Ленватиніб-Мілі-10, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ -4 ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ -10 (LENVATINIB-MILI-4 LENVATINIB-MILI-10)

активное вещество: ленватиниб; 1 капсула твердая содержит ленватиниба мезилат в эквиваленте ленватиниба 4 мг или 10 мг; вспомогательные вещества: гранулированный порошок: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101), маннитол (Е421) (Pearlitol 200 SD), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC LH 11), кальция гидроксид, калия гидроксид, вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза (Klucel EF), тальк; состав твердой капсулы: железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), гипромеллоза; состав чернил (Black Ink): шеллак, спирт безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, железа оксид черный (Е 172), калия гидроксид, вода очищенная.

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: капсулы по 4 мг – твёрдая гипромеллозная капсула с розовым непрозрачным корпусом и розовой непрозрачной крышечкой с надписью чёрными чернилами «SML» на крышечке и «18» – на корпусе, содержащая белый или бледно-жёлтый гранулированный порошок; капсулы по 10 мг – твёрдая гипромеллозная капсула с жёлтым непрозрачным корпусом и розовой непрозрачной крышечкой с надписью чёрными чернилами «SML» на крышечке и «19» – на корпусе, содержащая белый или бледно-жёлтый гранулированный порошок.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01E X08

Ленватиниб является ингибитором мультикиназ, который продемонстрировал главным образом антиангиогенные свойства in vitro и in vivo, а также прямое подавление роста опухоли в моделях in vitro. Механизм действия Ленватиниб является ингибитором рецепторной тирозинкиназы (RTK), который избирательно ингибирует киназную активность рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4), в дополнение к другим RTK, связанным с проангиогенными и онкогенными путями, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGF) FGFR1, 2, 3 и 4, рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGF) PDGFRα, KIT и RET. Кроме того, ленватиниб обладал селективной прямой антипролиферативной активностью в клеточных линиях гепатоцеллюлярной карциномы, зависимой от активированной передачи сигнала FGFR, что объясняется подавлением передачи сигнала FGFR ленватинибом. В моделях сингенных мышиных опухолей ленватиниб уменьшал количество макрофагов, связанных с опухолью, увеличивал активацию цитотоксических Т-клеток и демонстрировал большую противоопухолевую активность в сочетании с моноклональным антителом анти-PD-1 по сравнению с любым отдельным лекарственным средством. Несмотря на то, что ленватиниб непосредственно не исследовали, его механизм действия (MOA) при гипертензии постулируется как опосредованный ингибированием VEGFR2 в эндотелиальных клетках сосудов. Аналогичным образом, хотя и не исследовали непосредственно, MOA для протеинурии постулируется как опосредованный снижением регуляции VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах клубочка кровеносных капилляров. Механизм действия при гипотиреозе до конца не изучен. В исследованиях токсичности повторных доз (до 39 недель) ленватиниб вызывал токсикологические изменения в различных органах и тканях, связанные с ожидаемыми фармакологическими эффектами ленватиниба, включая гломерулопатию, гипоцеллюлярность яичек, фолликулярную атрезию яичников, желудочно-кишечные изменения, изменения костей, изменения поражения надпочечников (у крыс и собак) и артериальные (артериальный фибриноидный некроз, медиальная дегенерация или кровотечение) у крыс, собак и циномолгусов. Повышенные уровни трансаминаз, связанные с признаками гепатотоксичности, также наблюдались у крыс, собак и обезьян. Обратимость токсикологических изменений наблюдалась в конце 4-недельного периода восстановления у всех исследованных видов животных. Клиническая эффективность В исследовании SELECT у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, резистентным к радиоактивному йоду, ленватиниб существенно увеличил выживаемость без прогрессирования по сравнению с плацебо. Ленватиниб продемонстрировал медиану выживаемости без прогрессирования 18,3 месяца против 3,6 месяца для плацебо (отношение риска [ RI ] 0,21; 99 % доверительный интервал, 0,14-0,31. В рандомизированном исследовании REFLECT III фазы пациенты с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой были рандомизированы для получения ленватиниба или сорафениба в качестве терапии первой линии. Исследование было разработано, чтобы продемонстрировать не меньшую эффективность или превосходство ленватиниба; предварительно определенная граница группы не меньшей 63 эффективности была достигнута с медианой общей выживаемости 13,6 месяцев в группе с ленватинибом по сравнению с 12,3 месяцами для сорафениба (HR, 0,92; 95 % CI, 0,79–1,06). В исследовании Study 309 пациентки с эндометриальной карциномой были рандомизированы в группу пембролизумаба 200 мг 1 раз в 21 день в комбинации с ленватинибом 20 мг 1 раз в сутки ежедневно непрерывно или в группу химиотерапии по выбору лечащего врача (доксорубицин 60 мг/м 2 или паклитаксел 60 мг/м 2 по соответствующей схеме). По результатам исследования медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,2 месяца в группе пембролизумаба/ленватиниба по сравнению с 3,8 месяца в группе стандартной химиотерапии (ОР 0,56; 95 % ДИ 0,47-0,66; p <0,0001), а медиана общей выживаемости – 18,3 и 11,4 месяца соответственно (ОР 0,62; 95 % ДИ 0,51-0,75; p <0,0001). На фоне применения исследуемой комбинации препаратов было зафиксировано снижение относительного риска летального исхода пациенток на 38 % по сравнению со стандартной терапией. В подгруппе pMMR / MSS пациенток (то есть без микросателлитной нестабильности) медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,6 месяца в группе пембролизумаба/ленватиниба по сравнению с 3,8 месяца в группе химиотерапии (ОР 0,60; 95 % ДИ 0,50-0,72; p <0,0001), а медиана общей выживаемости – 17,4 и 12,0 месяца соответственно (ВР 0,68; 95 % ДИ 0,56-0,84; p =0,0001).

Фармакокинетические параметры ленватиниба изучали у здоровых взрослых добровольцев, взрослых пациентов с нарушением функции печени, почек и солидными опухолями. Всасывание Ленватиниб быстро всасывается после перорального приёма, причём t max обычно наблюдается от 1 до 4 часов после приёма дозы. Пища не влияет на степень абсорбции, но замедляет её скорость. При приёме с пищей здоровым лицам максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа. Абсолютная биодоступность у людей не определена; однако данные исследования баланса массы показывают, что она составляет около 85 %. Ленватиниб продемонстрировал хорошую биодоступность при пероральном приёме у собак (70,4 %) и обезьян (78,4 %). Распределение In vitro связывание ленватиниба с белками плазмы крови человека является высоким и колеблется от 98 % до 99 % (0,3–30 мкг/мл, мезилат). Это связывание было в основном с альбумином с незначительным связыванием с α1-кислым гликопротеином и γ-глобулином. In vitro соотношение концентрации ленватиниба в крови и плазме колебалось от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл, мезилат). Ленватиниб является субстратом для P-gp и BCRP. Ленватиниб не является субстратом для OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K или насоса для экспорта желчных солей (BSEP). У пациентов средний гипотетический объём распределения (Vz/F) первой дозы колебался от 50,5 л до 92 л и был в целом постоянным в группах доз от 3,2 мг до 32 мг. Аналогичный средний гипотетический объём распределения в равновесном состоянии (Vz/Fss) также был в целом постоянным и колебался от 43,2 л до 121 л. Биотрансформация In vitro было продемонстрировано, что цитохром P450 3A4 является преобладающей (> 80 %) изоформой, участвующей в опосредованном P450 метаболизме ленватиниба. Однако данные in vivo показали, что пути, не опосредованные P450, способствовали значительному отношению к общему метаболизму ленватиниба. Итак, in vivo индукторы и ингибиторы CYP 3A4 оказывали минимальное влияние на экспозицию ленватиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В микросомах печени человека деметилированная форма ленватиниба (М2) была идентифицирована как основной метаболит. M2’ и M3’, основные метаболиты в фекалиях человека, образовывались из M2 и ленватиниба соответственно под действием альдегидоксидазы. В образцах плазмы крови, собранных в течение 24 часов после введения, ленватиниб составлял 97 % радиоактивности на радиохроматограммах плазмы, тогда как на метаболит М2 приходилось ещё 2,5 %. Исходя из AUC (0 – inf), ленватиниб составлял 60 % и 64 % общей радиоактивности в плазме и крови соответственно. Данные исследования баланса массы/выведения у человека указывают на то, что ленватиниб интенсивно метаболизируется в организме человека. Основные метаболические пути у человека были определены как окисление альдегидоксидазой, деметилирование через CYP3A4, конъюгация глутатиона с элиминацией O-арильной группы (хлорфенильный фрагмент) и комбинации этих путей с последующими биотрансформациями (например, глюкуронидация, гидролиз глутатионового фрагмента, деградация цистеинового фрагмента и внутримолекулярная перестройка конъюгатов цистеинилглицина и цистеина с последующей димеризацией). Эти метаболические пути in vivo согласуются с данными, предоставленными в исследованиях in vitro с использованием биоматериалов человека. Исследование транспортёров in vitro Для следующих транспортёров, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 и BSEP, клинически значимое ингибирование было исключено на основе граничного значения IC 50 > 50 × C max,несвязанный. Ленватиниб продемонстрировал отсутствие ингибиторной активности или минимальную ингибиторную активность в отношении опосредованной P-гликопротеином (P-gp) и белком резистентности рака молочной железы (BCRP) транспортной активности. Подобным образом также не наблюдалось индукции экспрессии мРНК P-gp. Ленватиниб продемонстрировал отсутствие ингибиторной активности или минимальную ингибиторную активность в отношении OATP1B3 и MATE2-K. Ленватиниб слабо ингибирует MATE1. В цитозоле клеток печени человека ленватиниб не подавлял активность альдегидоксидазы. Выведение Концентрации в плазме крови снижаются биэкспоненциально после C max. Средний терминальный экспоненциальный период полувыведения ленватиниба составляет приблизительно 28 часов. После введения радиоактивно меченного ленватиниба 6 пациентам с солидными опухолями примерно две трети и одна четверть радиоактивной метки выводились с фекалиями и мочой соответственно. Метаболит М3 был преобладающим аналитом в экскрементах (~17 % дозы), за ним следовали М2’ (~11 % дозы) и М2 (~4,4 дозы). Линейность/нелинейность Пропорциональность и накопление дозы У пациентов с солидными опухолями, получавших однократную или многократную дозу ленватиниба один раз в сутки, экспозиция ленватиниба (C max и AUC) возрастала прямо пропорционально введённой однократной дозе в диапазоне от 3,2 мг до 32 мг в сутки. Ленватиниб демонстрирует минимальное накопление в равновесном состоянии. В этом диапазоне средний индекс накопления (Rac) колебался от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг). Rac у пациентов с ГЦК с лёгким и умеренным поражением печени был подобен показателю, зарегистрированному для других солидных опухолей. Особые популяции Нарушение функции печени Фармакокинетику ленватиниба после однократной дозы 10 мг оценивали у 6 пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени (класса А и В по Чайлд-Пью соответственно). Дозу 5 мг оценивали у 6 пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью). Восемь здоровых, демографически соответствующих пациентов выступали контрольной группой и получали дозу 10 мг. Экспозиция ленватиниба на основе скорректированных по дозе данных AUC 0-t и AUC 0-inf составила 119 %, 107 % и 180 % от нормы для пациентов с лёгким, умеренным и тяжёлым нарушением функции печени соответственно. Было установлено, что связывание с белками плазмы крови у пациентов с нарушением функции печени было подобно связыванию у соответствующих здоровых пациентов, и никакой концентрационной зависимости не наблюдалось. Рекомендации по дозированию см. в разделе «Способ применения и дозирование». Нет достаточных данных для пациентов с ГЦК по шкале Чайлд-Пью класса В (умеренная печёночная недостаточность, 3 пациентов получали лечение ленватинибом в базовом исследовании), а данные о пациентах с ГЦК по шкале Чайлд-Пью класса С (тяжёлое нарушение функции печени) отсутствуют. Ленватиниб в основном выводится через печень, и экспозиция может быть увеличена в этих группах пациентов. Средний период полувыведения был сопоставим у субъектов с лёгким, умеренным и тяжёлым нарушением функции печени, а также у пациентов с нормальной функцией печени и составлял от 26 часов до 31 часа. Процент дозы ленватиниба, выделяющейся с мочой, был низким во всех когортах (< 2,16 % в когортах лечения). Нарушение функции почек Фармакокинетику ленватиниба после однократной дозы 24 мг оценивали у 6 пациентов с лёгким, умеренным и тяжёлым нарушением функции почек и сравнивали с 8 здоровыми пациентами, сопоставимыми по демографическим признакам. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности не исследовались. Экспозиция ленватиниба на основе данных AUC 0-inf составила 101 %, 90 % и 122 % от нормы при лёгком, умеренном и тяжёлом нарушении функции почек соответственно. Было установлено, что связывание с белками плазмы крови у пациентов с нарушением функции почек было подобно связыванию у соответствующих здоровых пациентов, и никакой зависимости от концентрации ленватиниба не наблюдалось. Рекомендации по дозированию см. в разделе «Способ применения и дозирование». Возраст, пол, масса тела, раса На основании популяционного фармакокинетического анализа пациентов, получавших до 24 мг ленватиниба один раз в сутки, возраст, пол, масса тела и раса (японцы по сравнению с другими, европеоидная раса по сравнению с другими) не оказывали клинически значимого влияния на выведение ленватиниба (см. раздел «Способ применения и дозирование»). Дети На основе анализа популяционной фармакокинетики с учётом объединённых данных 1100 детей, подростков и взрослых пациентов, включавших данные 3 детей в возрасте от 2 до < 3 лет, 28 детей в возрасте от ≥ 3 до < 6 лет и 89 детей в возрасте от 6 до ≤ 12 лет в рамках педиатрической программы применения ленватиниба, клиренс ленватиниба при пероральном приёме (CL/F) зависел от массы тела, а не от возраста пациентов. Прогнозируемые уровни экспозиции с точки зрения площади под кривой в равновесном состоянии (AUCss) у детей, получавших 14 мг/м 2, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, получавших фиксированную дозу ленватиниба 24 мг. В этих исследованиях не было выявлено явных различий в фармакокинетике действующего вещества ленватиниба у детей (2-12 лет), подростков и молодых взрослых пациентов с исследуемыми типами опухолей, однако данные о детях относительно ограничены, чтобы можно было делать определённые выводы (см. раздел «Способ применения и дозирование»). Клинические характеристики.

