до лечения показатели, как правило, повышались. В ходе краткосрочных клинических исследований после применения эналаприла у больных сахарным диабетом и без него с заболеванием почек наблюдалось снижение альбуминурии и экскреции с мочой IgG и общего белка мочи. Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)). ONTARGET представлял собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представлял собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Данные исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и на смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Поэтому совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II не показано пациентам с диабетической нефропатией. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представлял собой исследование, проведенное для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или тех, у кого имеются оба заболевания. Данное исследование было прервано досрочно в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и возникновение инсульта были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, и сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо. Лерканидипин. Лерканидипин – это антагонист кальция группы дигидропиридинов, который подавляет трансмембранный приток кальция в сердечную и гладкую мышцу. Механизм антигипертензивного действия основан на прямом релаксирующем действии на гладкую мышцу сосуда, что приводит к снижению общего периферического сопротивления. Несмотря на короткий период полувыведения лерканидипина, он имеет пролонгированное антигипертензивное действие за счет высокого коэффициента мембранного распределения и лишен отрицательного инотропного действия благодаря его высокой сосудистой селективности. Поскольку вазодилатация, вызванная лерканидипином, развивается постепенно, острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией наблюдается редко у больных артериальной гипертензией. Как и в случае других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина в основном обусловлена действием (S)-энантиомера. Эналаприл/лерканидипин. Сочетание этих веществ имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижение артериального давления происходит в большей степени, чем при приеме каждого из этих компонентов по отдельности. Леркамен® АПФ 10/10. В опорном (двойном слепом) дополнительном клиническом исследовании III фазы, проведенном с участием 342 пациентов без клинического ответа на лерканидипин в дозе 10 мг (где они определялись как пациенты с диастолическим артериальным давлением в положении сидя 95–114 мм рт. ст. и как пациенты с систолическим артериальным давлением в положении сидя 140–189 мм рт. ст.), через 12 недель двойной слепой терапии остаточное снижение систолического артериального давления в положении пациента сидя при приеме комбинации эналаприла в дозе 10 мг и лерканидипина в дозе 10 мг оказалось на 5,4 мм рт. ст. выше, чем при приеме только лерканидипина в дозе 10 мг (-7,7 мм рт. ст. по сравнению с -2,3 мм рт. ст., p < 0,001). Кроме того, остаточное снижение диастолического артериального давления в положении пациента сидя оказалось на 2,8 мм рт. ст. выше при приеме комбинации, чем при монотерапии (-7,1 мм рт. ст. по сравнению с -4,3 мм рт. ст., p < 0,001). Доля пациентов с клиническим ответом была значительно выше при комбинированном лечении, чем при монотерапии: 41 % по сравнению с 24 % (p < 0,001) для систолического артериального давления в положении пациента сидя и 35 % по сравнению с 24 % (p = 0,032) для диастолического артериального давления в положении пациента сидя. При приеме комбинации препаратов по сравнению с монотерапией значительно чаще наблюдалась нормализация систолического (39 % по сравнению с 22 %, p < 0,001) и диастолического артериального давления в положении пациента сидя (29 % по сравнению с 19 %, p = 0,023). При дальнейшем наблюдении в открытой фазе этого исследования можно было увеличить дозу эналаприла до 20 мг в комбинации с 10 мг лерканидипина, но при условии сохранения показателей артериального давления на уровне > 140/90 мм рт. ст.: доза была увеличена у 133 пациентов с 221, и после ее увеличения диастолическое артериальное давление в положении пациента сидя нормализовалось у ⅓ пациентов. Леркамен® АПФ 10/20. В опорном (двойном слепом) дополнительном клиническом исследовании III фазы, проведенном с участием 327 пациентов без клинического ответа на эналаприл в дозе 20 мг (где они определялись как пациенты с диастолическим артериальным давлением в положении сидя 95–114 мм рт. ст. и как пациенты с систолическим артериальным давлением в положении сидя 140–189 мм рт. ст.), остаточное снижение систолического артериального давления в положении пациента сидя при приеме комбинации эналаприла в дозе 20 мг и лерканидипина в дозе 10 мг оказалось значительно выше, чем при монотерапии (-9,8 мм рт. ст. по сравнению с -6,7 мм рт. ст., p = 0,013). Аналогичную разницу показало и остаточное снижение диастолического артериального давления в положении пациента сидя (-9,2 мм рт. ст. по сравнению с -7,5 мм рт. ст., p = 0,015). Доля пациентов с клиническим ответом не была значительно больше при комбинированном лечении, чем при монотерапии: 53 % по сравнению с 43 % (p = 0,076) для диастолического артериального давления в положении пациента сидя и 41 % по сравнению с 33 % (p = 0,116) для систолического артериального давления в положении пациента сидя. У незначительно большего процента пациентов, принимавших комбинацию препаратов, наблюдалась нормализация диастолического (48 % по сравнению с 37 %, p = 0,055) и систолического артериального давления в положении пациента сидя (33 % по сравнению с 28 %, p = 0,325) по сравнению с монотерапией.

