Ленангио 5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕНАНГИО (LENANGIO)

действующее вещество: леналидомид; 1 капсула твердая содержит леналидомида в форме Povidone Premix в пересчете на леналидомид 5 мг, или 10 мг, или 15 мг, или 25 мг; вспомогательные вещества: капсулы твердые по 5 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 4 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171)); капсулы твердые по 10 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 2 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), индигокармин (Е 132), железа оксид желтый (Е 172)); капсулы твердые по 15 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 1 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), индигокармин (Е 132)); капсулы твердые по 25 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 0 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171)).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: капсулы твёрдые по 5 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером «4», состоящие из непрозрачной крышечки белого цвета с надписью чёрными чернилами «RDY» и непрозрачного корпуса белого цвета с надписью чёрными чернилами «5 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета; капсулы твёрдые по 10 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером «2», состоящие из крышечки бледно-зелёного цвета с надписью чёрными чернилами «RDY» и корпуса бледно-жёлтого цвета с надписью чёрными чернилами «10 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета; капсулы твёрдые по 15 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером «1», состоящие из крышечки синего цвета с надписью чёрными чернилами «RDY» и корпуса белого цвета с надписью чёрными чернилами «15 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета; капсулы твёрдые по 25 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером «0», состоящие из непрозрачной крышечки белого цвета с надписью чёрными чернилами «RDY» и непрозрачного корпуса белого цвета с надписью чёрными чернилами «25 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета.

Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X04.

Механизм действия

Механизм действия леналидомида основан на противоопухолевых, антиангиогенных, проэритропоэтических и иммуномодулирующих свойствах. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток некоторых гематопоэтических опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ) и клетки, имеющие цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками и естественными клетками-киллерами (ЕК), увеличивает количество ЕК и Т-клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, усиливает продукцию фетального гемоглобина CD34+ гемопоэтическими стволовыми клетками, а также подавляет секрецию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина 6 (ИЛ 6) моноцитами. При миелодиспластическом синдроме с Del (5q) было показано, что леналидомид избирательно ингибирует аномальное клонирование путём увеличения апоптоза Del (5q) клеток. Леналидомид связывается непосредственно с белком цереблоном, компонентом кулинового кольца E3 убиквитин-лигазного ферментного комплекса, который включает белок 1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллина 1 (Roc1). При наличии леналидомида цереблон связывается с субстратными белками Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционными факторами, приводя к их убиквитиновой и последующей деградации, что проявляет цитотоксический и иммуномодулирующий эффект.

Леналидомид имеет асимметрический атом углерода и поэтому может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+). Леналидомид является рацемической смесью этих изомеров. Леналидомид, как правило, хорошо растворяется в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0.1N HCl. Абсорбция Леналидомид быстро всасывался после перорального приема в условиях голодания у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови (С max) достигается от 0,5 до 2 часов после применения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев С max и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Многократное применение не вызывает заметного накопления препарата. В плазме крови относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида составляет приблизительно 56 % и 44 % соответственно. Одновременный прием с жирной и калорийной пищей снижает степень абсорбции лекарственного средства, в результате чего примерно на 20 % уменьшается AUC и на 50 % снижается C max в плазме крови. Однако в основных предрегистрационных исследованиях множественной миеломы и миелодиспластического синдрома, где были установлены эффективность и безопасность леналидомида, лекарственное средство принимали без учета приема пищи. Итак, леналидомид можно применять независимо от приема пищи. Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что уровень всасывания при пероральном применении леналидомида схож у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и лимфомой клеток мантийной зоны. Распределение In vitro связывание (14 С)-леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с множественной миеломой и у здоровых добровольцев низкое и составляет в среднем 23 % и 29 % соответственно. Леналидомид обнаруживается в человеческой сперме (< 0,01 % дозы) после применения в дозе 25 мг в сутки и не выявляется через 3 дней после прекращения приема лекарственного средства (см. раздел «Особые меры предосторожности»). Биотрансформация и элиминация Результаты исследования метаболизма в организме человека на основе данных in vitro демонстрируют, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме леналидомида, поэтому при совместном применении леналидомида с лекарственными средствами, ингибирующими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны. Результаты исследования in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Поэтому леналидомид вряд ли вызовет какое-либо клинически значимое межлекарственное взаимодействие при одновременном применении с субстратами этих ферментов. Согласно данным исследования in vitro, леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиком белка множественной лекарственной резистентности (MRP) транспортеров MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров OAT1 и OAT3 органических анионов (OAT), полипептида-переносчика органических анионов 1B1 (OATP1B1), транспортеров (OCT) OCT1 и OCT2 органических катионов, белка-переносчика множественной резистентности и выведения токсинов MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2. Результаты исследования in vitro показывают, что леналидомид не приводит к ингибированию экспортирующей помпы желчных кислот человека BSEP (Bile Salt Export Pump – экспортирующая помпа желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2. Большая часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90 %, 4 % леналидомида выводится с калом. Леналидомид практически не метаболизируется в организме, 82 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Гидроксиленалидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4,59 % и 1,83 % от общей экскреции. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому он активно секретируется. В дозах от 5 до 25 мг в сутки период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 3 часа у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5 часов у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом или лимфомой клеток мантийной зоны. Пациенты пожилого возраста Для оценки фармакокинетики у пациентов пожилого возраста специальных клинических исследований не проводили. Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов в возрасте от 39 до 85 лет. Его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме крови). Учитывая повышенную вероятность нарушений функции почек у пациентов пожилого возраста, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и проводить тщательный контроль функции почек на фоне терапии. Пациенты с нарушениями функции почек Фармакокинетику леналидомида изучали у пациентов с почечной недостаточностью при незлокачественных патологиях. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина (КК) в моче в течение 24 часов и оценку КК по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показывают, что при снижении функции почек (< 50 мл/мин) общий клиренс леналидомида уменьшается пропорционально увеличению AUC. AUC была увеличена приблизительно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно по сравнению с группой, объединявшей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Период полувыведения леналидомида увеличивался примерно с 3,5 часа у пациентов с КК > 50 мл/мин до более чем 9 часов у пациентов со сниженной функцией почек (КК < 50 мл/мин). Однако почечная недостаточность не изменяет пероральную абсорбцию леналидомида. C max была одинаковой у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью. Приблизительно 30 % лекарственного средства выводится во время одного 4-часового сеанса гемодиализа. Рекомендуемая коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции почек описана в разделе «Способ применения и дозы». Пациенты с нарушениями функции печени Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов с легкими нарушениями функции печени (N=16, общий билирубин от > 1 до ≤ 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы) или АСТ > ВГН). Его результаты свидетельствуют о том, что легкие нарушения функции печени не влияют на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме крови). Нет доступных данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени. Другие внутренние факторы Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал, что масса тела (33–135 кг), пол, раса и тип гематологической злокачественной опухоли (множественная миелома, миелодиспластический синдром или мантийноклеточная лимфома) не оказывают клинически значимого влияния на клиренс леналидомида у взрослых пациентов. Клинические характеристики.