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Лекарственное средство ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ показано в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с прогрессирующим, местно-распространенным или метастатическим дифференцированным (папиллярным/фолликулярным/клеток Гюртле) раком щитовидной железы (ДРЩЖ), резистентным к радиоактивному йоду (РЙ).

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Лекарственное средство ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ показано в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей или неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые не получали предшествующей системной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Эндометриальная карцинома (ЭК)

Лекарственное средство ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ в комбинации с пембролизумабом показано для лечения взрослых пациентов, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство или облучение, с распространенной или рецидивирующей эндометриальной карциномой (ЭК), у которых заболевание прогрессировало во время или после предшествующего лечения препаратами, содержащими платину, в любых условиях.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Особые меры предосторожности. Лицам, дающим пациенту лекарственное средство, не следует вскрывать капсулу, чтобы избежать повторного контакта с её содержимым. Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Влияние других лекарственных средств на ленватиниб

Химиотерапевтические лекарственные средства Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ни одного из этих трёх действующих веществ.

Влияние ленватиниба на другие лекарственные средства Клиническое исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами у онкологических пациентов показало, что концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A и субстрата Pgp) в плазме крови не изменялись при наличии ленватиниба. Поэтому существенного взаимодействия между ленватинибом и другими субстратами CYP3A4/Pgp не ожидается.

Пероральные контрацептивы В настоящее время неизвестно, может ли ленватиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, применяющим пероральные гормональные контрацептивы, следует также использовать барьерный метод контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Гипертензия У пациентов, получавших лечение ленватинибом, сообщалось об артериальной гипертензии, которая обычно возникала в начале курса лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Артериальное давление (АД) следует тщательно контролировать перед началом лечения ленватинибом, и если известно, что у пациентов в анамнезе имеется гипертония, они должны принимать стабильные дозы антигипертензивной терапии не менее чем за 1 недели до начала лечения ленватинибом. Сообщалось о серьезных осложнениях плохо контролируемой гипертензии, включая расслоение аорты. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии важны для минимизации необходимости прерывания приема и снижения доз ленватиниба. Прием антигипертензивных препаратов следует начинать сразу после подтверждения повышения АД. АД следует контролировать после 1 недели от начала лечения ленватинибом, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, а далее – ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуальным в зависимости от клинических обстоятельств пациента и в соответствии со стандартной медицинской практикой. Если наблюдается повышение АД у пациентов, которые ранее имели нормальное артериальное давление, следует начинать монотерапию одним из классов антигипертензивных средств. Для пациентов, которые уже принимают антигипертензивный лекарственный препарат, дозу текущего препарата можно увеличить, если это целесообразно, или следует добавить один или более препаратов другого класса антигипертензивных лекарственных средств. При необходимости гипертензию следует лечить, как рекомендовано в таблице 1. Таблицы 1 Рекомендуемое лечение гипертензии Артериальное давление (АД) Рекомендуемое лечение Систолическое АД ≥ 140 мм рт.ст. до < 160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥ 90 мм рт.ст. до < 100 мм рт.ст. Продолжать приём ленватиниба и начинать антигипертензивную терапию, если пациенты её ещё не получали, или продолжать приём ленватиниба и увеличивать дозу текущей антигипертензивной терапии, либо начинать дополнительную антигипертензивную терапию Систолическое АД ≥ 160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥ 100 мм рт.ст., несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию 1. Приостанавливать лечение ленватинибом 2. Если систолическое АД ≤ 150 мм рт.ст., диастолическое АД ≤ 95 мм рт.ст. и пациент принимает стабильную дозу антигипертензивной терапии не менее 48 часов, приём ленватиниба следует возобновлять в сниженной дозе (см. раздел «Способ применения и дозирование») Угрожающие жизни пациента последствия (злокачественная гипертензия, неврологический дефицит или гипертонический криз) Показано неотложное вмешательство. Приём ленватиниба прекратить и назначать соответствующее лечение. Аневризмы и расслоение артерий Применение ингибиторов VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) у пациентов с артериальной гипертензией или без неё может способствовать образованию аневризм и/или диссекции артерий. Перед началом лечения ленватинибом следует тщательно учитывать этот риск у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе. Протеинурия У пациентов, получавших лечение ленватинибом, наблюдалась протеинурия, которая обычно возникала в начале курса лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо регулярно контролировать уровень белка в моче. Если тест-полоской выявлена протеинурия ≥ 2+, может потребоваться приостановка лечения, коррекция дозы или отмена лечения (см. раздел «Способ применения и дозирование»). Сообщалось о случаях нефротического синдрома у пациентов, принимавших ленватиниб. При развитии нефротического синдрома применение ленватиниба следует отменить. Гепатотоксичность При ДКЩЖ побочные реакции, связанные с печенью, о которых чаще всего сообщалось у пациентов, получавших ленватиниб, включали повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина в крови. Сообщалось о печеночной недостаточности и остром гепатите (< 1 %; см. раздел «Побочные реакции») у пациентов с ДКЩЖ, получавших лечение ленватинибом. О случаях печеночной недостаточности обычно сообщалось у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени. У пациентов с ГЦК, получавших лечение ленватинибом в исследовании REFLECT, побочные реакции, связанные с печенью, включая печеночную энцефалопатию и печеночную недостаточность (включая летальные реакции), регистрировались с более высокой частотой (см. раздел «Побочные реакции») по сравнению с пациентами, получавшими сорафениб. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью и/или большой опухолевой нагрузкой на печень на исходном уровне имели более высокий риск развития печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности. Печеночная энцефалопатия также чаще возникала у пациентов в возрасте от 75 лет. Примерно половина случаев печеночной недостаточности и треть случаев печеночной энцефалопатии были зарегистрированы у пациентов с прогрессированием заболевания. Данные о пациентах с ГЦК с умеренным нарушением функции печени (класс B по Чайлд-Пью) очень ограничены, а данных о пациентах с ГЦК с тяжелым нарушением функции печени (класс C по Чайлд-Пью) в настоящее время нет. Поскольку ленватиниб выводится главным образом путем печеночного метаболизма, ожидается увеличение экспозиции у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. При ЭК побочные реакции, связанные с печенью, о которых чаще всего сообщалось у пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, включали повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Сообщалось о печеночной недостаточности и гепатите (< 1 %; см. раздел «Побочные реакции») у пациентов с ЭК, получавших лечение ленватинибом и пембролизумабом. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг общей безопасности у этих пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозирование» и «Фармакологические особенности»). Показатели функции печени следует контролировать до начала лечения, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, а в дальнейшем – ежемесячно в течение лечения. Следует проводить мониторинг пациентов с ГЦК на предмет ухудшения функции печени, включая печеночную энцефалопатию. При возникновении гепатотоксичности может потребоваться приостановка лечения, коррекция дозы или отмена лечения (см. раздел «Способ применения и дозирование»). Нарушение функции почек и почечная недостаточность Сообщалось о нарушении функции почек и почечной недостаточности у пациентов, получавших лечение ленватинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Основным установленным фактором риска была дегидратация и/или гиповолемия вследствие желудочно-кишечной токсичности. Желудочно-кишечную токсичность следует соответствующим образом контролировать, чтобы уменьшить риск развития нарушения функции почек или почечной недостаточности. Может возникнуть необходимость в приостановке лечения, коррекции дозы или отмене лечения (см. раздел «Способ применения и дозирование»). Если у пациентов тяжелая почечная недостаточность, начальную дозу ленватиниба следует скорректировать (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозирование»). Диарея У пациентов, получавших лечение ленватинибом, часто сообщалось о диарее, которая обычно возникала в начале курса лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Чтобы предотвратить обезвоживание, следует начать быстрое лечение диареи. Применение ленватиниба следует прекратить при сохранении диареи IV степени, несмотря на соответствующее лечение. Нарушение функции сердца Сообщалось о сердечной недостаточности (< 1 %) и снижении фракции выброса левого желудочка у пациентов, получавших лечение ленватинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует проводить мониторинг пациентов на предмет клинических симптомов или признаков декомпенсации сердечной деятельности, поскольку в таком случае может возникнуть необходимость в приостановке лечения, коррекции дозы или отмене лечения (см. раздел «Способ применения и дозирование»). Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (PRES-синдром)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) У пациентов, получавших ленватиниб, был зарегистрирован PRES-синдром, также известный как RPLS (< 1 %; см. раздел «Побочные реакции»). PRES – это неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, изменением психических функций, слепотой и другими зрительными или неврологическими нарушениями. Также может присутствовать гипертензия от легкой до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза PRES-синдрома необходимо провести магнитно-резонансную томографию. Следует предпринять соответствующие меры для контроля артериального давления (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам с признаками или симптомами PRES-синдрома может потребоваться приостановка лечения, коррекция дозы или отмена лечения (см. раздел «Способ применения и дозирование»). Артериальная тромбоэмболия Сообщалось о случаях артериальной тромбоэмболии (нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда) у пациентов, получавших лечение ленватинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Применение ленватиниба не изучалось у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в течение последних 6 месяцев, поэтому лекарственный препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов. Решение о лечении следует принимать на основании оценки пользы/риска для конкретного пациента. Применение ленватиниба следует прекратить после возникновения артериального тромбоза. Женщины детородного возраста Женщины детородного возраста должны применять высокоэффективные средства контрацепции во время приёма ленватиниба и в течение одного месяца после прекращения лечения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). В настоящее время неизвестно, повышает ли ленватиниб риск тромбоэмболических событий в сочетании с оральными контрацептивами. Кровотечение Серьезные кровотечения, связанные с опухолью, включая летальные геморрагические явления, наблюдались в ходе клинических исследований, также о их возникновении сообщалось в постмаркетинговом опыте применения (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе постмаркетингового наблюдения наблюдались тяжелые и летальные кровоизлияния в сонную артерию чаще у пациентов с анапластической карциномой щитовидной железы (АКЩЖ), чем у пациентов с ДКЩЖ или с другими типами опухолей. Следует учитывать степень опухолевой инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии) из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного с уменьшением/некрозом опухоли после терапии ленватинибом. Некоторые случаи кровотечения возникали вследствие уменьшения опухоли и образования фистул, например, трахеопищеводных фистул. Сообщалось о случаях летального внутричерепного кровоизлияния у некоторых пациентов с метастазами в головной мозг или без них. Также сообщалось о других кровотечениях, помимо области головного мозга (например, в трахее, брюшной полости, легком). Сообщалось о летальном случае вследствие кровотечения опухоли печени у пациента с ГЦК. Перед началом лечения ленватинибом следует провести скрининг и дальнейшее лечение варикозного расширения вен пищевода у пациентов с циррозом печени согласно стандартной схеме лечения. При возникновении кровотечения может потребоваться приостановка лечения, коррекция дозы или отмена лечения (см. раздел «Способ применения и дозирование», таблица 3). Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование фистул Сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулах у пациентов, получавших лечение ленватинибом (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев перфорация желудочно-кишечного тракта и фистулы возникали у пациентов с такими факторами риска, как предшествующая операция или лучевая терапия. При перфорации желудочно-кишечного тракта или фистуле может потребоваться приостановка лечения, коррекция дозы или отмена лечения (см. раздел «Способ применения и дозирование»). Внежелудочно-кишечная фистула Во время лечения ленватинибом у пациентов может быть повышен риск развития фистул. В ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде наблюдались случаи образования или расширения фистул, охватывающих другие участки тела, помимо желудка или кишечника (например, фистулы трахеи, трахеопищеводные, пищеводные, кожные, женских половых путей). Кроме того, сообщалось о пневмотораксе с явными признаками бронхоплевральной фистулы и без них. Некоторые сообщения о фистуле и пневмотораксе возникали в связи с регрессией или некрозом опухоли. Предшествующие операции и лучевая терапия могут быть факторами риска. Метастазы в легкие также могут увеличить риск пневмоторакса. Лечение ленватинибом не следует начинать у пациентов с фистулой, чтобы избежать ухудшения их состояния, и следует окончательно прекратить лечение ленватинибом у пациентов с поражением пищевода или трахеобронхиального тракта и любой фистулой IV степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозирование»). Доступна ограниченная информация о приостановке лечения или снижении дозы для устранения других явлений, однако в некоторых случаях наблюдалось ухудшение, поэтому следует проявлять осторожность. Ленватиниб может негативно влиять на процесс заживления ран, как и другие лекарственные средства этого класса. Удлинение интервала QT Сообщалось об удлинении интервала QT/QTc с более высокой частотой у пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). Следует проводить мониторинг ЭКГ в начале лечения и периодически во время лечения у всех пациентов, уделяя особое внимание пациентам с врождённым синдромом удлинённого интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и пациентам, принимающим лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, включая антиаритмические средства классов Ia и III. Приём ленватиниба следует прекратить при развитии удлинения интервала QT > 500 мс. Приём ленватиниба следует возобновить в сниженной дозе, когда удлинение интервала QTc уменьшится до < 480 мс или достигнет исходного уровня. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия, повышают риск удлинения интервала QT; поэтому электролитные аномалии следует контролировать и корректировать у всех пациентов перед началом лечения. Во время лечения следует периодически контролировать уровень электролитов (магния, калия и кальция). Не реже одного раза в месяц следует контролировать уровень кальция в крови и при необходимости назначать его во время лечения ленватинибом. В зависимости от тяжести, наличия изменений на ЭКГ и стойкости гипокальциемии следует приостановить приём ленватиниба или скорректировать его дозу при необходимости. Нарушение, связанное с супрессией тиреотропного гормона/дисфункция щитовидной железы Сообщалось о гипотиреозе у пациентов, получавших лечение ленватинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Функцию щитовидной железы следует контролировать перед началом лечения ленватинибом и периодически во время лечения. Гипотиреоз следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания эутиреоидного состояния. Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию щитовидной железы (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо регулярно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) и регулировать приём гормонов щитовидной железы для достижения соответствующих уровней ТТГ в соответствии с терапевтической целью пациента. Осложнения заживления ран Официальных исследований влияния ленватиниба на заживление ран не проводилось. Сообщалось о нарушении заживления ран у пациентов, получавших ленватиниб. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения ленватинибом у пациентов, которым проводятся серьёзные хирургические вмешательства. Существует ограниченный клинический опыт относительно времени, через которое следует возобновлять лечение ленватинибом после серьёзных хирургических вмешательств. Поэтому решение о возобновлении приёма ленватиниба после серьёзных хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватного заживления раны. Остеонекроз челюсти (ОНЧ) Сообщалось о случаях ОНЧ у пациентов, получавших лечение ленватинибом. Некоторые из этих случаев регистрировались у пациентов, получавших предшествующее или сопутствующее лечение лекарственными средствами для антирезорбтивной терапии костей и/или другими ингибиторами ангиогенеза, например бевацизумабом, ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), ингибиторами киназы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Поэтому следует соблюдать осторожность при применении ленватиниба одновременно или последовательно с антирезорбтивной терапией и/или другими ингибиторами ангиогенеза. Инвазивные стоматологические процедуры являются определённым фактором риска. Перед лечением ленватинибом следует учитывать необходимость стоматологического осмотра и соответствующих профилактических процедур. Пациентам, ранее получавшим или получающим внутривенные бисфосфонаты, по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур (см. раздел «Побочные реакции»). Особые популяции Имеются ограниченные данные о применении пациентам неевропеоидного или неазиатского этнического происхождения, а также пациентам в возрасте ≥ 75 лет. Ленватиниб следует применять с осторожностью таким пациентам, учитывая сниженную переносимость ленватиниба пациентами азиатского происхождения и пациентами пожилого возраста (см. раздел «Побочные реакции»). Отсутствуют данные о применении ленватиниба сразу после лечения сорафенибом или другим противоопухолевым лекарственным средством, также может существовать потенциальный риск дополнительной токсичности, если между лекарственными средствами не будет достаточного периода для их выведения. Минимальный период выведения в рамках клинических исследований составлял 4 недели. Пациенты с показателем PS ≥ 2 по ECOG (шкале функционального состояния согласно Восточной кооперативной онкологической группе) были исключены из клинических исследований (за исключением карциномы щитовидной железы).