При одновременном применении эналаприла и лерканидипина фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Эналаприл. Абсорбция. После перорального применения эналаприл быстро абсорбируется, и его максимальная концентрация в сыворотке достигается в течение 1 часа. Учитывая содержание эналаприла в моче, степень его всасывания при пероральном применении в виде эналаприла малеата составляет примерно 60 %. На абсорбцию эналаприла при пероральном применении не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Распределение. После абсорбции перорально принятый эналаприл быстро и экстенсивно гидролизуется в эналаприлат – мощный ингибитор АПФ. Пик его концентрации в сыворотке наблюдается примерно через 4 часа после перорального применения эналаприла малеата. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного приема перорально эналаприла составляет 11 часов. У лиц с нормальной функцией почек равновесная сывороточная концентрация эналаприлата была достигнута через 4 суток после начала лечения. При сверхграничных концентрациях, которые были терапевтически значимыми, происходит связывание эналаприлата с белками плазмы, не превышающее 60 %. Биотрансформация. Кроме конверсии в эналаприлат, данных о значительном метаболизме эналаприла нет. Элиминация. Выведение эналаприлата в основном происходит почками. Основным компонентом мочи является эналаприлат (примерно 40 % от примененной дозы) и неизмененный эналаприл (примерно 20 %). Почечная дисфункция. Экспозиция эналаприла и эналаприлата повышается у больных с почечной недостаточностью. У больных с легкой или умеренной недостаточностью (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) стабильное состояние AUC эналаприлата было примерно в 2 раза выше, чем у больных с нормальной функцией почек после применения 5 мг 1 раз в сутки. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) уровень AUC повышался примерно в 8 раз. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного применения эналаприла малеата удлиняется при таком уровне почечной недостаточности, а время достижения равновесного состояния концентрации увеличивается (см. раздел «Способ применения и дозы»). Эналаприлат можно вывести из системного кровотока с помощью гемодиализа. Клиренс диализа составляет 62 мл/мин. Лактация. Через 4–6 часов после приема 20 мг препарата перорально пик концентрации эналаприла в грудном молоке у пяти женщин в послеродовой период в среднем составлял 1,7 мкг/л (диапазон от 0,54 до 5,9 мкг/л). Среднее значение пиков концентрации эналаприлата составляло 1,7 мкг/л (диапазон от 1,2 до 2,3 мкг/л); пики концентрации возникали в разное время в течение 24 часов. Согласно данным об уровне пиковой концентрации в грудном молоке, считается, что младенец, который питается только грудным молоком, получает не более 0,16 % препарата от дозы матери, подобранной в расчете на кг массы. У женщины, которая принимала перорально по 10 мг эналаприла в сутки в течение 11 месяцев, пик концентрации эналаприла (2 мкг/л) наблюдался примерно через 4 часа после приема дозы, а пик концентрации эналаприлата (0,75 мкг/л) достигался примерно через 9 часов после приема дозы. При этом общее суточное количество эналаприла в грудном молоке составляло 1,44 мкг/л, а эналаприлата 0,63 мкг/л соответственно. Через 4 часа после приема разовой дозы эналаприла 5 мг одной пациенткой и разовой дозы эналаприла 10 мг двумя пациентками уровень содержания эналаприлата в грудном молоке находился ниже предела обнаружения (< 0,2 мкг/л); уровни содержания эналаприла установлены не были. Лерканидипин. Абсорбция. Лерканидипин полностью абсорбируется после перорального применения, а максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1,5–3 часа. Два энантиомера лерканидипина показали идентичные профили уровня в плазме: время пиковой концентрации идентично, а пиковая концентрация в плазме и AUC в среднем в 1,2 раза выше для (S)-энантиомера. Элиминация полураспада двух энантиомеров в основном одинакова. In vivo взаимозаменяемость двух энантиомеров не наблюдается. Вследствие выраженного метаболизма первичного прохождения абсолютная биодоступность принятого перорально лерканидипина в условиях голодания составляет примерно 10 %. Однако биодоступность у здоровых добровольцев в условиях голодания снижается до ⅓ от вышеуказанного значения. Доступность перорально принятого лерканидипина повышается в 4 раза при его применении через 2 часа после приема пищи с высоким содержанием жира. Соответственно, препарат следует принимать до приема пищи. Распределение. Распределение из плазмы в ткани и органы является быстрым и экстенсивным. Степень связывания с белками плазмы лерканидипина превышает 98 %. Поскольку уровень белка у больных с тяжелой почечной или печеночной дисфункцией снижен, содержание свободных фракций лерканидипина может быть выше. Биотрансформация. Лерканидипин экстенсивно метаболизируется ферментом CYP3A4; никаких родственных соединений в моче или фекалиях не обнаруживается. Он превращается главным образом в неактивные метаболиты, и примерно 50 % дозы выводится с мочой. Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени доказали, что лерканидипин незначительно угнетает два фермента – CYP3A4 и CYP2D6 – при концентрациях, в 160 и 40 раз выше, чем его пиковые концентрации в плазме, достигаемые после применения дозы 20 мг. Кроме этого, изучение взаимодействия у людей показало, что лерканидипин не модифицирует уровень мидазолама (типичного субстрата CYP3A4) в плазме или метопролола (типичного субстрата CYP2D6). Таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах биотрансформации препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 или CYP2D6, ожидать не следует. Элиминация. Элиминация происходит главным образом через биотрансформацию. Средний терминальный период полувыведения составляет 8–10 часов; из-за высокого сродства к липидным мембранам терапевтическая активность удлиняется до 24 часов. После повторного применения кумуляции не наблюдалось. Линейность/нелинейность. Уровень лерканидипина в плазме после перорального применения не прямо пропорционален дозе (нелинейная кинетика). После применения 10, 20 или 40 мг пиковые концентрации в плазме крови, которые наблюдались, находились в соотношении 1:3:8, а площади под фармакокинетической кривой «время-концентрация» в плазме – в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессивную насыщаемость метаболизма при первом прохождении. Соответственно, доступность повышается с увеличением дозы. Дополнительная информация о специальных популяциях. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у больных пожилого возраста и у больных с легкой и умеренной дисфункцией почек или печени подобна той, что наблюдается в общей популяции больных. У больных с тяжелой дисфункцией почек или у больных, которым проводят сеансы диализа, концентрации препарата были выше (примерно на 70 %). У больных с умеренным или тяжелым поражением печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку обычно препарат экстенсивно метаболизируется в печени. Доклинические данные по безопасности. Комбинация эналаприла и лерканидипина. Возможная токсичность комбинированного препарата эналаприла и лерканидипина была изучена на крысах: препарат вводился перорально в течение 3 месяцев, было проведено два теста на генотоксичность. Токсикологический профиль комбинированного препарата не отличался от профилей двух его компонентов при их применении отдельно. Соответствующие данные существуют отдельно для двух компонентов – эналаприла и лерканидипина. Эналаприл. Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях по фармакологии безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенного действия, не выявляют какой-либо особой опасности для человека. Данные исследований репродуктивной токсичности позволяют предположить, что эналаприл не влияет на фертильность и функционирование репродуктивной системы у крыс и не оказывает тератогенного действия. В ходе исследования препарат вводили самкам крыс до спаривания и в течение беременности, при лактации была отмечена повышенная смертность потомства. Как оказалось, препарат проникает через плаценту и выводится с молоком. Было показано, что препараты класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента имеют побочное влияние на позднее развитие плода, что может приводить к смерти, врожденным патологиям черепа. Кроме того, сообщалось о фетотоксичности, замедлении внутриутробного развития и незаращении артериального протока. Эти нарушения развития частично можно объяснить прямым влиянием ингибиторов АПФ на ренин-ангиотензиновую систему плода, частично – ишемией, связанной с артериальной гипотензией матери, а также снижением плодово-плацентарного кровотока и уменьшением поступления к плоду кислорода и питательных веществ. Лерканидипин. Данные, полученные в ходе доклинических стандартных фармакологических исследований по безопасности, исследований по токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, а также репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие особой опасности препарата для человека. Значительные эффекты, наблюдавшиеся в длительных исследованиях на крысах и собаках, прямо или косвенно были связаны с известным влиянием высоких доз антагонистов кальция, то есть были следствием чрезмерно высокой фармакодинамической активности. Лечение лерканидипином не влияло на фертильность и общее функционирование репродуктивной системы у крыс, однако введение высоких доз приводило к гибели потомства в пред- и постимплантационный период, а также к замедлению внутриутробного развития. В исследованиях на крысах и кроликах тератогенного влияния лерканидипина выявлено не было, однако тератогенность других препаратов дигидропиридинового ряда в исследованиях на животных была выявлена. Применение высоких доз лерканидипина (12 мг/кг/сутки) во время родов может приводить к дистоции. Процесс распределения лерканидипина и/или его метаболитов в организме беременных животных и их проникновение в молоко не изучались. Клинические характеристики.