Множественная миелома

В качестве монотерапии препарат Ленангио показан для поддерживающего лечения у взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Препарат Ленангио в составе комбинированной терапии показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым трансплантация противопоказана. Ленангио в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших не менее одной линии предшествующей терапии.

Миелодиспластические синдромы

В качестве монотерапии препарат Ленангио показан для лечения взрослых пациентов с трансфузионно зависимой анемией вследствие низкого или промежуточного-1 риска развития миелодиспластических синдромов, связанных с цитогенетической аномалией – изолированной делецией 5q, когда другие варианты лечения недостаточны или неприемлемы.

Лимфома клеток мантийной зоны

В качестве монотерапии препарат Ленангио показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой клеток мантийной зоны.

Фолликулярная лимфома

Препарат Ленангио в комбинации с ритуксимабом (анти-CD20 антитело) показан для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой (стадия 1 – 3а).

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства (см. раздел «Состав»);
• Период беременности;
• Репродуктивный возраст у женщин, кроме тех, которые соблюдают все условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности. Беременность Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам или гибели ребенка. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если леналидомид принимать в период беременности, то ожидается его тератогенное действие. Условий «Программы предотвращения беременности» должны придерживаться все пациентки, за исключением наличия надежных свидетельств того, что пациентка не имеет способности к деторождению.

• Возраст ≥ 50 лет и, соответственно, имеет аменорею ≥ 1 года*;
• Преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное специалистом-гинекологом;
• Предыдущая двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
• Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.
• Аменорея после лечения рака или в период лактации не исключает наличия репродуктивного потенциала.

• понимает вероятное тератогенное действие препарата на плод;
• понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в течение всего курса лечения и 4 недели после окончания лечения леналидомидом;
• с репродуктивным потенциалом, даже если у нее аменорея, должна соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции;
• должна быть в состоянии соблюдать эффективные контрацептивные меры;
• должна быть проинформирована и понимать возможные последствия беременности и необходимость в срочной консультации, если существует риск забеременеть;
• понимает необходимость начать лечение леналидомидом сразу после отрицательного теста на беременность;
• понимает и соглашается проходить тест на беременность каждые 4 недель, за исключением тех случаев, когда имеется подтвержденная стерилизация маточных труб;
• признает, что понимает опасность и необходимость предохранительных мер, связанных с применением леналидомида.

• должен понимать ожидаемый тератогенный риск при половых отношениях с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста;
• должен всегда понимать необходимость использования презерватива при половых отношениях с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом без использования эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после прекращения применения (даже если мужчина после вазэктомии); пациенты-мужчины, принимающие леналидомид, не должны сдавать сперму в течение 4 недель после прекращения его применения;
• должен понимать, что если его партнерша забеременеет, пока он принимает леналидомид или сразу после того, как он перестал его принимать, то он должен немедленно сообщить об этом своему врачу; также рекомендуется направить женщину-партнершу к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

• пациент соблюдает условия Программы предотвращения беременности, в частности подтверждение того, что она надлежащим образом понимает проблему;
• пациент признал вышеупомянутые условия.