Женщины детородного возраста Женщины детородного возраста должны избегать беременности и применять высокоэффективные средства контрацепции во время приема ленватиниба и в течение не менее одного месяца после прекращения лечения. В настоящее время неизвестно, может ли ленватиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, применяющим пероральные гормональные контрацептивы, следует также добавить барьерный метод контрацепции. Беременность. Данные о применении ленватиниба беременным женщинам отсутствуют. Ленватиниб оказался эмбриотоксичным и тератогенным при введении крысам и кроликам. Ленватиниб не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости и после тщательного взвешивания потребностей матери в лечении и риска для плода. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли ленватиниб в грудное молоко. Ленватиниб и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Риск для новорожденных или грудных детей исключить невозможно, поэтому ленватиниб противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность Влияние на фертильность у человека неизвестно. Однако у крыс, собак и обезьян наблюдалась токсичность для яичек и яичников.

Ленватиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами вследствие побочных реакций, таких как утомляемость и головокружение. Пациентам, которые испытывают эти симптомы, следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Лечение препаратом ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Оптимальный медицинский контроль (лечение или терапия) тошноты, рвоты и диареи следует начинать до прерывания терапии ленватинибом или снижения дозы; необходимо активно лечить желудочно-кишечную токсичность с целью уменьшить риск развития почечных нарушений и почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). Режим дозирования Если пациент пропустил дозу и её невозможно принять в течение 12 часов, то эту дозу следует пропустить, а следующую дозу принять в обычное время приёма. Лечение следует продолжать, пока наблюдается клиническая польза или до появления неприемлемой токсичности. Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) Рекомендуемая суточная доза ленватиниба составляет 24 мг (две капсулы по 10 мг и одна капсула по 4 мг) один раз в сутки. При необходимости суточную дозу можно изменять в соответствии с планом дозирования/лечения токсичности. Коррекция дозы и прекращение лечения при ДРЩЖ Устранение побочных реакций может потребовать коррекции/отмены дозы или прекращения терапии ленватинибом (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции от легкой до умеренной степени тяжести (I или II степени) обычно не требуют прекращения лечения ленватинибом, за исключением случаев непереносимости пациентом вопреки оптимальному лечению таких реакций. Тяжёлые (III степени) или непереносимые побочные реакции требуют прекращения приёма ленватиниба до их улучшения (до степени тяжести 0-I) или возврата к исходному уровню. В случае возникновения токсичности, связанной с ленватинибом (см. таблицу 2), после исчезновения/уменьшения побочных реакций до степени тяжести 0–I или возврата к исходному уровню, лечение следует возобновить с пониженной дозой ленватиниба, как указано в таблице 2. Таблица 2 Коррекция рекомендуемой суточной дозы ленватиниба у пациентов с ДРЩЖ a Степень коррекции Суточная доза Количество капсул Рекомендуемая суточная доза 24 мг перорально один раз в сутки Две капсулы по 10 мг плюс одна капсула по 4 мг Первое снижение дозы 20 мг перорально один раз в сутки Две капсулы по 10 мг Второе снижение дозы 14 мг перорально один раз в сутки Одна капсула по 10 мг плюс одна капсула по 4 мг Третье снижение дозы 10 мг перорально один раз в сутки а Одна капсула по 10 мг а Дальнейшее снижение дозы следует рассматривать индивидуально для каждого пациента, поскольку имеющиеся данные для доз, ниже 10 мг, ограничены. Лечение следует прекратить в случае возникновения реакций, угрожающих жизни пациента (IV степени тяжести), за исключением отклонений от нормы лабораторных показателей, не считающихся угрожающими для жизни; в этом случае их следует рассматривать как серьёзные (III степени тяжести). Гепатоцеллюлярная карцинома Рекомендуемая суточная доза ленватиниба составляет 8 мг (две капсулы по 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела < 60 кг и 12 мг (три капсулы по 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела ≥ 60 кг. Коррекция дозы основывается только на наблюдаемой токсичности, а не на изменении массы тела во время лечения. При необходимости суточную дозу можно изменять в соответствии с планом дозирования/лечения токсичности. Коррекция дозы и прекращение лечения при ГЦК Устранение некоторых побочных реакций может потребовать коррекции/отмены дозы или прекращения терапии ленватинибом. Побочные реакции от легкой до умеренной степени тяжести (I или II степени) обычно не требуют прекращения лечения ленватинибом, за исключением случаев непереносимости пациентом вопреки оптимальному лечению таких реакций. В случае возникновения токсичности, связанной с ленватинибом, см. таблицу 3. Подробная информация о мониторинге, коррекции дозы и прекращении лечения приведена в таблице 3. Таблица 3 Коррекция рекомендуемой суточной дозы ленватиниба у пациентов с ГЦК Исходная доза Масса тела ≥ 60 кг 12 мг (три капсулы по 4 мг перорально один раз в сутки) Масса тела < 60 кг 8 мг (две капсулы по 4 мг перорально один раз в сутки) Длительная и непереносимая токсичность 2 или 3 степени тяжести a Побочные реакции Коррекция Откорректированная доза b (масса тела ≥ 60 кг) Откорректированная доза b (масса тела < 60 кг) Первое появление c Приостановить лечение до улучшения до степени тяжести 0-I или до возврата к исходному уровню d 8 мг (две капсулы по 4 мг) перорально один раз в сутки 4 мг (одна капсула по 4 мг) перорально один раз в сутки Второе появление (та же или новая побочная реакция) Приостановить лечение до улучшения до степени тяжести 0-I или до возврата к исходному уровню d 4 мг (одна капсула по 4 мг) перорально один раз в сутки 4 мг (одна капсула по 4 мг) перорально один раз в сутки через день Третье появление (та же или новая побочная реакция) Приостановить лечение до улучшения до степени тяжести 0-I или до возврата к исходному уровню d 4 мг (одна капсула по 4 мг) перорально один раз в сутки через день Прекратить лечение Токсичность, угрожающая жизни пациента (IV степени тяжести): прекратить лечение e a Начинать лечение тошноты, рвоты или диареи до прерывания терапии или снижения дозы. b Последовательно уменьшать дозу согласно предыдущей (12 мг, 8 мг, 4 мг или 4 мг через день). c Гематологическая токсичность или протеинурия: коррекция дозы при первом появлении не требуется. d При гематологической токсичности приём дозы можно возобновить после улучшения до II степени тяжести; при протеинурии – возобновить тогда, когда уровень протеинурии достигнет менее чем 2 г/24 часов. e За исключением отклонений от нормы лабораторных показателей, не считающихся угрожающими для жизни; в этом случае их следует рассматривать как реакции III степени тяжести. Степени тяжести реакций основаны на Общих терминологических критериях для нежелательных явлений (CTCAE) Национального института онкологии США (NCI). Карцинома эндометрия (КЭ) Рекомендуемая доза лекарственного средства ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ составляет 20 мг перорально один раз в сутки в комбинации с пембролизумабом в дозе 200 мг каждые 3 недель, или в дозе 400 мг каждые 6 недель, вводимом в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут, до появления неприемлемой токсичности или до прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»). Для получения дополнительной информации о дозировании см. инструкцию по медицинскому применению пембролизумаба. Коррекция дозы и прекращение лечения при КЭ В случае возникновения токсичности, связанной с ленватинибом, см. таблицу 4. При применении лекарственного средства ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ в комбинации с пембролизумабом дозу следует корректировать / отменить или прекратить приём лекарственного средства ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ в зависимости от обстоятельств (см. таблицу 4). Приостанавливать или отменять приём пембролизумаба следует в соответствии с инструкцией по медицинскому применению пембролизумаба. Снижение дозы пембролизумаба не рекомендуется. Таблица 4 Коррекция рекомендуемой суточной дозы ленватиниба у пациентов с КЭ a Исходная доза в комбинации с пембролизумабом 20 мг перорально один раз в сутки (две капсулы по 10 мг) Длительная и непереносимая токсичность II или III степени тяжести Побочные реакции Коррекция Откорректированная доза Первое появление Приостановить лечение до улучшения до степени тяжести 0-I или до возврата к исходному уровню 14 мг перорально один раз в сутки (одна капсула по 10 мг + одна капсула по 4 мг) Второе появление (та же или новая побочная реакция) Приостановить лечение до улучшения до степени тяжести 0-I или до возврата к исходному уровню 10 мг перорально один раз в сутки (одна капсула по 10 мг) Третье появление (та же или новая побочная реакция) Приостановить лечение до улучшения до степени тяжести 0-I или до возврата к исходному уровню 8 мг перорально один раз в сутки (две капсулы по 4 мг) Токсичность, угрожающая жизни пациента (IV степени тяжести): прекратить лечение b a Для доз ниже 8 мг доступны ограниченные данные. b Лечение следует прекратить в случае возникновения реакций, угрожающих жизни (например, IV степени), за исключением отклонений лабораторных показателей, которые считаются не угрожающими для жизни, и в этом случае их следует лечить как серьёзные реакции (например, III степени). Таблица 5 Побочные реакции, требующие коррекции дозы ленватиниба Побочные реакции Степень тяжести Коррекция Возобновить приём в меньшей дозе Гипертензия III степени тяжести (вопреки оптимальной терапии гипертензии) Приостановить лечение При улучшении до степени тяжести 0, I или II. См. подробные указания в таблице 1 раздела «Особенности применения». IV степени тяжести Отменить лечение Не возобновлять лечение. Протеинурия ≥ 2 г/24 часов Приостановить лечение Когда уровень протеинурии достигнет менее чем 2 г/24 часов. Нефротический синдром ------- Отменить лечение Не возобновлять лечение. Нарушение функции почек или почечная недостаточность III степени тяжести Приостановить лечение При улучшении до степени тяжести 0-I или до возврата к исходному уровню. IV степени тяжести* Отменить лечение Не возобновлять лечение. Нарушение функции сердца III степени тяжести Приостановить лечение При улучшении до степени тяжести 0-I или до возврата к исходному уровню. IV степени тяжести Отменить лечение Не возобновлять лечение. Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (PRES-синдром)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) Любой степени тяжести Приостановить лечение Рассматривают возможность возобновления приёма в меньшей дозе при улучшении до степени тяжести 0-I. Гепатотоксичность III степени тяжести Приостановить лечение При улучшении до степени тяжести 0-I или до возврата к исходному уровню. IV степени тяжести* Отменить лечение Не возобновлять лечение. Артериальная тромбоэмболия Любой степени тяжести Отменить лечение Не возобновлять лечение. Кровотечение III степени тяжести Приостановить лечение При улучшении до степени тяжести 0- I или до возврата к исходному уровню. IV степени тяжести Отменить лечение Не возобновлять лечение. Перфорация или фистула желудочно-кишечного тракта III степени тяжести Приостановить лечение При улучшении до степени тяжести 0- I или до возврата к исходному уровню. IV степени тяжести Отменить лечение Не возобновлять лечение. Внежелудочно-кишечная фистула IV степени тяжести Отменить лечение Не возобновлять лечение. Удлинение интервала QT > 500 мс Приостановить лечение При улучшении до > 480 мс или до возврата к исходному уровню. Диарея III степени тяжести Приостановить лечение При улучшении до степени тяжести 0-I или до возврата к исходному уровню. IV степени тяжести (вопреки оптимальной терапии) Отменить лечение Не возобновлять лечение. * Отклонения от нормы лабораторных показателей IV степени тяжести не считаются угрожающими для жизни, их следует лечить как тяжёлые реакции (III степени тяжести). Особые популяции ДРЩЖ Пациенты в возрасте ≥ 75 лет, азиатской расы, с сопутствующими заболеваниями (такими как артериальная гипертензия и нарушения функции печени или почек) или с массой тела менее 60 кг, очевидно, имеют сниженную переносимость ленватиниба (см. раздел «Побочные реакции»). Всем пациентам, кроме пациентов с тяжёлой печёночной или почечной недостаточностью (см. ниже), следует начинать лечение с рекомендуемой дозы 24 мг, после чего дозу следует дополнительно корректировать на основе индивидуальной переносимости. ГЦК Пациенты в возрасте ≥ 75 лет, представители европеоидной расы, пациенты женского пола и пациенты с тяжёлой исходной печёночной недостаточностью (6 баллов по шкале Чайлд-Пью по сравнению с (5 баллами)) имеют сниженную переносимость ленватиниба. Пациенты с ГЦК, кроме пациентов с умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью или тяжёлой почечной недостаточностью, должны начинать лечение с рекомендуемой исходной дозы 8 мг (две капсулы по 4 мг) для пациентов с массой тела < 60 кг и с 12 мг (три капсулы по 4 мг) для пациентов с массой тела ≥ 60 кг, после чего дозу следует дополнительно корректировать на основе индивидуальной переносимости. Пациенты с гипертонической болезнью Следует тщательно контролировать артериальное давление до начала лечения ленватинибом и регулярно контролировать его во время лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациенты с нарушением функции печени ДРЩЖ Нет необходимости корректировать исходную дозу в зависимости от функции печени у пациентов с легким (Чайлд-Пью класса А) или умеренным (Чайлд-Пью класса В) нарушением функции печени. Для пациентов с тяжёлой (Чайлд-Пью класса C) печёночной недостаточностью рекомендуемая исходная доза составляет 14 мг один раз в сутки. Может потребоваться дальнейшая коррекция дозы на основе индивидуальной переносимости. Также см. раздел «Побочные реакции». ГЦК В популяциях пациентов, участвовавших в исследовании ГЦК, коррекция дозы в зависимости от функции печени у пациентов с легкой печёночной недостаточностью (Чайлд-Пью класса А) не требовалась. Имеются очень ограниченные данные, недостаточные для того, чтобы дать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦК с умеренной печёночной недостаточностью (Чайлд-Пью класса B). Рекомендуется проводить тщательный мониторинг общей безопасности у этих пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Ленватиниб не исследовали у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (Чайлд-Пью класса C) и не рекомендован для применения этой категории пациентов. КЭ Имеются ограниченные данные о комбинации ленватиниба с пембролизумабом у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с легким (Чайлд-Пью класса А) или умеренным (Чайлд-Пью класса В) нарушением функции печени коррекция исходной дозы для этой комбинации не требуется. Для пациентов с тяжёлой (Чайлд-Пью класса C) печёночной недостаточностью рекомендуемая исходная доза ленватиниба составляет 10 мг один раз в сутки. Информацию о дозировании у пациентов с нарушением функции печени см. в инструкции по медицинскому применению пембролизумаба. Может потребоваться дальнейшая коррекция дозы на основе индивидуальной переносимости. Пациенты с нарушением функции почек ДРЩЖ Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция исходной дозы в зависимости от функции почек не требуется. Для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью рекомендуемая исходная доза составляет 14 мг один раз в сутки. Может потребоваться дальнейшая коррекция дозы в зависимости от индивидуальной переносимости. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности не исследовались, поэтому применение ленватиниба таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Побочные реакции»). ГЦК Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы в зависимости от функции почек не требуется. Имеющиеся данные не позволяют давать рекомендации по дозированию пациентам с ГЦК и тяжёлой почечной недостаточностью. КЭ Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция исходной дозы в зависимости от функции почек не требуется. Для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью рекомендуемая исходная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Информацию о дозировании у пациентов с нарушением функции почек см. в инструкции по медицинскому применению пембролизумаба. Может потребоваться дальнейшая коррекция дозы на основе индивидуальной переносимости. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности не исследовались, поэтому применение ленватиниба этим пациентам не рекомендуется. Пациенты пожилого возраста Коррекция исходной дозы в зависимости от возраста не требуется. Имеются ограниченные данные о применении препарата пациентам в возрасте ≥ 75 лет (см. раздел «Побочные реакции»). Раса Коррекция исходной дозы на основе расовой принадлежности не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Имеются ограниченные данные о применении пациентам этнического происхождения, отличного от европеоидного или азиатского (см. раздел «Побочные реакции»). Способ применения Ленватиниб предназначен для перорального применения. Капсулы следует принимать ежедневно приблизительно в одно и то же время независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Лицам, которые дают пациенту лекарственное средство, не следует открывать капсулу, чтобы избежать повторяющегося контакта с её содержимым. Капсулы ленватиниба следует глотать целиком, запивая водой, или принимать в виде суспензии, приготовленной путём растворения целой капсулы (капсул) в воде, яблочном соке или молоке. Суспензию можно вводить перорально или через зонд. В случае введения через зонд для кормления суспензию следует готовить, используя воду. Приготовление и применение суспензии • Поместить капсулу (капсулы), соответствующую назначенной дозе (до 5 капсул), в небольшой контейнер (объёмом приблизительно 20 мл (4 чайные ложки)) или пероральный шприц (20 мл); не ломать и не раздавливать капсулы. • Добавить 3 мл жидкости в контейнер или пероральный шприц. Подождать 10 минут, пока оболочка капсулы (внешняя поверхность) распадётся, затем перемешать или встряхнуть смесь в течение 3 минут, пока капсулы полностью не распадутся. • Если пациент использует пероральный шприц, следует закрыть шприц крышкой, вынуть поршень и использовать второй шприц или калиброванную капельницу, чтобы добавить жидкость в первый шприц, затем заменить поршень перед смешиванием. • Ввести всё содержимое контейнера или перорального шприца. Суспензию можно вводить из контейнера непосредственно в рот или из шприца для перорального применения непосредственно в рот или через зонд для кормления. • Затем добавить ещё 2 мл жидкости в контейнер или шприц для перорального применения, используя второй шприц или капельницу, покрутить или встряхнуть и ввести. Повторить этот шаг не менее двух раз, пока не исчезнут видимые остатки, чтобы убедиться, что лекарство принято полностью. Примечание. Совместимость подтверждена для полипропиленовых шприцев и трубок для кормления диаметром не менее 5 (поливинилхлоридная или полиуретановая трубка), не менее 6 (силиконовая трубка) и до 16 диаметров для поливинилхлорида, полиуретана или силикона трубки. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Неиспользованную сразу после приготовления суспензию ленватиниба можно хранить в закрытой ёмкости в холодильнике при температуре от 2-8 ºC в течение максимум 24 часов. После извлечения из холодильника суспензию следует встряхивать приблизительно 30 секунд перед использованием. Если суспензию не ввели в течение 24 часов, её следует утилизировать. Для применения в комбинации с пембролизумабом см. инструкцию по медицинскому применению пембролизумаба. Дети Лекарственное средство не следует применять детям в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных о его эффективности и безопасности.