Леркамен ® АПФ 10/10: лечение эссенциальной гипертензии у больных, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при монотерапии лерканидипина гидрохлоридом в дозе 10 мг. Начинать лечение артериальной гипертензии сразу комбинированным препаратом Леркамен ® АПФ 10/10 не следует. Леркамен ® АПФ 10/20: лечение эссенциальной гипертензии у больных, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при монотерапии эналаприла малеатом в дозе 20 мг. Начинать лечение артериальной гипертензии сразу комбинированным препаратом Леркамен ® АПФ 10/20 не следует.

− Гиперчувствительность к любому ингибитору АПФ или блокаторам кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, а также к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»). − Наличие в анамнезе ангионевротического отёка в результате предыдущего лечения ингибитором АПФ. − Наследственный или идиопатический ангионевротический отёк. − Беременность или планирование беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). − Обструкция оттока крови из левого желудочка. − Застойная сердечная недостаточность, по поводу которой не проводилось лечение. − Нестабильная стенокардия или в течение одного месяца после перенесённого инфаркта миокарда. − Тяжёлая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин), в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе. − Тяжёлая печёночная недостаточность. − Сопутствующее применение с: − мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); − циклоспорином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); − грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). − Одновременное применение в комбинации с терапией сакубитрилом/валсартаном. Не следует начинать применять эналаприл раньше, чем через 36 часов после последнего приёма сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). − Одновременное применение препарата Леркамен® АПФ и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Антигіпертензивна дія препарату Леркамен ® АПФ може бути підсилена іншими лікарськими засобами, що знижують артеріальний тиск, такими як діуретичні засоби, β-блокаторами, α-блокаторами та іншими речовинами. Крім цього, спостерігаються нижченаведені взаємодії з кожною із діючих речовин цього лікарського засобу. Еналаприлу малеат. Препарати, які підвищують ризик виникнення ангіонабряку. Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказано, оскільки це підвищує ризик виникнення ангіонабряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус) та вілдагліптином може призвести до ризику розвитку ангіонабряку (див. розділ «Особливості застосування»). Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Дані клінічних досліджень показують, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що пов’язана із одночасним застосуванням інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену, призводить до підвищення частоти небажаних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (в тому числі гостра ниркова недостатність), в порівнянні з використанням одного засобу, який діє на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»). Калійзберігаючі діуретичні засоби, добавки з калієм або сольові замінники, що містять калій. Зазвичай рівні калію залишаються у межах норми, але у деяких пацієнтів, які отримують еналаприл, може спостерігатися гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретичні засоби (наприклад спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид), добавки, що містять калій, або речовини, що містять солі калію, можуть призвести до значного підвищення концентрації калію у сироватці. Слід бути обережним при одночасному застосуванні еналаприлу з іншими препаратами, що підвищують вміст калію в сироватці крові, такими як триметоприм та котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик, зокрема як амілорид. Тому комбінація еналаприлу з вищезазначеними препаратами не рекомендується. Якщо такі препарати супутньо призначають при доведеній гіпокаліємії, то їх потрібно застосовувати з обережністю та під частим контролем вмісту калію у сироватці (див. розділ «Особливості застосування»). Циклоспорин. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та циклоспорину може виникнути гіперкаліємія. Рекомендовано контролювати рівень калію в сироватці крові. Гепарин. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та гепарину може виникнути гіперкаліємія. Рекомендовано контролювати рівень калію в сироватці крові. Діуретичні засоби (тіазидні та петльові діуретичні засоби). Попереднє лікування високими дозами діуретичних засобів може спричинити зниження об’єму циркулюючої крові та ризик артеріальної гіпотензії на початку застосування еналаприлу (див. розділ «Особливості застосування»). Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом відміни діуретичних засобів, збільшення вживання солі або рідини або застосуванням низької початкової дози еналаприлу. Інші антигіпертензивні засоби. Супутнє застосування цих засобів може призвести до посилення гіпотензивної дії еналаприлу. Супутнє застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або іншими судинорозширювальними засобами може призвести до додаткового зниження артеріального тиску. Літій. Під час супутнього застосування літію з інгібіторами АПФ спостерігалося оборотне підвищення концентрації літію у сироватці та посилення його токсичних ефектів. Супутнє застосування діуретичних засобів групи тіазидів може збільшувати концентрацію рівнів літію і, відповідно, посилювати токсичні ефекти літію при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ. Тому застосування еналаприлу з препаратами літію не рекомендується, але якщо їх одночасне застосування необхідне, то потрібний ретельний моніторинг рівнів літію у сироватці (див. розділ « Особливості застосування» ) . Трициклічні антидепресанти/антипсихотики/анестетики/наркотичні засоби. При супутньому застосуванні деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів і антипсихотиків з інгібіторами АПФ можливе додаткове зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування» ) . Нестероїдні протизапальні препарати, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), можуть знижувати ефективність діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. Тому антигіпертензивна дія антагоністів рецепторів ангіотензину II або інгібіторів АПФ може бути знижена при одночасному застосуванні із НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2. Спільне застосування НПЗП (включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2) і антагоністів рецепторів ангіотензину II або інгібіторів АПФ супроводжується адитивним ефектом у вигляді підвищення концентрації калію в сироватці і може призводити до погіршення функції нирок. Як правило, дані ефекти оборотні. У рідкісних випадках може розвиватися гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад у пацієнтів літнього віку або зневоднених пацієнтів, включаючи тих, хто отримує терапію діуретиками). Тому спільний прийом цих препаратів слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам з порушенням функції нирок. Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини. Як після початку спільної терапії, так і згодом функцію нирок слід періодично контролювати. Препарати золота. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, у тому числі еналаприлу, з препаратами золота, призначеними для ін’єкційного введення (натрію ауротіомалат), були повідомлення про виникнення рідкісних нітритоподібних реакцій, що супроводжуються такими симптомами, як припливи до обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія. Симпатоміметики. Симпатоміметики можуть послаблювати антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ. Антидіабетичні засоби. Проведені епідеміологічні дослідження дали змогу припустити, що застосування інгібіторів АПФ одночасно з антидіабетичними засобами (інсулін, пероральні гіпоглікемічні препарати) може спричинити зниження рівня глюкози у крові з ризиком виникнення гіпоглікемії. Найбільш вірогідно даний феномен виникає у перші тижні сумісного лікування та у хворих із порушеннями функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Алкоголь. Алкоголь посилює гіпотензивну дію інгібіторів АПФ. Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики і β-блокатори. Одночасне застосування еналаприлу з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітиками і β-блокаторами небезпеки не становить. Лерканідипін. Одночасне застосування протипоказано. Інгібітори CYP3A4. Відомо, що лерканідипін метаболізується ферментом CYP3A4 і тому одночасно призначені інгібітори CYP3A4 можуть впливати на метаболізм та екскрецію лерканідипіну. В рамках дослідження взаємодії з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4, було відзначено значне зростання рівнів плазмових концентрацій лерканідипіну (15-кратне збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) і 8-кратне зростання C max еутомера S-лерканідипіну). Комбіноване застосування лерканідипіну і потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру, еритроміцину, тролеандоміцину, кларитроміцину) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Циклоспорин. Після спільного застосування спостерігалося збільшення концентрацій обох препаратів, лерканідипіну та циклоспорину, в плазмі. Дослідження за участю молодих здорових добровольців показало, що при введенні циклоспорину через 3 години після прийому лерканідипіну рівень лерканідипіну у плазмі не змінюється, однак AUC циклоспорину збільшується на 27 %. При одночасному застосуванні лерканідипіну та циклоспорину спостерігалося 3-кратне зростання рівня лерканідипіну у плазмі і збільшення AUC циклоспорину на 21 %. Циклоспорин і лерканідипін не слід застосовувати разом (див. розділ «Особливості застосування»). Грейпфрут або сік грейпфрута. Як і в інших дигідропіридинів, метаболізм лерканідипіну уповільнюється під впливом грейпфрута або соку грейпфрута з подальшим підвищенням системної доступності лерканідипіну та посиленням гіпотензивної дії. Лерканідипін не слід приймати разом з грейпфрутом або соком грейпфрута (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування не рекомендовано. Індуктори CYP3A4. Потрібно бути обережним при одночасному застосуванні лерканідипіну з індукторами CYP3A4, такими як протисудомні засоби (наприклад фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін) та рифампіцин, через те що антигіпертензивна дія лерканідипіну може бути знижена та необхідно частіше, ніж зазвичай, контролювати рівень артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»). Алкоголь. Слід утримуватися від вживання алкоголю у зв’язку з тим, що він здатний підсилювати вазодилатуючий ефект антигіпертензивних препаратів (див. розділ «Особливості застосування»). Заходи з безпеки, включно з коригуванням дози. Субстрати CYP3A4. Потрібно бути обережним при одночасному призначенні лерканідипіну з іншими субстратами CYP3A4, такими як терфенадин, астемізол, антиаритмічні засоби ІІІ класу (наприклад аміодарон, хінідин, соталол). Мідазолам. У добровольців літнього віку супутнє пероральне застосування мідазоламу в дозі 20 мг посилювало всмоктування лерканідипіну (приблизно на 40 %), але знижувало швидкість його всмоктування (t max збільшився з 1,75 до 3 годин). Концентрація мідазоламу не змінювалася. Метопролол. Одночасне застосування лерканідипіну та метопрололу (β-блокатор, що виводиться з організму переважно через печінку) не виявило зміни біодоступності метопрололу, тоді як біодоступність лерканідипіну знижувалася на 50 %. Цей ефект може бути наслідком зниження кровотоку у печінці, спричиненого β-блокаторами, і, відповідно, це може відбуватися і з іншими препаратами цього класу. Тому лерканідипін можна безпечно застосовувати супутньо із блокаторами β-адренорецепторів, але може бути потрібне коригування дози. Дигоксин. Одночасне застосування 20 мг лерканідипіну у хворих, які постійно приймали β-метилдигоксин, не виявило ніякої фармакокінетичної взаємодії. Однак спостерігалося підвищення С max (середнього максимального значення) дигоксину на 33 %, тоді як не відбувалося значущих змін ні AUC (площа під кривою), ні ниркового кліренсу. Хворі, які одночасно застосовують лерканідипін та дигоксин, повинні перебувати під суворим контролем щодо можливої появи клінічних ознак інтоксикації дигоксином. Одночасне застосування з іншими препаратами. Флуоксетин. Дослідження взаємодії лерканідипіну із флуоксетином як інгібітором СYP2D6 та CYP3A4, яке проводилося за участю здорових добровольців віком 65±7 років (середнє значення ± стандартне відхилення), не виявило клінічно значущої модифікації фармакокінетики лерканідипіну. Циметидин. Одночасне застосування циметидину у дозі 800 мг на добу не спричиняє суттєвих змін рівня лерканідипіну у плазмі, але потрібна обережність при застосуванні значно більших доз циметидину, через те що біодоступність, а отже і гіпотензивна дія лерканідипіну можуть підвищуватися. Симвастатин. Коли лерканідипін у дозі 20 мг повторно одночасно застосовували з 40 мг симвастатину, AUC лерканідипіну змінювалася незначно, тоді як AUC симвастатину підвищувалася до 56 % і AUC його основного метаболіту, β-гідроксикислоти, – до 28 %. Малоймовірно, що такі зміни є клінічно значущими. Не очікується взаємодії, якщо лерканідипін приймати вранці, а симвастатин – ввечері, як це показано для препаратів цієї групи. Варфарин. Одночасне застосування лерканідипіну у дозі 20 мг натще здоровим добровольцям не змінювало фармакокінетики варфарину. Діуретики та інгібітори АПФ. Лерканідипін можна безпечно застосовувати разом з діуретиками та інгібіторами АПФ. Інші препарати, що впливають на артеріальний тиск. Як і при застосуванні інших гіпотензивних лікарських засобів, посилення гіпотензивної дії може спостерігатися при сумісному застосуванні лерканідипіну з іншими лікарськими засобами, що впливають на артеріальний тиск, такими як альфа-блокатори, що застосовують для лікування симптомів з боку сечових шляхів, з трициклічними антидепресантами, нейролептиками. З іншого боку, ослаблення гіпотензивної дії може спостерігатися при одночасному застосуванні з кортикостероїдами.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых.