Контрацепция Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один эффективный метод контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время всего курса лечения и в течение 4 недель после окончания лечения леналидомидом даже в случае временного прекращения терапии, кроме случая, когда пациент подтверждает абсолютное и непрерывное воздержание от приема препарата в течение месяца. Если эффективная контрацепция не достигнута, то пациентку нужно направить к медицинскому работнику, имеющему надлежащую квалификацию для консультирования по вопросам эффективной контрацепции, чтобы ее начать.

• импланты;
• внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ВМС);
• лекарственные средства медроксипрогестерона ацетата;
• трубная стерилизация;
• вазэктомия партнера (вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
• прогестеронсодержащие пероральные контрацептивы, подавляющие овуляцию (дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные пероральные контрацептивы пациенткам с множественной миеломой, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени – пациенткам с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и мантийноклеточной лимфомой, принимающим леналидомид в качестве монотерапии, из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии. Если пациентка в настоящее время применяет комбинированные пероральные контрацептивы, то она должна перейти на один из методов, указанных выше. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременной терапии дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение имплантов и внутриматочных левоноргестрел-рилизинг систем связано с повышенным риском инфицирования во время установки и нерегулярными вагинальными кровотечениями. Пациентам, особенно с нейтропенией, нужно особенно внимательно рассматривать профилактическое применение антибиотиков. ВМС с содержанием меди обычно не рекомендуется из-за потенциального риска инфицирования во время введения и менструального кровотечения, которое может ухудшить состояние пациенток с нейтропенией или тромбоцитопенией.

Тест на беременность В соответствии с местной практикой тест на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом нужно выполнять под медицинским наблюдением в соответствии с указанным ниже. Минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ/мл. Это требование касается и женщин репродуктивного возраста, которые практикуют абсолютное и длительное воздержание. Тест на беременность, выписка рецепта и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после выписки рецепта.

До начала лечения Тест на беременность нужно выполнять под медицинским наблюдением во время консультирования, когда леналидомид уже назначен, или за 3 дней до посещения врача, назначающего рецептурные препараты, если пациентка использовала эффективные методы контрацепции не менее 4 последних недель. Когда она начинает лечение леналидомидом, тест на беременность должен гарантировать, что женщина не беременна.

Дальнейшее лечение и завершение лечения Тест на беременность следует повторять под медицинским наблюдением каждые 4 недель, охватывая 4 недель после окончания лечения, за исключением случая, когда имеется подтверждение трубной стерилизации. Тест на беременность нужно проводить в день назначения или за 3 дней до посещения врача, назначающего рецептурные препараты.

Стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск возникновения тромбоза (например, заместительная гормональная терапия), следует с осторожностью применять пациентам с множественной миеломой, получающим леналидомид с дексаметазоном (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции»). Пероральные контрацептивы Исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных исследованных концентрациях не индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому при применении одного леналидомида не ожидается появления индукции, которая может приводить к снижению эффективности лекарственных средств, в том числе и гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, как известно, является слабым или умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты, а также на транспортеры. Не исключено, что эффективность пероральной контрацепции может снижаться в течение лечения. Для эффективного предотвращения беременности необходимо применять средства, указанные в Программе предотвращения беременности (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Варфарин Одновременный прием нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, есть ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором ферментов, о его влиянии на варфарин ничего не известно. Во время лечения рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина. Дигоксин Одновременное применение леналидомида в дозе 10 мг в сутки с дигоксином повышает содержание дигоксина в плазме крови (0,5 мг, разовая доза) на 14 % с 90 % ДИ (доверительный интервал) [0,52 %–28,2 %]. Неизвестно, будет ли эффект отличаться при применении в клинической практике (более высокие дозы леналидомида в сочетании с дексаметазоном). Поэтому во время лечения леналидомидом рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина. Статины Существует повышенный риск развития рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг. Дексаметазон Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомида (25 мг в сутки). Взаимодействие с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp) Леналидомид in vitro является субстратом для P-gp, а не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора P-gp/субстрата темсиролимуса (25 мг) не выявляет клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг в сутки). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Дополнительные меры предосторожности Пациенты не должны передавать этот лекарственный препарат другим лицам, неиспользованные капсулы необходимо вернуть в медицинское учреждение после окончания лечения для безопасной утилизации. Пациентам не следует быть донорами крови во время лечения и в течение 1 недели после прекращения приёма леналидомида. Медицинские работники и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны надевать одноразовые перчатки при обращении с блистером или капсулами. Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременными, не следует прикасаться к блистеру или капсуле. Учебные материалы, ограничения в назначении и выдаче лекарственного препарата С целью помощи пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, держатель регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы с информацией для подкрепления предупреждения об ожидаемом тератогенном воздействии леналидомида, рекомендации по применению контрацепции перед началом терапии и разъяснение необходимости проведения тестов на беременность. Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомида и строгих мерах по предотвращению беременности, как указано в Программе предотвращения беременности (см. разделы «Особые меры предосторожности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»), а также обеспечить пациента учебной брошюрой и карточкой пациента и/или эквивалентным документом согласно внедрённой национальной системе карточек пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была внедрена в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи охватывает использование карточки пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор подробных данных о назначении с целью тщательного наблюдения в пределах страны за применением препарата по показаниям, не указанным в инструкции по медицинскому применению. В идеале тест на беременность, назначение лечения и выдачу лекарственного препарата следует проводить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения лечения и получения отрицательного результата теста на беременность. Выдача лекарственного препарата женщинам с сохранённой способностью к деторождению должна проводиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов – не более чем на 12 недель. Другие специальные предупреждения и меры предосторожности при применении Инфаркт миокарда Известно, что инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, у которых были известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцев при применении в сочетании с дексаметазоном. За состоянием пациентов, имеющих известные факторы риска, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо тщательно следить и применять меры предосторожности, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Венозная и артериальная тромбоэмболия У пациентов с множественной миеломой совместное применение леналидомида с дексаметазоном связано с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии) и артериальной тромбоэмболии (преимущественно инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения), который отмечается в меньшей степени при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). У пациентов с миелодиспластическим синдромом, множественной миеломой, лимфомой клеток мантийной зоны лечение при монотерапии леналидомидом было связано с риском возникновения венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии), но в меньшей степени, чем у пациентов с множественной миеломой, которых лечат леналидомидом в составе комбинированной терапии. Риск возникновения артериальных тромбоэмболических осложнений у пациентов с множественной миеломой ниже при монотерапии леналидомидом, чем при лечении леналидомидом в составе комбинированной терапии. Соответственно, за состоянием пациентов, имеющих известные факторы риска развития тромбоэмболии, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо тщательно следить. Должны быть приняты меры предосторожности для того, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Одновременное применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии также может повышать риск развития тромбоза у таких пациентов. Поэтому стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск возникновения тромбоза (например, такие как заместительная гормональная терапия), следует использовать с осторожностью пациентам с множественной миеломой, получающим леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина выше 12 г/дл необходимо прекратить использование стимуляторов эритропоэза. Пациентам и врачам рекомендуется следить за признаками и симптомами тромбоэмболии. Пациентам следует дать указание обратиться к врачу при развитии таких симптомов, как затруднённое дыхание, боль в груди, отёк руки или ноги. Рекомендуется применять антитромботические лекарственные средства для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение о применении антитромботических лекарственных средств в профилактических целях должно быть принято только после тщательной оценки основных факторов риска отдельного пациента. Если у пациента возникает любое тромбоэмболическое осложнение, то лечение следует немедленно прекратить и начать проведение стандартной антикоагулянтной терапии. После стабилизации состояния пациента на фоне лечения антикоагулянтами и устранения всех тромбоэмболических осложнений лечение леналидомидом может быть вновь начато с исходной дозы в зависимости от оценки соотношения риск/польза. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения леналидомидом. Лёгочная гипертензия У пациентов, применявших леналидомид, были зарегистрированы случаи лёгочной гипертензии, несколько – с летальным исходом. Перед началом и в период терапии леналидомидом пациентов нужно обследовать на наличие признаков и симптомов основного сердечно-лёгочного заболевания. Нейтропения и тромбоцитопения Тяжёлыми дозолимитирующими токсическими явлениями, которые могут быть вызваны леналидомидом, являются нейтропения и тромбоцитопения. Полный анализ крови, включая подсчёт лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина и гематокрита, следует выполнять перед началом терапии, еженедельно в течение первых 8 недель лечения леналидомидом и затем ежемесячно для мониторинга цитопении. У пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны исследования следует выполнять каждые две недели в циклах 3,4, а затем в начале каждого цикла. При развитии нейтропении может понадобиться снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильных эпизодов. Пациентам и врачам нужно быть осторожными в отношении появления признаков или симптомов кровотечения, включая петехии, носовые кровотечения. Особенно внимательно нужно наблюдать за пациентами, получающими сопутствующее лечение препаратами, которые могут вызвать возникновение кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»). Одновременное применение леналидомида с другими миелосупрессивными агентами следует проводить с осторожностью. • Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, перенёсших трансплантацию аутологичных стволовых клеток и применяющих леналидомид Нейтропения III и IV степени наблюдалась с большей частотой в группе приёма леналидомида по сравнению с группой плацебо в двух исследованиях, оценивавших поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенёсших трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась с одинаковой частотой в группе поддерживающего лечения леналидомидом и в группе плацебо. Пациентам следует сообщать сразу после возникновения фебрильных эпизодов, поскольку может возникнуть необходимость в прекращении лечения и/или изменении дозирования препарата. Пациентам и врачам следует быть осторожными в отношении появления признаков или симптомов кровотечения, включая петехии, носовые кровотечения. Врачам нужно быть особенно внимательными к пациентам, получающим сопутствующее лечение препаратами, которые могут вызвать возникновение кровотечений. • Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, получающих лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона и которым не показана трансплантация Нейтропения IV степени наблюдалась в группе, принимавшей леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, в меньшей степени, чем в группе сравнения. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени соответствовали группе сравнения. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильных эпизодов, из-за чего может потребоваться снижение дозы. Тромбоцитопения III–IV степени наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, получавших лечение, чем в группе сравнения (соответственно 8,1 % против 11,1 %). Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, в том числе за петехиями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение. • Недавно диагностированная множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация и которые получали леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в клинических исследованиях с участием пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связана с более высокой частотой возникновения нейтропении IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко. Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с множественной миеломой связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III–IV степени. Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, в том числе за петехиями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение. • Множественная миелома с по меньшей мере одной предшествующей линией терапии Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой, ранее получавших по меньшей мере один курс терапии, связано с более высокой частотой нейтропении IV степени (5,1 % в группе, получавшей лечение леналидомидом/дексаметазоном, по сравнению с 0,6 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0,6 % в группе, применявшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,0 % в группе, применявшей плацебо/дексаметазон). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о фебрильных эпизодах медицинским работникам. Может потребоваться снижение дозы. При нейтропении – врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста. Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III–IV степени (9,9 % и 1,4 % соответственно в группе, применявшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 2,3 % и 0,0 % в группе, применявшей плацебо/дексаметазон). Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, одновременно применяющих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение. • Миелодиспластические синдромы Лечение леналидомидом миелодиспластических синдромов связано с более высокой частотой возникновения нейтропении и тромбоцитопении III–IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Лимфома клеток мантийной зоны Лечение леналидомидом ассоциировано с более высокой частотой возникновения нейтропении III–IV степени по сравнению с пациентами контрольной группы. Фолликулярная лимфома Комбинация леналидомида с ритуксимабом у пациентов с фолликулярной лимфомой связана с более высокой частотой нейтропении III–IV степени по сравнению с пациентами в группе комбинации плацебо/ритуксимаб. Фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III–IV степени чаще регистрировали в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб. Нарушения функций щитовидной железы Известны случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Контроль сопутствующих состояний, которые могут влиять на функцию щитовидной железы, считается наиболее приемлемым до начала лечения. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и регулярно во время лечения на фоне применения лекарственного препарата. Периферическая нейропатия Леналидомид структурно связан с талидомидом, который, как известно, вызывает серьёзную периферическую нейропатию. При длительном применении леналидомида для лечения впервые диагностированной множественной миеломы не было зафиксировано повышения частоты возникновения периферической нейропатии. Реакция «опухолевой вспышки» и синдром лизиса опухоли Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли (СЛО). СЛО и реакция «опухолевой вспышки» (РОВ) обычно наблюдаются у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а иногда – у пациентов с лимфомами, если эти пациенты ранее применяли леналидомид. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи от СЛО. Пациентами, склонными к риску развития СЛО и РОВ, являются те, у кого высокая опухолевая нагрузка ещё до начала лечения. Следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов леналидомидом. Всем пациентам должна проводиться профилактика СЛО (аллопуринол, расбуриказа или их эквивалент), а также поддержка гидратации организма. За этими пациентами нужно внимательно следить, особенно в течение первой недели первого цикла или при повышении дозы, и в случае необходимости принимать соответствующие меры. Имеются единичные сообщения о СЛО у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом, и нет ни одного сообщения о СЛО у пациентов, получавших лечение леналидомидом при миелодиспластическом синдроме. Опухолевая нагрузка • Лимфома клеток мантийной зоны Леналидомид не рекомендуется для лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, если доступны альтернативные варианты лечения. Пациентам с большой опухолевой нагрузкой нужно внимательно следить за побочными реакциями, в том числе за РОВ (см. раздел «Способ применения и дозы»). Также, по данным исследования, среди пациентов с большой опухолевой нагрузкой существует повышенный риск летальности в начале лечения. Большая опухолевая нагрузка – это по меньшей мере один очаг ≥ 5 см в диаметре или 3 очага ≥ 3 см в диаметре. Реакция опухолевой вспышки • Лимфома клеток мантийной зоны Реакция опухолевой вспышки (РОВ), включая случаи с летальным исходом, регистрировалась во время исследований применения лекарственного средства, содержащего леналидомид, для лечения ХЛЛ и лимфомы. РОВ характеризуется отёком лимфатических узлов, субфебрильной температурой, болью и сыпью. Леналидомид не показан и не рекомендован для применения при ХЛЛ за пределами контролируемых клинических исследований. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой, фолликулярной лимфомой или миелодиспластическим синдромом рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет РОВ. Пациенты с диагностированным высоким Международным прогностическим индексом мантийноклеточной лимфомы (МПИМ) или генерализованной лимфаденопатией (по меньшей мере один очаг ≥ 7 см в наибольшем диаметре), находящиеся на исходном уровне, подвержены риску развития РОВ. Реакция опухолевой вспышки может имитировать прогрессирование заболевания. Пациенты, столкнувшиеся с РОВ, получали терапию кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РОВ. Решение о начале терапии РОВ должно быть принято после тщательного клинического обследования конкретного пациента. • Фолликулярная лимфома Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет РОВ. Реакция опухолевой вспышки может имитировать прогрессирование заболевания. Пациенты, столкнувшиеся с РОВ 1-й и 2-й степени, получали терапию кортикостероидами, НПВП и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РОВ. Решение о начале терапии РОВ должно быть принято после тщательного клинического обследования конкретного пациента. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет развития СЛО. Пациенты должны быть хорошо гидратированы и получать профилактическую терапию СЛО в дополнение к еженедельному биохимическому анализу крови в течение первого цикла терапии или дольше, в зависимости от клинических показаний. Аллергические реакции Известны случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение леналидомидом. За пациентами, ранее имевшими аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе имеется информация о возможных перекрёстных реакциях между леналидомидом и талидомидом. Тяжёлые кожные реакции Сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и медикаментозной кожной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) при применении леналидомида. Пациенты должны быть проинформированы врачами о признаках или симптомах этих реакций и должны немедленно сообщать медицинским работникам при развитии таких симптомов. Леналидомид нужно отменить при эксфолиативном или буллёзном дерматите или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS. Возобновление лечения возможно только после исчезновения этих реакций. Временное прекращение лечения или отмену леналидомида также можно рассматривать и при других видах кожных реакций, в зависимости от тяжести. Леналидомид нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых есть указания на тяжёлые кожные реакции на фоне применения талидомида. Первичные злокачественные опухоли другой локализации В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПЗОДЛ) у пациентов, ранее лечившихся леналидомидом и дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой. Неинвазивные ПЗОДЛ включают базалиому