Самые высокие дозы ленватиниба, исследованные клинически, составляли 32 мг и 40 мг в сутки. В ходе клинических испытаний случались случайные ошибочные применения, при которых применяли разовые дозы от 40 мг до 48 мг. Побочными реакциями, которые наиболее часто наблюдались при применении этих доз, были артериальная гипертензия, тошнота, диарея, утомляемость, стоматит, протеинурия, головная боль и обострение синдрома палмарно-плантарной эритродизестезии. Зарегистрированы также сообщения о передозировке ленватинибом, при которых разово вводили дозы, в 6-10 раз выше рекомендуемых суточных доз. Эти случаи были связаны с побочными реакциями, соответствующими известному профилю безопасности ленватиниба (то есть с почечной и сердечной недостаточностью), или не имели побочных реакций. Симптомы и лечение Специфического антидота при передозировке ленватинибом нет. В случае подозрения на передозировку следует прекратить прием ленватиниба и при необходимости провести соответствующую поддерживающую терапию.

Краткое описание профиля безопасности РДЩЖ

Наиболее частыми нежелательными реакциями (возникают у ≥ 30 % пациентов) являются артериальная гипертензия (68,6 %), диарея (62,8 %), снижение аппетита (51,5 %), снижение массы тела (49,1 %), утомляемость (45,8 %), тошнота (44,5 %), протеинурия (36,9 %), стоматит (35,8 %), рвота (34,5 %), дисфония (34,1 %), головная боль (34,1 %) и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (32,7 %). Артериальная гипертензия и протеинурия, как правило, возникают на ранних этапах лечения ленватинибом. Большинство нежелательных реакций III–IV степени тяжести возникали в течение первых 6 месяцев лечения, за исключением диареи, которая возникала на протяжении всего лечения, и потери массы тела, которая накапливалась со временем. Наиболее важными серьёзными нежелательными реакциями были почечная недостаточность и нарушение функции почек (2,4 %), артериальная тромбоэмболия (3,9 %), сердечная недостаточность (0,7 %), внутричерепное опухолевое кровотечение (0,7 %), PRES-синдром/RPLS (0,2 %), печёночная недостаточность (0,2 %), артериальная тромбоэмболия (нарушение мозгового кровообращения (1,1 %), транзиторная ишемическая атака (0,7 %) и инфаркт миокарда (0,9 %). У 452 пациентов с РДЩЖ, резистентным к ИР, снижение дозы и отмена лечения были мерами, предпринятыми для устранения нежелательных реакций у 63,1 % и 19,5 % пациентов соответственно. Нежелательными реакциями, которые чаще всего приводили к снижению дозы (у ≥ 5 % пациентов), были артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела и снижение аппетита. Нежелательными реакциями, которые чаще всего приводили к отмене лечения ленватинибом, были протеинурия, астения, артериальная гипертензия, нарушение мозгового кровообращения, диарея и эмболия лёгочной артерии.