Симптоматическая артериальная гипотензия. Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией. При лечении эналаприлом пациентов с артериальной гипертензией риск симптоматической гипотензии возрастает, если нарушен водно-электролитный баланс и происходит потеря жидкости, например, после лечения диуретиками, диеты с ограничением соли, диализа, диареи или рвоты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с сердечной недостаточностью (с сопутствующей почечной недостаточностью или без таковой) наблюдалась симптоматическая гипотензия. Она чаще возникает у пациентов с сердечной недостаточностью более тяжёлой степени, что связано с применением высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. Лечение таких пациентов следует начинать под медицинским наблюдением, а также следует продолжать это наблюдение при изменении дозы эналаприла и/или диуретика. Эти же рекомендации применимы к пациентам с ишемической болезнью сердца или с цереброваскулярной патологией, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или острому нарушению мозгового кровообращения. При артериальной гипотензии пациента следует перевести в положение лёжа на спине и при необходимости провести внутривенную инфузию физиологического раствора. Обратимое гипотензивное действие не является противопоказанием к дальнейшему применению препарата, которое может быть продолжено после того, как артериальное давление повысится после восполнения объёма. У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или низким артериальным давлением эналаприл может способствовать дополнительному снижению артериального давления. Данный эффект ожидаем и обычно не является причиной прекращения терапии. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость уменьшения дозы и/или отмены диуретика и/или эналаприла.

Синдром слабости синусового узла. Лерканидипин необходимо с осторожностью назначать больным с синдромом слабости синусового узла, если искусственный водитель ритма не имплантирован.

Нарушение функции левого желудочка. Несмотря на то, что гемодинамически контролируемые исследования не выявили никаких нарушений функции желудочков, нужно с осторожностью применять больным с нарушением функции левого желудочка.

Ишемическая болезнь сердца. Предполагается, что применение некоторых препаратов дигидропиридинового ряда короткого действия может ассоциироваться с повышенным сердечно-сосудистым риском у больных ишемической болезнью сердца. Хотя лерканидипин — препарат длительного действия, нужно быть осторожным, применяя его таким пациентам. В редких случаях применение некоторых препаратов дигидропиридинового ряда может вызвать прекардиальную боль или стенокардию. Очень редко у больных с имеющимися приступами стенокардии может увеличиваться их частота, длительность и тяжесть. Возможны отдельные случаи инфаркта миокарда (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение при нарушении функции почек. Особая осторожность необходима при применении эналаприла больным с лёгким или умеренным нарушением функции почек. Частью рутинного наблюдения за такими пациентами является плановый контроль уровня калия и креатинина в сыворотке. Сообщения о почечной недостаточности, обусловленной применением эналаприла, касались главным образом больных с тяжёлой сердечной недостаточностью или с основным заболеванием почек, в том числе со стенозом почечных артерий. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, вызванная действием эналаприла, носит обратимый характер. У некоторых больных с артериальной гипертензией без предшествующего заболевания почек комбинированное применение эналаприла и диуретического средства может вызвать повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Может потребоваться уменьшение дозы эналаприла и/или отмена диуретического средства. В таких случаях следует учитывать наличие стеноза почечной артерии (см. раздел «Особенности применения. Ренovаскулярная артериальная гипертензия»).

Ренovаскулярная артериальная гипертензия. Применение ингибиторов АПФ у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки повышает риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности. В этом случае нарушение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке. Лечение таких больных следует начинать под непосредственным медицинским контролем с применением низких доз и осторожным изменением дозы, а функцию почек нужно контролировать.

Трансплантация почек. Опыта применения лерканидипина и эналаприла больным, недавно перенёсшим трансплантацию почки, нет. Поэтому таким пациентам применять Леркамен® АПФ не рекомендуется.

Печёночная недостаточность. Антигипертензивный эффект лерканидипина может усилиться у больных с нарушением функции печени. Изредка при применении ингибиторов АПФ у больных наблюдается синдром, который начинается холестатической желтухой или гепатитом, быстро прогрессирующим до внезапного развития некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неясен. Больные, у которых развилась желтуха или заметно повысился уровень печёночных ферментов при применении ингибиторов АПФ, должны прекратить их приём, и таким пациентам необходимо назначить соответствующее лечение.

Перитонеальный диализ. Приём лерканидипина был ассоциирован с помутнением диализата у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов в сливаемом диализате. Хотя механизм развития этого явления не выяснен, помутнение исчезает вскоре после отмены лерканидипина. Следует учитывать эту особенность, поскольку помутнение диализата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит, а это может привести к ненужной госпитализации и назначению эмпирической антибиотикотерапии.