или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПЗОДЛ относились к солидным опухолям. В клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, не подпадающих под критерии для проведения трансплантации, наблюдалось 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ПЗОДЛ (случаи острого миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома) у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном. 2,12-кратное увеличение заболеваемости солидными ПЗОДЛ наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном. У пациентов, применявших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, рост заболеваемости гематологическими ПЗОДЛ не был повышенным по сравнению с пациентами, применявшими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидными опухолями ПЗОДЛ наблюдалось у пациентов, применявших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, по сравнению с пациентами, применявшими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Повышенный риск возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации, связанных с леналидомидом, сопоставим с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ) после перенесённой аутологичной трансплантации стволовых клеток. Поскольку риск недостаточно изучен, следует учитывать это при применении препарата в такой ситуации. Риск возникновения гематологических злокачественных заболеваний, особенно острого миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома, В-клеточных злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина), был выше в группе приёма леналидомида, чем в группе плацебо. Частота возникновения солидных опухолей, ПЗОДЛ была выше в группе лечения леналидомидом, чем в группе плацебо. Риск возникновения гематологических ПЗОДЛ необходимо учитывать перед началом применения лекарственного препарата либо в комбинации с мелфаланом, либо сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать состояние пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг на рак для выявления ПЗОДЛ и своевременного лечения. Прогрессирование до острого миелоидного лейкоза при низком и средне-1 риске миелодиспластического синдрома • Кариотип Базовые переменные, включая комплексные цитогенетические аномалии, ассоциируются с прогрессированием острого миелоидного лейкоза у тех пациентов, которые зависят от трансфузий и имеют генетическую аномалию Del (5q). • Статус TP53 Мутация TP53 присутствует у 20-25 % Del 5q пациентов низкого риска миелодиспластического синдрома и связывается с увеличением риска прогрессирования до острого миелоидного лейкоза. Прогрессирование до других злокачественных новообразований при лимфоме клеток мантийной зоны У пациентов с лимфомами клеток мантийной зоны существует потенциальный риск развития острого миелоидного лейкоза, B-клеточного лейкоза и немеланомного рака кожи (НМРК). Первичные злокачественные опухоли другой локализации (ПЗОДЛ) при фолликулярной лимфоме В исследовании с участием пациентов с рецидивирующей/рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ), в которое были включены пациенты с фолликулярной лимфомой, не наблюдали повышения риска ПЗОДЛ в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб. В группе комбинации леналидомид/ритуксимаб частота такого гематологического ПЗОДЛ, как ГМЛ, составила 0,29 на 100 человеко-лет по сравнению с 0,29 на 100 человеко-лет среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. Общая частота гематологических и солидных ПЗОДЛ (включая НМРК) составила 0,87 на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 1,17 на 100 человеко-лет среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб, при среднем периоде последующего наблюдения: до 30,59 месяца (диапазон: 0,6 – 50,9 месяца). НМРК представляет собой идентифицированный риск и охватывает плоскоклеточный рак кожи или базальноклеточный рак. Врачам нужно следить за пациентами на случай развития ПЗОДЛ. Рассматривая возможность назначения леналидомида, следует учитывать как потенциальную пользу леналидомида, так и риск возникновения ПЗОДЛ. Печёночные нарушения Печёночная недостаточность, в том числе с летальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в комбинированной терапии: сообщалось об острой печёночной недостаточности, токсическом гепатите, цитолитическом гепатите, холестатическом гепатите и смешанном цитолитическом/холестатическом гепатите. Механизм тяжёлой медикаментозной гепатотоксичности остаётся неизвестным, хотя в некоторых случаях предыдущие вирусные заболевания печени, повышенный уровень ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска. Часто сообщалось об аномальных печёночных пробах, которые обычно протекали бессимптомно и возвращались к норме при прекращении приёма лекарственного средства. После возвращения параметров к исходному уровню может быть рассмотрено возобновление лечения в меньшей дозе. Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек для того, чтобы избежать такой концентрации в плазме крови, которая может увеличить риск возникновения более тяжёлых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Контроль функций печени особенно рекомендуется при наличии в анамнезе или множественной вирусной инфекции печени, или при комбинации леналидомида с лекарственными средствами, которые могут вызывать дисфункцию печени. Инфекции с нейтропенией или без неё Пациенты с множественной миеломой склонны к развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналидомида с дексаметазоном, чем при сочетании с мелфаланом, преднизолоном или талидомидом (MPT), у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ), которым не показана трансплантация, и при проведении поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо у пациентов с ВДММ, перенёсших трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались при нейтропении менее чем у трети пациентов. Состояние пациентов с известными факторами риска развития инфекционных осложнений нужно тщательно контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), что позволяет за счёт быстро начатого лечения уменьшить её выраженность. Реактивация вирусной инфекции. Сообщалось о случаях реактивации вирусных инфекций у пациентов, получавших лечение леналидомидом, включая серьёзные случаи опоясывающего герпеса или реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые – с летальным исходом. Реактивация вируса опоясывающего герпеса в некоторых случаях приводила к развитию диссеминированного опоясывающего герпеса, менингита, вызванного этим вирусом, офтальмогерпеса, что требовало временного или постоянного прекращения применения леналидомида и соответствующего противовирусного лечения. Реже сообщалось о реактивации вируса гепатита В у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В (HBV) на фоне лечения леналидомидом. В некоторых случаях наблюдалось прогрессирование до острой печёночной недостаточности, что приводило к прекращению применения леналидомида и соответствующего противовирусного лечения. Перед началом лечения леналидомидом пациентам следует пройти лабораторные обследования на статус инфицирования вирусом гепатита B. Пациентам с лабораторно подтверждённым инфицированием вируса гепатита В рекомендована консультация врача-инфекциониста, имеющего опыт лечения вирусного гепатита В. Следует соблюдать осторожность при назначении леналидомида пациентам, ранее инфицированным вирусом гепатита В, включая пациентов, которые являются anti-HBc-позитивными, но HBsAg-негативными. За состоянием таких пациентов следует внимательно наблюдать на предмет выявления признаков и симптомов активации HBV-инфекции во время проведения терапии. Пациенты с нарушениями функции почек Учитывая, что леналидомид в значительной степени выводится из организма почками, у пациентов с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность при выборе дозы, а также рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Сообщалось о случаях ПМЛ, в том числе летальных, при применении леналидомида. О возникновении ПМЛ сообщали через несколько месяцев или несколько лет после начала лечения леналидомидом. В целом такие случаи зафиксированы у пациентов, которые одновременно принимали дексаметазон или ранее прошли другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или с ухудшением имеющихся, с когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также следует советовать пациентам информировать своих партнёров или опекунов о своём лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Оценка ПМЛ должна базироваться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннингема (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с анализом на JCV. Негативный анализ ПЦР JCV не исключает наличия ПМЛ. Могут понадобиться дополнительный последующий контроль и оценка, если нельзя установить альтернативный диагноз. Если подозревается ПМЛ, дальнейший приём препарата следует приостановить, пока не будет исключена ПМЛ. Если ПМЛ подтверждена, приём леналидомида следует прекратить полностью. Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомида (побочные реакции III–IV степени, тяжёлые побочные реакции, прекращение приёма) у пациентов в возрасте от 75 лет, III стадии в соответствии с международной системой стадирования (МСС), ОС (общее состояние) по ВОЗ (Восточная объединённая группа онкологов США) ≤ 2 или КК < 60 мл/мин. Состояние пациентов должно быть тщательно оценено на предмет их способности переносить комбинации леналидомида, с учётом возраста, стадии III по МСС, ОС по ВОЗ ≤ 2 или КК < 60 мл/мин. Катаракта Сообщалось, что катаракта возникала чаще у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности при применении в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг остроты зрения.