РКГ

Наиболее частыми нежелательными реакциями (возникают у ≥ 30 % пациентов) являются артериальная гипертензия (44,0 %), диарея (38,1 %), снижение аппетита (34,9 %), утомляемость (30,6 %) и снижение массы тела (30,4 %). Самыми важными серьёзными побочными реакциями были печёночная недостаточность (2,8 %), печёночная энцефалопатия (4,6 %), варикозное расширение вен пищевода (1,4 %), церебральное кровоизлияние (0,6 %), артериальная тромбоэмболия (2,0 %), включая инфаркт миокарда (0,8 %), церебральный инфаркт (0,4 %) и нарушения мозгового кровообращения (0,4 %), а также случаи почечной недостаточности/нарушения функции почек (1,4 %). Наблюдалась более высокая частота снижения количества нейтрофилов у пациентов с ГЦК (8,7 %, принимавших ленватиниб, чем у других типов опухолей без ГЦК (1,4 %)), которое не было связано с инфекцией, сепсисом или бактериальным перитонитом. У 496 пациентов с ГЦК модификация дозы (прерывание приёма или снижение дозы) и отмена лечения были мерами, предпринятыми для устранения побочных реакций у 62,3 % и 20,2 % пациентов соответственно. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к модификации дозы (у ≥ 5 % пациентов), были снижение аппетита, диарея, протеинурия, артериальная гипертензия, утомляемость, синдром палмарно-плантарной эритродизестезии и снижение количества тромбоцитов. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к отмене лечения ленватинибом, были печёночная энцефалопатия, утомляемость, повышение уровня билирубина в крови, протеинурия и печёночная недостаточность. РПК Безопасность ленватиниба в комбинации с пембролизумабом была оценена у 530 пациентов с прогрессирующим РПК, которые получали 20 мг ленватиниба один раз в сутки и 200 мг пембролизумаба каждые 3 недель. Наиболее частыми побочными реакциями (возникали у ≥ 20 % пациентов) были артериальная гипертензия (63 %), диарея (57 %), гипотиреоз (56 %), тошнота (51 %), снижение аппетита (47 %), рвота (39 %), утомляемость (38 %), снижение массы тела (35 %), артралгия (33 %), протеинурия (29 %), запор (27 %), головная боль (27 %), инфекция мочевыводящих путей (27 %), дисфония (25 %), боль в животе (23 %), астения (23 %), синдром палмарно-плантарной эритродизестезии (23 %), стоматит (23 %), анемия (22 %) и гипомагниемия (20 %). Наиболее частыми (возникали у ≥ 5 % пациентов) тяжёлыми (≥ III степени тяжести) побочными реакциями были артериальная гипертензия (37,2 %), снижение массы тела (9,1 %), диарея (8,1 %), повышение уровня липазы (7,7 %), снижение аппетита (6,4 %), астения (6 %), утомляемость (6 %), гипокалиемия (5,7 %), анемия (5,3 %) и протеинурия (5,1 %). Отмена лечения ленватинибом произошла у 30,6 % пациентов, а отмена приёма как ленватиниба, так и пембролизумаба произошла у 15,3 % пациентов из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями (возникали у ≥ 1 % пациентов), приведшими к отмене лечения ленватинибом, были гипертензия (1,9 %), диарея (1,3 %), астения (1,3 %), снижение аппетита (1,3 %), протеинурия (1,3 %) и снижение массы тела (1,1 %). Приостановка приёма дозы ленватиниба из-за побочных реакций произошла у 63,2 % пациентов. Приостановка приёма ленватиниба и пембролизумаба из-за побочных реакций произошла у 34,3 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (возникали у ≥ 5 % пациентов), приведшими к приостановке лечения ленватинибом, были гипертензия (12,6 %), диарея (11,5 %), протеинурия (7,2 %), рвота (7 %), утомляемость (5,7 %) и снижение аппетита (5,7 %). Снижение дозы ленватиниба из-за побочных реакций произошло у 67,0 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (возникали у ≥ 5 % пациентов), приведшими к снижению дозы ленватиниба, были гипертензия (16,2 %), диарея (12,5 %), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (9,1 %), утомляемость (8,7 %), протеинурия (7,7 %), снижение аппетита (6,6 %), тошнота (5,5 %), астения (5,1 %), снижение массы тела (5,1 %). Перечень побочных реакций в форме таблицы. Профиль безопасности ленватиниба в виде монотерапии основан на данных исследований с участием 452 пациентов с ДКЩЗ и 496 пациентов с ГЦК; что позволяет охарактеризовать только распространённые побочные реакции для пациентов с ДКЩЗ и ГЦК. Побочные реакции, представленные в этом разделе, основаны на данных о безопасности пациентов как с ДКЩЗ, так и с ГЦК. Профиль безопасности ленватиниба как компонента комбинированной терапии основывается на данных исследований с участием 530 пациентов с ЕК, которые получали ленватиниб в комбинации с пембролизумабом. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований ДКЩЗ, ГЦК и ЕК, а также сообщавшиеся в ходе постмаркетингового опыта применения ленватиниба, приведены в таблице 6. Категория частоты нежелательных реакций представляет наиболее консервативную оценку частоты в отдельных популяциях. Нежелательные реакции, которые, как известно, возникают при применении ленватиниба или отдельных компонентов комбинированной терапии, могут возникать во время лечения этими лекарственными средствами в комбинации, даже если об этих реакциях не сообщалось в клинических исследованиях комбинированной терапии. Для получения дополнительной информации о безопасности при совместном применении ленватиниба см. инструкцию по медицинскому применению соответствующего компонента комбинированной терапии (пембролизумаба). Частоту возникновения нежелательных реакций определяют следующим образом: • Очень часто (≥ 1/10) • Часто (≥ 1/100 до < 1/10) • Нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) • Редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) • Очень редко (< 1/10000) • Неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным). В каждой из категорий частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Таблица 6 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, которых лечили ленватинибом § По поражению органов и систем Монотерапия ленватинибом Комбинация с пембролизумабом Терминология по MedDRA (медицинский словарь терминов нормативно-правовой деятельности) Инфекции и паразитарные заболевания Очень часто Инфекции мочевыводящих путей Инфекции мочевыводящих путей Нечасто Абсцесс промежности Абсцесс промежности Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения a, ‡ Лимфопения а,‡ Лейкопения a,‡ Нейтропения a,‡ Тромбоцитопения a, ‡ Лимфопения а,‡ Лейкопения a,‡ Нейтропения a,‡ Анемия Нечасто Инфаркт селезенки Эндокринные нарушения Очень часто Гипотиреоз Повышение уровня тиреотропного гормона в крови *,‡ Гипотиреоз Повышение уровня тиреотропного гормона в крови *,‡ Гипертиреоз Часто Надпочечниковая недостаточность Нечасто Надпочечниковая недостаточность Нарушения обмена веществ и питания Очень часто Гипокальциемия *,‡ Гипокалиемия ‡ Гиперхолестеринемия b,‡ Гипомагниемия b, ‡ Снижение массы тела Снижение аппетита Гипокальциемия *,‡ Гипокалиемия ‡ Гиперхолестеринемия b,‡ Гипомагниемия b, ‡ Снижение массы тела Снижение аппетита Часто Обезвоживание Обезвоживание Нарушения психики Очень часто Бессонница Часто Бессонница Нарушения функции нервной системы Очень часто Головокружение Головная боль Дисгевзия Головокружение Головная боль Дисгевзия Часто Нарушение мозгового кровообращения † Нечасто Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (PRES-синдром) Монопарез Транзиторная ишемическая атака Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (PRES-синдром) Нарушение мозгового кровообращения † Монопарез Транзиторная ишемическая атака Нарушения функции сердца Часто Инфаркт миокарда c,† Сердечная недостаточность Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Снижение фракции выброса левого желудочка Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Нечасто Инфаркт миокарда c,† Сердечная недостаточность Снижение фракции выброса левого желудочка Нарушения функции сосудистой системы Очень часто Кровотечение d, *,† Гипертензия с,* Гипотензия Кровотечение d, *,† Гипертензия с,* Часто Гипотензия Неизвестно Аневризмы и расслоения артерий Нарушения функции органов дыхания, грудной клетки и средостения Очень часто Дисфония Дисфония Часто Легочная эмболия † Легочная эмболия † Нечасто Пневмоторакс Пневмоторакс Нарушения функции ЖКТ Очень часто Диарея Желудочно-кишечные и абдоминальные боли f Рвота Тошнота Воспаление полости рта g Боль в ротовой полости h Запор Диспепсия Сухость во рту Повышенная липаза ‡ Повышенная амилаза ‡ Диарея Желудочно-кишечные и абдоминальные боли f Рвота Тошнота Воспаление полости рта g Боль в ротовой полости h Запор Сухость во рту Повышенная липаза ‡ Повышенная амилаза ‡ Часто Анальный свищ Метеоризм Перфорация желудочно-кишечного тракта Панкреатит i Метеоризм Диспепсия Колит Перфорация желудочно-кишечного тракта Нечасто Панкреатит i Колит Анальный свищ Нарушения функции печени и желчевыводящих путей Очень часто Повышение уровня билирубина в крови j,*,‡ Гипоальбуминемия j,*,‡ Повышение уровня аланинаминотрансферазы *, ‡ Повышение уровня аспартатаминотрансферазы *,‡ Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови ‡ Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы ‡ Повышение уровня билирубина в крови j,*,‡ Гипоальбуминемия j,*,‡ Повышение уровня аланинаминотрансферазы *, ‡ Повышение уровня аспартатаминотрансферазы *,‡ Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови ‡ Часто Печеночная недостаточность k,*,† Печеночная энцефалопатия l,*,† Нарушение функции печени Холецистит Холецистит Нарушение функции печени Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы Нечасто Гепатоцеллюлярное поражение/гепатит m Печеночная недостаточность k,*,† Печеночная энцефалопатия l,† Гепатоцеллюлярное поражение/гепатит m Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Сыпь Алопеция Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Сыпь Часто Гиперкератоз Алопеция Нечасто Гиперкератоз Нарушения функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто Боль в спине Артралгия Миалгия Боль в конечностях Скелетно-мышечная боль Боль в спине Артралгия Миалгия Боль в конечностях Часто Скелетно-мышечная боль Нечасто Остеонекроз челюсти Нарушения функции почек и мочевыводящих путей Очень часто Протеинурия* Повышенный уровень креатинина в крови ‡ Протеинурия* Повышенный уровень креатинина в крови ‡ Часто Почечная недостаточность n,*,† Нарушение функции почек* Повышенный уровень мочевины в крови Почечная недостаточность n,*,† Нечасто Нефротический синдром Нарушение функции почек* Повышенный уровень мочевины в крови Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость Астения Отеки периферические Утомляемость Астения Отеки периферические Часто Недомогание Недомогание Нечасто Нарушенное заживление ран Нарушенное заживление ран Неизвестно Внепищеводно-кишечная фистула o § : частота побочных реакций, приведенная в таблице 6, может быть связана не только с ленватинибом и может зависеть от основного заболевания или других лекарственных средств, применяемых в комбинации. *: см. раздел «Побочные реакции», который содержит описание характера отдельных побочных реакций. † : включает случаи с летальным исходом. ‡ : частота основана на лабораторных данных. Нижеприведённые термины были объединены следующим образом: a: тромбоцитопения включает тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов. Нейтропения включает нейтропению и снижение количества нейтрофилов. Лейкопения включает лейкопению и снижение количества лейкоцитов. Лимфопения включает лимфопению и снижение количества лимфоцитов. b: гипомагниемия включает гипомагниемию и снижение уровня магния в крови. Гиперхолестеринемия включает гиперхолестеринемию и повышение уровня холестерина в крови. c: инфаркт миокарда включает инфаркт миокарда и острый инфаркт миокарда. d: включает все термины, касающиеся кровотечения. Термины, касающиеся кровотечения, которые имели место у 5 или более пациентов с ДКЩЗ: носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, ушиб, гематохезия, кровотечение из дёсен, петехиальное кровотечение, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома и вагинальное кровотечение. Термины, касающиеся кровотечения, которые имели место у 5 или более пациентов с ГЦК: носовое кровотечение, гематурия, кровотечение из дёсен, кровохарканье, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, геморроидальное кровотечение, кровотечение из ротовой полости, ректальное кровотечение и кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Термины, касающиеся кровотечения, которые имели место у 5 или более пациентов с ЭК: вагинальное кровотечение. e: гипертония включает: гипертензию, гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления, ортостатическую гипертензию и повышение артериального давления. f: желудочно-кишечные и абдоминальные боли включают: дискомфорт в животе, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе, дискомфорт в эпигастральной области и боль в желудочно-кишечном тракте. g: воспаление полости рта включает: афтозный стоматит, афтозную язву, эрозию десен, язву десен, пузыри на слизистой оболочке полости рта, стоматит, глоссит, язву полости рта и воспаление слизистой оболочки. h: боль в полости рта включает: боль в полости рта, глоссодинию, боль в деснах, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальную боль и дискомфорт в области