Нейтропения/агранулоцитоз. У больных, применяющих ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. Нейтропения выявляется в редких случаях у больных с нормальной почечной функцией и без особых факторов риска. Эналаприл следует с особой осторожностью применять больным с сосудистым коллагенозом, при лечении иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом или при наличии нескольких из этих факторов риска, особенно при предшествующем нарушении функции почек. У некоторых пациентов развивались тяжёлые инфекционные процессы, которые не поддавались антибиотикотерапии. При применении эналаприла у таких больных рекомендуется регулярно контролировать лейкоцитарную формулу, а больных следует проинструктировать относительно необходимости сообщать врачу о любых признаках инфекции.

Гиперчувствительность/ангионевротический отёк. При лечении ингибиторами АПФ, в частности эналаприлом, сообщалось о развитии ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Такой отёк может развиться в любой момент в течение лечения. В этом случае следует немедленно прекратить приём эналаприла; пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного исчезновения всех симптомов. Даже если отёк поражает только язык, без сопутствующей дыхательной недостаточности, необходимо длительное наблюдение, поскольку лечение антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточным. В редких случаях сообщалось о смерти пациента в связи с ангиоотёком гортани или языка. При отёке языка, голосовой щели или гортани отмечается повышенный риск обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенёсших операцию на дыхательных путях. Если отёк распространяется на язык, голосовую щель или гортань и может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует немедленно проводить надлежащее лечение, которое может включать подкожное введение раствора адреналина 1:1000 (0,3 мл – 0,5 мл) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. У представителей негроидной расы отмечены более частые случаи ангиоотёка по сравнению с другими пациентами, получавшими ингибиторы АПФ. Пациенты с ангиоотёком иной этиологии в анамнезе при назначении ингибиторов АПФ относятся к группе повышенного риска по данному осложнению (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска возникновения ангиоотёка. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать раньше чем через 36 часов после применения последней дозы эналаприла. Терапию эналаприлом нельзя начинать раньше чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременный приём ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может повышать риск развития ангиоотёка (например, отёк дыхательных путей или языка с респираторным нарушением или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо соблюдать осторожность на начальном этапе приёма рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии, направленной против яда перепончатокрылых. Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко возникают при применении ингибиторов АПФ и одновременном проведении десенсибилизирующей терапии против яда перепончатокрылых. Таких реакций можно избежать путём временной отмены приёма ингибитора АПФ до начала десенсибилизирующей терапии.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко возникают при применении ингибиторов АПФ и одновременном проведении афереза ЛПНП с декстрана сульфатом. Таких реакций можно избежать путём временной отмены приёма ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гипогликемия. У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные антидиабетические препараты или инсулин, в начале лечения ингибиторами АПФ необходим тщательный контроль гипогликемии, особенно в первый месяц комбинированной терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кашель. Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель имеет непродуктивный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Оперативные вмешательства/анестезия. Во время крупных хирургических операций или при анестезии с применением средств, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом возникает артериальная гипотензия, которую можно объяснить этими механизмами взаимодействия, она может быть скорректирована путём увеличения объёма жидкости.

Калий сыворотки крови. Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, принимающих калиевые добавки (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, и контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Литий. Комбинация лития и эналаприла обычно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Существуют данные, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС на фоне совместного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если терапия с двойной блокадой является абсолютно необходимой, то её следует проводить только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, содержанием электролитов и артериальным давлением. Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II не показано пациентам с диабетической нефропатией.

Индукторы CYP3A4. Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные средства (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать уровень лерканидипина в сыворотке крови, и поэтому эффективность действия лерканидипина может оказаться ниже ожидаемой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Этнические различия. Как и при применении других ингибиторов АПФ, у пациентов негроидной расы антигипертензивный эффект эналаприла может быть менее выражен, чем у пациентов других рас, возможно, из-за большей распространённости низкого уровня ренина у лиц этой расы.

Беременность. Лекарственное средство противопоказано беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешённым к применению во время беременности.

Лактация. Леркамен® АПФ не рекомендуется к применению во время лактации (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Беременность. Эналаприл. Применение ингибиторов АПФ (эналаприл) не рекомендуется в течение первого триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ (эналаприл) противопоказано в течение второго и третьего триместров беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия, связанного с применением ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности, не позволяют сделать каких-либо определенных выводов; однако незначительное повышение риска не может быть исключено. Пациенткам, планирующим беременность, следует заменить терапию ингибиторами АПФ на терапию альтернативными антигипертензивными средствами, которые имеют установленный профиль безопасности для применения в период беременности, кроме случаев, когда терапия ингибиторами АПФ считается необходимой. Когда диагностируется беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать терапию альтернативными средствами. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности приводит у человека к эффектам фетотоксичности (ухудшение почечной функции, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»). У матери возможно развитие олигогидрамниона, вероятно, как проявление сниженной почечной функции плода; что может привести к контрактурам конечностей, краниофациальным деформациям и гипоплазии легких. В случае применения ингибитора АПФ со второго триместра беременности следует проводить ультразвуковое исследование пациенток для проверки функции почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, необходимо наблюдать на предмет артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лерканидипин. Данные о применении лерканидипина беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных тератогенных эффектов (см. раздел «Доклинические данные о безопасности») выявлено не было, однако эти эффекты проявлялись под воздействием других дигидропиридиновых соединений. Прием лерканидипина не рекомендуется беременным или женщинам детородного возраста, не применяющим эффективную контрацепцию (см. раздел «Особенности применения»). Комбинация эналаприла и лерканидипина. Данных о применении эналаприла малеата/лерканидипина гидрохлорида беременным недостаточно или они отсутствуют. Исследования на животных недостаточны для выводов о репродуктивной токсичности (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»). В соответствии с вышеизложенным, прием препарата Леркамен® АПФ противопоказан беременным и женщинам, планирующим беременность. Когда диагностируется беременность, лечение данным лекарственным средством следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать терапию альтернативными средствами. Кормление грудью. Эналаприл. Некоторые фармакокинетические данные показывают очень низкие концентрации эналаприла в грудном молоке (см. раздел «Фармакокинетика»). Хотя незначительные концентрации ингибиторов АПФ не имеют клинического значения, из-за гипотетического риска возникновения побочных реакций у младенцев (влияние на сердечно-сосудистую систему и функцию почек), а также в связи с недостаточностью опыта клинического применения, проводить лечение эналаприлом кормящих грудью пациенток, родивших недоношенных детей или детей первых недель жизни, не рекомендуется. При грудном вскармливании ребенка более старшего возраста прием препарата Леркамен® АПФ матерью допускается только в случае крайней необходимости и при условии медицинского наблюдения за ребенком на предмет возникновения побочных реакций. Лерканидипин. Данные о выделении лерканидипина/метаболитов с грудным молоком отсутствуют. Риск для новорожденных/младенцев не исключен. Лерканидипин не следует применять в период кормления грудью. Комбинация эналаприла и лерканидипина. В соответствии с вышесказанным, Леркамен® АПФ не рекомендуется к применению во время кормления грудью. Фертильность. Клинические данные о лерканидипине отсутствуют. Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида, способные негативно влиять на процесс оплодотворения. При повторных неудачных попытках экстракорпорального оплодотворения, а также при отсутствии других объяснений следует допускать возможность того, что причиной этих неудач могло быть применение блокаторов кальциевых каналов.