Из-за тератогенного потенциала лечение леналидомидом следует назначать в рамках Программы предотвращения беременности, за исключением доказанных случаев, когда у пациентов отсутствует детородная способность. Женщины детородного потенциала / контрацепция у мужчин и женщин. Женщины детородного потенциала должны использовать эффективный метод контрацепции. Если у женщины, получавшей лечение леналидомидом, наступает беременность, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Если забеременела женщина-партнёр мужчины, получающего лечение леналидомидом, рекомендуется направить женщину-партнёра к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Леналидомид во время лечения присутствует в семенной жидкости в очень низких концентрациях и у здоровых мужчин не выявляется ещё 3 дней после прекращения приёма. В качестве меры предосторожности, а также с учётом определённых групп населения, имеющих нарушение функции почек и удлинение времени элиминации лекарственных средств, все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, всегда должны использовать презерватив в течение периода лечения, во время временной отмены лечения и в течение 4 недель после прекращения лечения, если их партнёрша беременна или способна к деторождению и не использует других средств контрацепции. Беременность Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид является известным тератогеном для человека, который может приводить к тяжёлым, угрожающим жизни врождённым порокам или смерти ребёнка. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида. Учитывая, что леналидомид проявляет тератогенный эффект, его применение противопоказано в период беременности. Период грудного вскармливания В настоящее время неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. Поэтому во время лечения леналидомидом следует прекратить грудное вскармливание. Влияние на репродуктивную функцию В исследовании фертильности крыс при приёме леналидомида в концентрациях до 500 мг/кг (что примерно в 200–500 раз превышает терапевтические дозы для человека по 25 мг и 10 мг соответственно, исходя из площади поверхности тела) не отмечалось никакого негативного влияния на фертильность и не было выявлено токсичности для организма родителей.