языка. i: панкреатит включает: панкреатит и острый панкреатит. j: повышение уровня билирубина в крови включает: гипербилирубинемию, повышение уровня билирубина в крови, желтуху и повышение конъюгированного билирубина. Гипоальбуминемия включает гипоальбуминемию и снижение уровня альбумина в крови. k: печеночная недостаточность включает: печеночную недостаточность, острую печеночную недостаточность и хроническую печеночную недостаточность. l: печеночная энцефалопатия включает: печеночную энцефалопатию, печеночную кому, метаболическую энцефалопатию и энцефалопатию. m: гепатоцеллюлярное повреждение и гепатит включает: лекарственное поражение печени, стеатоз печени и холестатическое поражение печени. n: случаи почечной недостаточности включают: острую преренальную недостаточность, почечную недостаточность, острую почечную недостаточность, острое поражение почек и некроз почечных канальцев. o: внекишечно-кишечная фистула включает случаи фистулы вне желудка и кишечника, например фистулы трахеи, трахеопищеводной, пищеводной, фистулы женских половых путей и кожные фистулы. Описание отдельных побочных реакций Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения») ДКЩЗ В фазе 3 базового исследования SELECT о гипертензии (включая гипертензию, гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления и повышение артериального давления) сообщалось у 72,8 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 16,0 % пациентов, получавших плацебо. Среднее время до появления этих реакций у пациентов, получавших ленватиниб, составило 16 дней. Реакции III степени тяжести или выше (включая 1 побочную реакцию IV степени тяжести) наблюдали у 44,4 % пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 3,8 % пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев пациенты выздоравливали или побочные реакции исчезали после приостановки лечения и снижения дозы, что произошло у 13,0 % и 13,4 % пациентов соответственно. У 1,1 % пациентов артериальная гипертензия привела к окончательной отмене лечения. ГЦК В фазе 3 исследования REFLECT гипертензия (включая гипертензию, повышение артериального давления, повышение диастолического артериального давления и ортостатическую гипертензию) была зарегистрирована у 44,5 % пациентов, получавших ленватиниб, а гипертензия III степени тяжести возникла у 23,5 %. Среднее время до появления этих реакций составило 26 дней. В большинстве случаев пациенты выздоравливали или побочные реакции исчезали после приостановки лечения и снижения дозы, что произошло у 3,6 % и 3,4 % пациентов соответственно. Одному пациенту (0,2 %) отменили лечение ленватинибом из-за гипертензии. ЭК В фазе 3 исследования 309 гипертония была зарегистрирована у 65 % пациентов в группе ленватиниба в комбинации с пембролизумабом. Реакции III степени тяжести или выше наблюдались у 38,4 % пациентов в группе ленватиниба в комбинации с пембролизумабом. Среднее время до появления этих реакций в группе ленватиниба в комбинации с пембролизумабом составило 15 дней. Приостановка лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 11,6 %, 17,7 % и 2,0 % пациентов соответственно. Протеинурия (см. раздел «Особенности применения») ДКЩЖ В фазе 3 базового исследования SELECT протеинурия была зарегистрирована у 33,7 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1 % пациентов в группе плацебо. Среднее время до появления этих реакций составило 6,7 недели. Реакции III степени тяжести наблюдались у 10,7 % пациентов, получавших ленватиниб; реакций такой степени тяжести не наблюдалось ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Большинство пациентов выздоровели или побочные реакции исчезли после приостановки лечения и снижения дозы, что произошло у 16,9 % и 10,7 % пациентов соответственно. Протеинурия привела к окончательной отмене лечения у 0,8 % пациентов. ГЦК. В фазе 3 исследования REFLECT протеинурия была зарегистрирована у 26,3 % пациентов, получавших лечение ленватинибом, а реакции III степени тяжести возникли у 5,9 %. Среднее время до появления этих реакций составило 6,1 недели. Большинство пациентов выздоровели или побочные реакции исчезли после приостановки лечения и снижения дозы, что произошло у 6,9 % и 2,5 % пациентов соответственно. Протеинурия привела к окончательной отмене лечения у 0,6 % пациентов. ЭК. В фазе 3 исследования 309 протеинурия была зарегистрирована у 29,6 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдались у 5,4 % пациентов. Среднее время до появления этих реакций составило 34,5 дня. Приостановка лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 6,2 %, 7,9 % и 1,2 % пациентов соответственно. Почечная недостаточность и нарушение функции почек (см. раздел «Особенности применения») ДКЩЗ. В фазе 3 базисного исследования SELECT у 5,0 % пациентов развилась почечная недостаточность, а у 1,9 % – нарушение функции почек (3,1 % пациентов имели почечную недостаточность или нарушение функции ≥ III степени тяжести). В группе плацебо у 0,8 % пациентов развилась почечная недостаточность или нарушение функции почек (0,8 % имели ≥ III степень тяжести). ГЦК. В фазе 3 исследования REFLECT у 7,1 % пациентов, получавших ленватиниб, развилась почечная недостаточность/нарушение функции почек. Реакции III степени тяжести или выше возникали у 1,9 % пациентов, получавших ленватиниб. ЭК. В фазе 3 исследования 309 у 18,2 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, развилась почечная недостаточность/нарушение функции почек. Реакции ≥ III степени тяжести возникали у 4,2 % пациентов. Среднее время до появления этих реакций составило 86,0 дней. Приостановка лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 3,0 %, 1,7 % и 1,2 % пациентов соответственно. Нарушения функции сердца (см. раздел «Особенности применения») ДКЩЗ В фазе 3 базового исследования SELECT сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка/сердечной недостаточности у 6,5 % пациентов (1,5 % имели реакции ≥ III степени тяжести) в группе лечения ленватинибом и 2,3 % в группе плацебо (ни один пациент не имел реакций ≥ III степени тяжести). ГЦК В фазе 3 исследования REFLECT нарушения функции сердца (включая застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и сердечно-легочную недостаточность) были зарегистрированы у 0,6 % пациентов (0,4 % из них имели реакции ≥ III степени тяжести) в группе лечения ленватинибом. ЭК В фазе 3 исследования 309 нарушения функции сердца были зарегистрированы у 1,0 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдались у 0,5 % пациентов. Среднее время до появления этих реакций составило 112,0 дней. Снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 0,2 % пациентов. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES-синдром)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) (см. раздел «Особенности применения») ДКЩЗ В фазе 3 базового исследования SELECT был зарегистрирован 1 случай PRES-синдрома (II степени тяжести) в группе лечения ленватинибом и никаких сообщений о побочных реакциях в группе плацебо. ГЦК В фазе 3 исследования REFLECT в группе, получавшей ленватиниб, был зарегистрирован 1 случай PRES-синдрома (II степени тяжести). Среди 1823 пациентов, получавших монотерапию ленватинибом в клинических исследованиях, было 5 случаев (0,3 %) PRES-синдрома (0,2 % были III или IV степени тяжести), все из которых исчезли после лечения и/или прекращения приема дозы или окончательной отмены лечения. У фазе 3 исследования 309 был зарегистрирован один случай PRES-синдрома (1 степени тяжести) в группе лечения ленватинибом и пембролизумабом, из-за которого лечение ленватинибом было приостановлено. Гепатотоксичность (см. раздел «Особенности применения») ДКЩЗ В фазе 3 базового исследования SELECT побочными реакциями со стороны печени, о которых чаще всего сообщалось, были гипоальбуминемия (9,6 % ленватиниба против 1,5 % плацебо) и повышение уровня печеночных ферментов, включая повышение аланинаминотрансферазы (7,7 % ленватиниба против 0 плацебо), аспартатаминотрансферазы (6,9 % ленватиниба против 1,5 % плацебо) и билирубина в крови (1,9 % ленватиниба против 0 плацебо). Среднее время до возникновения реакций со стороны печени у пациентов, получавших лечение ленватинибом, составило 12,1 недели. Побочные реакции со стороны печени III степени тяжести или выше (включая 1 случай печеночной недостаточности V степени тяжести) наблюдались у 5,4 % пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 0,8 % пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции со стороны печени привели к прекращению приема и снижению дозы у 4,6 % и 2,7 % пациентов соответственно и к окончательной отмене лечения у 0,4 %. Среди 1166 пациентов, получавших лечение ленватинибом, было 3 случаев (0,3 %) печеночной недостаточности, все с летальным исходом. Один произошел у пациента без метастазов в печени. Также был случай острого гепатита у пациента без метастазов в печени. ГЦК В фазе 3 исследования REFLECT наиболее распространенными гепатотоксичными побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего, были повышение уровня билирубина в крови (14,9 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (13,7 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (11,1 %), гипоальбуминемия (9,2 %), печеночная энцефалопатия (8,0 %), повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (7,8 %) и повышение уровня щелочной фосфатазы в крови (6,7 %). Среднее время до возникновения гепатотоксичных побочных реакций составило 6,4 недели. Гепатотоксичность ≥ III степени тяжести возникала у 26,1 % пациентов, получавших лечение ленватинибом. Печеночная недостаточность (включая летальные случаи у 12 пациентов) возникла у 3,6 % пациентов (все были ≥ III степени тяжести). Печеночная энцефалопатия (включая летальные случаи у 4 пациентов) возникла у 8,4 % пациентов (5,5 % были ≥ III степени тяжести). Было 17 (3,6 %) летальных случаев вследствие гепатотоксичности в группе ленватиниба и 4 (0,8 %) летальных случаев в группе сорафениба. Гепатотоксические побочные реакции привели к приостановке лечения и снижению дозы у 12,2 % и 7,4 % пациентов, получавших лечение ленватинибом соответственно, и к окончательной отмене лечения у 5,5 %. В ходе клинических исследований, в которых 1327 пациентов получали монотерапию ленватинибом по показаниям, отличным от ГЦК, печеночная недостаточность (включая летальные случаи) была зарегистрирована у 4 пациентов (0,3 %), повреждение печени у 2 пациентов (0,2 %), острый гепатит у 2 пациентов (0,2 %), гепатоцеллюлярное повреждение у 1 пациента (0,1 %). EК В фазе 3 исследования 309 сообщали о гепатотоксичности у 33,7 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести возникали у 12,1 % пациентов. Среднее время до возникновения этих реакций составляло 56,0 дней. Приостановка лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 5,2 %, 3,0 % и 1,2 % пациентов соответственно. Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения») ДКЩЗ В фазе 3 базового исследования SELECT артериальные тромбоэмболические события были зарегистрированы у 5,4 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 2,3 % пациентов в группе плацебо. ГЦК В фазе 3 исследования REFLECT артериальные тромбоэмболические события были зарегистрированы у 2,3 % пациентов, получавших лечение ленватинибом. Среди 1823 пациентов, получавших монотерапию ленватинибом в клинических исследованиях, было 10 случаев (0,5 %) артериальной тромбоэмболии (5 случаев инфаркта миокарда и 5 случаев нарушения мозгового кровообращения) с летальным исходом. EК В фазе 3 исследования 309 артериальная тромбоэмболия была зарегистрирована у 3,7 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести возникали у 2,2 % пациентов. Среднее время до возникновения этих реакций составило 59,0 дней. Приостановка и отмена лечения ленватинибом произошли у 0,2 % и 2,0 % пациентов соответственно. Кровотечение (см. раздел «Особенности применения») ДКЩЗ В фазе 3 базового исследования SELECT кровотечение было зарегистрировано у 34,9 % (1,9 % были ≥ III степени тяжести) пациентов, получавших лечение ленватинибом, против 18,3 % (3,1 % были ≥ III степени тяжести) пациентов, получавших плацебо. Реакции, которые возникали с частотой ≥ 0,75 % по сравнению с плацебо, были: носовое кровотечение (11,9 %), гематурия (6,5 %), ушиб (4,6 %), кровотечение из десен (2,3 %), гематохезия (2,3 %), ректальное кровотечение (1,5 %), гематома (1,1 %), геморроидальное кровоизлияние (1,1 %), кровоизлияние в гортань (1,1 %), петехии (1,1 %) и внутричерепное опухолевое кровотечение (0,8 %). В этом исследовании был 1 случай летального внутричерепного кровоизлияния среди 16 пациентов, получавших ленватиниб и имевших метастазы в ЦНС на исходном этапе исследования. Среднее время до первого возникновения этих реакций у пациентов, получавших ленватиниб, составило 10,1 недели. Не наблюдалось различий между пациентами, получавших ленватиниб и плацебо, по частоте серьёзных реакций (3,4 % против 3,8 %), реакций, приведших к преждевременной отмене лечения (1,1 % против 1,5 %), или реакций, приведших к приостановке лечения (3,4 % против 3,8 %) или к снижению дозы (0,4 % против 0). ГЦК В фазе 3 исследования REFLECT кровотечение было зарегистрировано у 