Леркамен® АПФ оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако следует быть осторожным, так как могут возникать головокружение, астения, утомляемость, а в редких случаях – сонливость (см. раздел «Побочные реакции»).

Леркамен® АПФ 10/10. Если артериальное давление пациента контролируется недостаточно при монотерапии лерканидипина гидрохлоридом в дозе 10 мг, то лечение можно продолжить, применяя дозу лерканидипина гидрохлорида 20 мг, или можно применить комбинированный лекарственный препарат Леркамен® АПФ 10/10. Рекомендуется индивидуальный подбор дозы с учетом компонентов препарата. В клинически приемлемых случаях возможна прямая замена монотерапии на комбинированный препарат с фиксированными дозами компонентов. Леркамен® АПФ 10/20. Если артериальное давление пациента контролируется недостаточно при монотерапии эналаприла малеатом в дозе 20 мг, то лечение можно продолжить, применяя более высокие дозы эналаприла малеата, или можно применить комбинированный лекарственный препарат Леркамен® АПФ 10/20. Рекомендуется индивидуальный подбор дозы с учетом компонентов препарата. В клинически приемлемых случаях возможна прямая замена монотерапии на комбинированный препарат с фиксированными дозами компонентов. Дозирование. Рекомендуемая доза – одна таблетка один раз в день не менее чем за 15 минут до еды. Пожилые пациенты. Доза зависит от состояния почек пациента (см. раздел «Пациенты с нарушением функции почек»). Пациенты с нарушением функции почек. Леркамен® АПФ противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин) или пациентам, которым проводится гемодиализ (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции печени. Леркамен® АПФ противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени. Способ применения. Меры предосторожности при приеме данного лекарственного препарата или обращении с ним: - препарат предпочтительно следует принимать утром, не менее чем за 15 минут до завтрака; - данный препарат не следует принимать с грейпфрутовым соком (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Противопоказания»).

В рамках пострегистрационного опыта сообщалось о нескольких случаях намеренной передозировки, потребовавших госпитализации, связанных с приёмом эналаприла/лерканидипина в дозах от 100 до 1000 мг каждого вещества. Сообщавшиеся симптомы (снижение систолического давления, брадикардия, беспокойство, сонливость и боль в боку) могли быть следствием сопутствующего применения других лекарственных препаратов в высоких дозах (например, β-блокаторов). Симптомы передозировки эналаприла и лерканидипина по отдельности. Наиболее явные признаки передозировки эналаприла, о которых сообщалось до сих пор, – это значительная артериальная гипотензия (которая начинается примерно через шесть часов после приёма таблеток) и сопровождается блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором. При передозировке ингибиторами АПФ могут развиваться следующие симптомы: острая сосудистая недостаточность, электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель. После приёма 300 мг и 440 мг эналаприла уровень эналаприлата в сыворотке крови был выше соответственно в 100 и 200 раз по сравнению с уровнем, который обычно наблюдается после приёма терапевтических доз. Как и в случае других дигидропиридинов, передозировка лерканидипина вызывает выраженную периферическую вазодилатацию со значительной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако в очень высоких дозах периферическая избирательность может быть утрачена, что вызовет брадикардию и отрицательный инотропный эффект. Наиболее распространёнными нежелательными реакциями, связанными с передозировкой, были гипотензия, головокружение, головная боль и сердцебиение. Лечение при передозировке эналаприла и лерканидипина по отдельности. При передозировке эналаприла рекомендуется провести внутривенную инфузию физиологического раствора. При развитии артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение. По возможности следует провести инфузию ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов. При оказании помощи сразу после приёма таблеток следует принять меры по удалению эналаприла малеата из желудочно-кишечного тракта (например, путём индукции рвоты, промывания желудка, введения абсорбентов или сульфата натрия). Из циркуляторного русла эналаприлат можно вывести с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При стойкой брадикардии показана терапия с использованием кардиостимулятора. При этом следует постоянно контролировать жизненно важные показатели, сывороточные концентрации электролитов и креатинина. При применении лерканидипина клинически значимая гипотензия требует активной сердечно-сосудистой поддержки, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями и контроль объёма циркулирующей жидкости и выделения мочи. Учитывая продолжительное фармакологическое действие лерканидипина, важно следить за сердечно-сосудистым состоянием пациента не менее 24 часов. Поскольку препарат обладает высокой способностью связывания с белками, маловероятно, что диализ будет эффективным. За состоянием пациентов, у которых ожидается интоксикация от умеренной до тяжёлой степени, следует наблюдать в условиях строгого ухода.