24,6 % пациентов, а 5,0 % имели реакции ≥ III степени тяжести. Реакции III степени тяжести возникали у 3,4 %, реакции IV степени тяжести – у 0,2 %, а 7 пациентов (1,5 %) имели реакции V степени тяжести, включая кровоизлияние в мозг, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, кишечные кровотечения и опухолевые кровотечения. Среднее время до первого появления этих реакций составляло 11,9 недели. Кровотечения привели к приостановке лечения и снижению дозы у 3,2 % и 0,8 % пациентов соответственно и к отмене лечения у 1,7 % пациентов. В ходе клинических исследований, в которых 1327 пациентов получали монотерапию ленватинибом по показаниям, отличным от ГЦК, кровотечение ≥ III или более высокой степени тяжести было зарегистрировано у 2 % пациентов, у 3 пациентов (0,2 %) было кровотечение IV степени тяжести, а у 8 пациентов (0,6 %) – реакции V степени тяжести, включая артериальное кровоизлияние, геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние, внутричерепное опухолевое кровоизлияние, гематемезис, мелену, кровохарканье и опухолевое кровотечение. EК В фазе 3 исследования 309 сообщалось о кровотечениях у 24,4 % пациентов, получавших лечение ленватинибом и пембролизумабом, а реакции ≥ III степени тяжести возникали у 3,0 % пациентов. Среднее время до первого появления этих реакций составляло 65,0 дней. Приостановка лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 1,7 %, 1,2 % и 1,7 % пациентов соответственно. Гипокальциемия (см. раздел «Особенности применения») ДКЩЗ В фазе 3 базового исследования SELECT сообщалось о гипокальциемии у 12,6 % пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с отсутствием случаев в группе плацебо. Среднее время до первого появления этих реакций у пациентов, получавших ленватиниб, составляло 11,1 недели. Реакции III или IV степени тяжести наблюдались у 5,0 % пациентов, получавших ленватиниб, против 0 пациентов, получавших плацебо. Большинство реакций проходили после поддерживающей терапии без необходимости приостанавливать лечение или снижать дозу, что было сделано для 1,5 % и 1,1 % пациентов соответственно; 1 пациент с гипокальциемией IV степени тяжести окончательно прекратил лечение. ГЦК В фазе 3 исследования REFLECT гипокальциемия была зарегистрирована у 1,1 % пациентов, а реакции III степени тяжести возникали у 0,4 %. Приостановление лечения ленватинибом из-за гипокальциемии произошло у 1 пациента (0,2 %), при этом снижений дозы и отмены лечения не проводили. EК В фазе 3 исследования 309 гипокальциемия была зарегистрирована у 3,9 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдали у 1,0 % пациентов. Среднее время до первого появления этих реакций составило 148,0 дней. О снижении дозы ленватиниба не сообщалось. Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование фистул (см. раздел «Особенности применения») ДКЩЗ В фазе 3 базового исследования SELECT случаи перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы были зарегистрированы у 1,9 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8 % пациентов в группе плацебо. ГЦК В фазе 3 исследования REFLECT случаи перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы были зарегистрированы у 1,9 % пациентов, получавших ленватиниб. EК В фазе 3 исследования 309 случаи образования фистул были зарегистрированы у 2,5 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести возникали у 2,5 % пациентов. Среднее время до первого появления этих реакций составило 117,0 дней. Отмена лечения ленватинибом произошла у 1,0 % пациентов. Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у 3,9 % пациентов, получавших ленватиниб и пembrolизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдались у 3,0 % пациентов. Среднее время до первого появления этих реакций составило 42 дня. Приостановление и отмена лечения ленватинибом произошли у 0,5 % и 3,0 % пациентов соответственно. Внежелудочно-кишечные фистулы (см. Применение ленватиниба было связано со случаями фистул, включая реакции, приведшие к летальному исходу. По различным показаниям наблюдались случаи фистул, затрагивающие другие части тела, помимо желудка или кишечника. Реакции наблюдались в различные моменты времени во время лечения: от двух недель до более чем 1 года после начала лечения ленватинибом, при среднем периоде задержки примерно 3 месяцы. Удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения») ДКЩЗ В фазе 3 базового исследования SELECT об удлинении интервала QT/QTc сообщалось у 8,8 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 1,5 % пациентов в группе плацебо. Частота удлинения интервала QT более чем на 500 мс составила 2 % у пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с отсутствием сообщений о таких реакциях в группе плацебо. ГЦК В фазе 3 исследования REFLECT об удлинении интервала QT/QTc сообщалось у 6,9 % пациентов, получавших ленватиниб. Частота удлинения интервала QTcF более чем на 500 мс составила 2,4 %. ЭК В фазе 3 исследования 309 сообщалось об удлинении интервала QT у 3,9 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдались у 0,5 % пациентов. Среднее время до появления этих реакций составило 115,5 дня. Приостановка лечения и снижение дозы ленватиниба произошли у 0,2 % и 0,5 % пациентов соответственно. Повышение уровня тиреотропного гормона в крови (см. раздел «Особенности применения») ДКЩЗ В фазе 3 базового исследования SELECT у 88 % всех пациентов исходный уровень ТТГ был меньше или равен 0,5 мЕд/л. У пациентов с нормальным исходным уровнем ТТГ повышение уровня ТТГ более чем на 0,5 мЕд/л наблюдалось после исходного уровня у 57 % пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 14 % пациентов, получавших плацебо. ГЦК В фазе 3 исследования REFLECT 89,6 % пациентов имели исходный уровень ТТГ ниже верхней границы нормы. Повышение ТТГ выше верхней границы нормы наблюдалось после исходного уровня у 69,6 % пациентов, получавших ленватиниб. EК В фазе 3 исследования 309 гипотиреоз был зарегистрирован у 68,2 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдались у 1,2 % пациентов. Среднее время до начала составило 62,0 дня. Приостановка лечения и снижение дозы ленватиниба произошли у 2,2 % и 0,7 % пациентов соответственно. Повышение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 12,8 % пациентов, получавших лечение ленватинибом и пембролизумабом, причём ни один пациент не сообщал о реакциях ≥ III степени тяжести. Приостановка лечения произошла у 0,2 % пациентов. Диарея (см. раздел «Особенности применения») ДКЩЗ В фазе 3 базового исследования SELECT сообщалось о диарее у 67,4 % пациентов в группе лечения ленватинибом (9,2 % имели реакции ≥ III степени тяжести) и у 16,8 % пациентов в группе плацебо (ни один не имел реакций ≥ III степени тяжести). ГЦК В фазе 3 исследования REFLECT сообщалось о диарее у 38,7 % пациентов, получавших лечение ленватинибом (4,2 % имели реакции ≥ III степени тяжести). EК В фазе 3 исследования 309 сообщалось о диарее у 54,2 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб (7,6 % имели реакции ≥ III степени тяжести). Приостановка лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 10,6 %, 11,1 % и 1,2 % пациентов соответственно. Дети В педиатрических исследованиях 207 и 230 общий профиль безопасности ленватиниба в виде монотерапии или в комбинации с ифосфамидом и этопозидом соответствовал тому, что наблюдалось у взрослых, получавших ленватиниб. У пациентов детского возраста с рецидивирующей/рефрактерной остеосаркомой пневмоторакс наблюдался с более высокой частотой, чем у взрослых с ДКЩЗ, ГЦК, почечно-клеточным раком (RCC) и EК. В исследовании 207 пневмоторакс возник у 6 пациентов (10,9 %), получавших монотерапию ленватинибом, и у 7 пациентов (16,7 %), получавших ленватиниб в комбинации с ифосфамидом и этопозидом. Всего 2 пациентов прекратили приём исследуемого лекарственного средства из-за пневмоторакса. В исследовании 230 сообщалось о пневмотораксе у 12 пациентов (11 пациентов [28,2 %] получали ленватиниб плюс ифосфамид и этопозид, а 1 пациент [2,6 %] получал ифосфамид и этопозид). Ни один пациент не прекратил приём исследуемого лекарственного средства из-за пневмоторакса. Возникновение пневмоторакса в основном связано с метастазами в лёгкие и основным заболеванием. В исследовании 207 в когорте для определения дозы монопрепарата наиболее частыми (≥ 40 %) побочными реакциями, о которых сообщалось, были снижение аппетита, диарея, гипотиреоз, рвота, боль в животе, лихорадка, гипертензия и снижение массы тела; а в когорте пациентов с рецидивирующей или рефрактерной остеосаркомой, получавших монопрепарат, наиболее частыми (≥ 40 %) побочными реакциями на препарат были снижение аппетита, головная боль, рвота, гипотиреоз и протеинурия. В исследовании 207 в когорте для определения дозы комбинации наиболее частыми (≥ 50 %) побочными реакциями на препарат были рвота, анемия, тошнота, диарея, гипотиреоз, боль в животе, артралгия, носовое кровотечение, нейтропения, запор, головная боль и боль в конечностях; а в когорте расширения комбинации побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего (≥ 50 %), были анемия, тошнота, снижение количества лейкоцитов, диарея, рвота и снижение количества тромбоцитов. В исследовании OLIE (исследование 230) наиболее частыми (≥ 35 %) побочными реакциями на препарат были гипотиреоз, анемия, тошнота, снижение количества тромбоцитов, протеинурия, рвота, боль в спине, фебрильная нейтропения, гипертензия, запор, диарея, сниженное количество нейтрофилов и лихорадка. Другие особые популяции Пациенты пожилого возраста РПОП Пациенты в возрасте ≥ 75 лет чаще страдали от гипертензии III или IV степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и обезвоживания. ГЦК У пациентов в возрасте ≥ 75 лет чаще наблюдались артериальная гипертензия, протеинурия, снижение аппетита, астения, дегидратация, головокружение, недомогание, периферический отёк, зуд и печёночная энцефалопатия. Печёночная энцефалопатия возникала вдвое чаще у пациентов в возрасте ≥ 75 лет (17,2 %), чем у пациентов в возрасте < 75 лет (7,1 %). Печёночная энцефалопатия, как правило, ассоциировалась с неблагоприятными характеристиками заболевания на начальном этапе или с применением сопутствующих лекарственных средств. Артериальные тромбоэмболические события также возникали с повышенной частотой в этой возрастной группе. РЭК У пациентов в возрасте ≥ 75 лет чаще наблюдались инфекции мочевыводящих путей и гипертензия ≥ III степени тяжести (увеличение частоты на ≥ 10 % по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет). Пол РПОП Женщины имели большую частоту гипертензии (включая гипертензию III или IV степени тяжести), протеинурии и синдрома палмарно-плантарной эритродизестезии, тогда как мужчины имели большую частоту снижения фракции выброса левого желудочка и перфорации желудочно-кишечного тракта и образования фистул. ГЦК Женщины имели большую частоту гипертензии, утомляемости, удлинения интервала QT на ЭКГ и алопеции. Мужчины имели большую частоту (26,5 %) дисфонии, чем женщины (12,3 %), сниженную массу тела и сниженное количество тромбоцитов. Печёночная недостаточность наблюдалась только у пациентов мужского пола. Этническая принадлежность ДКЩЗ Пациенты азиатского происхождения, по сравнению с пациентами европеоидной расы, имели более высокую частоту возникновения (разница ≥ 10 %) периферических отеков, гипертензии, утомляемости, синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурии, стоматита, тромбоцитопении и миалгии; в то время как у пациентов европеоидной расы чаще наблюдались диарея, снижение массы тела, тошнота, рвота, запор, астения, боль в животе, боль в конечностях и сухость во рту. Большей доле пациентов азиатского происхождения снизили дозу ленватиниба по сравнению с пациентами европеоидной расы. Среднее время до первого снижения дозы и средняя суточная доза были ниже у пациентов азиатского происхождения, чем у пациентов европеоидной расы. ГЦК Пациенты азиатского происхождения чаще, чем пациенты европеоидной расы, имели протеинурию, снижение количества нейтрофилов, тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, тогда как пациенты европеоидной расы имели более высокую частоту утомляемости, печеночной энцефалопатии, острого поражения почек, тревожности, астении, тошноты и тромбоцитопении и рвоты. ЭК Пациенты азиатского происхождения имели более высокую (≥ 10 % разницы) частоту случаев анемии, недомогания, снижения количества нейтрофилов, стоматита, снижения количества тромбоцитов, протеинурии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, чем пациенты европеоидной расы, тогда как пациенты европеоидной расы имели более высокую частоту воспаления слизистых оболочек, боли в животе, диареи, инфекции мочевыводящих путей, снижения массы тела, гипомагниемии, головокружения, астении и утомляемости. Исходная гипертензия ДКЩЗ Пациенты с исходной артериальной гипертензией имели большую частоту гипертензии III или IV степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также более серьезные случаи дегидратации, гипотензии, легочной эмболии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и желудочно-кишечных симптомов (боль в животе, диарея, рвота). Нарушение функции печени ДКЩЗ

Пациенты с исходным нарушением функции печени имели более высокую частоту гипертензии и синдрома палмарно-плантарной эритродизестезии, а также более высокую частоту гипертензии III или IV степени тяжести, астении, утомляемости и гипокальциемии по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Пациенты с исходным баллом 6 по шкале Чайлд-Пью (примерно 20 % пациентов в исследовании REFLECT) имели большую частоту снижения аппетита, утомляемости, протеинурии, печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности по сравнению с пациентами с исходным баллом 5 по шкале Чайлд-Пью. Гепатотоксические нежелательные реакции и случаи кровотечения также возникали с более высокой частотой у пациентов с баллом 6 по шкале Чайлд-Пью по сравнению с пациентами с баллом 5 по шкале Чайлд-Пью.

Нарушение функции почек ДКЩЗ

Пациенты с исходным нарушением функции почек имели большую частоту гипертензии III или IV степени тяжести, протеинурии, утомляемости, стоматита, периферических отеков, тромбоцитопении, дегидратации, удлиненного интервала QT, гипотиреоза, гипонатриемии, повышения уровня тиреотропного гормона в крови, пневмонии по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эти пациенты также имели более высокую частоту реакций со стороны почек и тенденцию к большей частоте реакций со стороны печени.

ГЦК

Пациенты с исходным нарушением функции почек имели большую частоту утомляемости, гипотиреоза, обезвоживания, диареи, снижения аппетита, протеинурии и печеночной энцефалопатии. Эти пациенты также имели более высокую частоту почечных реакций и артериальных тромбоэмболических явлений.

Пациенты с массой тела < 60 кг ДКЩЗ

Пациенты с низкой массой тела (< 60 кг) имели большую частоту синдрома палмарно-плантарной эритродизестезии, протеинурии, гипокальциемии и гипонатриемии III или IV степени тяжести, а также тенденцию к более высокой частоте снижения аппетита III или IV степени тяжести. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет .

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

№30 (10х3): по 10 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Ваше сообщение содержит только две слова — «За рецептом» — и не является текстом инструкции, который нужно перевести. Пожалуйста, вставьте сам фрагмент инструкции на украинском языке, и я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде.

Шилпа Медикеа Лимитед /Shilpa Medicare Limited.

Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшнс СЭЗ, Участок от S -20 до S -26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabubnagar, Telangana, 509301, India.