Краткое описание профиля безопасности. Безопасность препарата Леркамен® АПФ оценивали в ходе пяти двойных слепых контролируемых клинических исследований и в двух долгосрочных открытых расширенных фазах. Всего 1141 пациент получал Леркамен® АПФ. Побочные реакции данной комбинированной терапии соответствуют тем побочным реакциям, которые присущи составляющим компонентам препарата, если их применять отдельно. Побочные реакции, наиболее часто возникающие в ходе лечения препаратом Леркамен® АПФ: кашель (4,03 %), головокружение (1,67 %) и головная боль (1,67 %). Краткое описание побочных реакций в форме таблицы. В таблице ниже распределены по органам и системам органов MedDRA и частотой возникновения побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований препарата Леркамен® АПФ, для которых существует явная причинно-следственная связь. Классификация частот: очень часто (> 1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (оценка по имеющимся данным невозможна). Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения; редко — снижение уровня гемоглобина. Нарушения со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гиперкалиемия. Психические нарушения: нечасто — чувство тревоги. Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — головокружение при вставании. Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто — головокружение; редко — шум в ушах. Нарушения со стороны сердца: нечасто — тахикардия, сердцебиение. Нарушения со стороны сосудистой системы: нечасто — приливы, гипотензия; редко — острая сосудистая недостаточность. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — кашель; редко — сухость в горле, боль в ротоглотке. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — боль в животе, запор, тошнота; редко — диспепсия, отек губ, заболевания языка, диарея, сухость во рту, гингивит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение уровня АЛТ и АСТ. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — эритема; редко — ангионевротический отек, отек лица, дерматит, сыпь, крапивница. Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: нечасто — артралгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — полакиурия; редко — никturия, полиурия. Нарушения со стороны половой системы и молочных желез: редко — эректильная дисфункция. Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — астения, утомляемость, ощущение жара, периферические отеки. Нежелательные эффекты, возникшие только у одного пациента, приведены с частотой «редко». Дополнительная информация по отдельным компонентам. Побочные реакции, о которых сообщалось в отношении одного из компонентов (эналаприл или лерканидипин), могут быть также потенциальными побочными реакциями препарата Леркамен® АПФ, даже если они не наблюдались в ходе клинических испытаний или в постмаркетинговом периоде. Эналаприл отдельно. Эналаприл может вызывать нижеуказанные побочные реакции. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: анемия (в том числе апластическая и гемолитическая). Редко: нейтропения, снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания. Нарушения со стороны эндокринной системы. Неизвестно: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона (SIADH). Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Нечасто: гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»). Психические расстройства. Часто: депрессия. Нечасто: спутанность сознания, повышенная возбудимость, бессонница. Редко: патологические сновидения, нарушения сна. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: головокружение. Часто: головная боль, синкопе, изменения вкуса. Нечасто: сонливость, парестезии, головокружение. Нарушения со стороны органов зрения. Очень часто: размытость зрения. Нарушения со стороны органов слуха и слухового лабиринта. Нечасто: шум в ушах. Нарушения со стороны сердца. Часто: боль в грудной клетке, нарушения ритма, стенокардия, тахикардия. Нечасто: сердцебиение, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения*, вероятно, от вторичной до тяжелой гипотензии у пациентов группы риска (см. раздел «Особенности применения»). * Частота возникновения явлений по сравнению с частотой при приеме плацебо и в группах активного контроля в клинических испытаниях. Нарушения со стороны сосудистой системы. Часто: гипотензия (включая ортостатическую гипотензию). Нечасто: приливы, ортостатическая гипотензия. Редко: болезнь Рейно. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Очень часто: кашель. Часто: одышка. Нечасто: ринорея, боль в горле или охриплость голоса, бронхоспазм/астма. Редко: легочный инфильтрат, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота. Часто: диарея, боль в животе. Нечасто: кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептические язвы. Редко: стоматит/афтозные язвы, глоссит. Очень редко: ангионевротический отек кишечника. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко: печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), гепатит с некрозом, холестаз (в том числе с желтухой). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: сыпь, гиперчувствительность/ангионевротический отек (зафиксированы случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Особенности применения»). Нечасто: гипергидроз, зуд, крапивница, алопеция. Редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия. Описан симптомокомплекс, который может включать следующие явления: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный титр АНА, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз. Может возникать сыпь, фоточувствительность или другие нарушения со стороны кожи. Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани, костей. Нечасто: мышечные судороги. Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы. Нечасто: почечная дисфункция, почечная недостаточность, протеинурия. Редко: олигурия. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Нечасто: импотенция. Редко: гинекомастия. Нарушения общего характера. Очень часто: астения. Часто: утомляемость. Нечасто: слабость, лихорадка. Данные обследования. Часто: гиперкалиемия, повышение сывороточной концентрации креатинина. Нечасто: повышение концентрации мочевины в крови, гипонатриемия. Редко: повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке. Лерканидипин отдельно. В контролируемых клинических исследованиях и в постмаркетинговый период наиболее распространенными были следующие побочные реакции: периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и сердцебиение. Нарушения со стороны иммунной системы. Редко: гиперчувствительность. Нарушения со стороны нервной системы. Часто: головная боль. Нечасто: головокружение. Редко: сонливость, синкопе. Нарушения со стороны сердца. Часто: тахикардия, сердцебиение. Редко: стенокардия. Нарушения со стороны сосудистой системы. Часто: приливы. Нечасто: гипотензия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Нечасто: тошнота, диспепсия, боль в верхней части живота. Редко: рвота, диарея. Неизвестно: гипертрофия десен 1, мутные выделения из брюшины 1. Нарушения со стороны печени. Неизвестно: повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови 1. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто: высыпания, зуд. Редко: крапивница. Неизвестно: ангионевротический отек 1. Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани. Нечасто: миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто: полиурия. Редко: полакиурия. Нарушения общего характера. Часто: периферические отеки. Нечасто: астения, утомление. Редко: боль в грудной клетке. 1 Побочные реакции, известные из спонтанной отчетности в постмаркетинговый период. Некоторые препараты дигидропиридинового ряда редко могут вызывать прекордиальную боль или стенокардию. Очень редко у пациентов с имеющимися приступами стенокардии возможно увеличение их частоты, продолжительности и тяжести. В единичных случаях может развиваться инфаркт миокарда. Лерканидипин не проявляет негативного влияния на уровень сахара в крови и липидов в сыворотке крови. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua или через веб-сайт компании https://www.berlin-chemie.ua.

2 лет. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Для защиты от действия света и влаги препарат хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; 2 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Италия.

Виа Маттео Чивиталли, 1 – 20148 Милан (MI), Италия. Заявитель. Менарини Интернешнл Оперейшнс Люксембург С.А., Люксембург. Местонахождение заявителя. 1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург. По лицензии компании РЕКОРДАТИ.