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении леналидомида были зарегистрированы утомляемость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется осторожность.

• доза должна быть модифицирована на основании клинических и лабораторных исследований (см. разделы «Особые меры предосторожности» и «Особенности применения»);
• для регулирования дозы во время лечения и повторного лечения рекомендовано корректировать тромбоцитопению III-IV степени, нейтропению или другую токсичность III или IV степени, считающуюся связанной с применением леналидомида;
• в случае развития нейтропении следует учитывать использование факторов роста в лечении пациентов;
• если с пропущенной дозы прошло менее 12 часов, пациент может принять дозу; если прошло более 12 часов после пропущенной дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу принять в назначенное время следующего дня.

Способ применения Пероральное применение. Капсулы леналидомида нужно принимать в одно и то же время согласно графику приёма. Капсулы не должны быть открыты, сломаны или разжёваны. Капсулы следует глотать целыми, желательно с водой, независимо от приёма пищи. Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы для извлечения её из блистера, тем самым уменьшая риск деформации или разлома капсулы.

Дозирование Впервые диагностированная множественная миелома Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов, перенёсших трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ASCT) Поддерживающую терапию леналидомидом следует начинать после надлежащего восстановления гематологических показателей после проведения ASCT у пациентов без признаков прогрессирования. Лечение леналидомидом не следует начинать, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) <1,0 х 10 9 /л и/или количество тромбоцитов <75 х 10 9 /л.

Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально, 1 раз в сутки, непрерывно (от 1 до 28 дней из повторяющихся 28-дневных циклов), принимаемые до прогрессирования заболевания или непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом доза может быть увеличена до 15 мг перорально 1 раз в сутки при условии хорошей переносимости. Рекомендации по снижению дозы Начальная доза (10 мг) Если доза была повышена (15 мг) а Уровень дозирования 1 5 мг 10 мг Уровень дозирования 2 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней) 5 мг Уровень дозирования 3 не предусмотрено 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней) дозирование не ниже 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней) а После 3 циклов лечения леналидомидом доза может быть увеличена до 15 мг перорально 1 раз в сутки при условии хорошей переносимости. Тромбоцитопения Тромбоциты Рекомендуемый курс При снижении до < 30 x 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом При восстановлении до ≥ 30 x 10 9 /л Возобновить приём леналидомида с уровня дозирования 1, принимать 1 раз в сутки При каждом последующем снижении менее 30 x 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом При восстановлении до ≥ 30 x 10 9 /л Возобновить приём леналидомида со следующего, более низкого уровня дозирования 1 раз в сутки Нейтропения Нейтрофилы Рекомендуемый курс* При снижении до < 0,5 x 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом При восстановлении до ≥ 0,5 x 10 9 /л Возобновить приём леналидомида с уровня дозирования 1, принимать 1 раз в сутки При каждом последующем снижении менее 0,5 x 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом При восстановлении до ≥ 0,5 x 10 9 /л Возобновить приём леналидомида со следующего, более низкого уровня дозирования 1 раз в сутки * По усмотрению врача, если нейтропения является единственной токсичностью при любом уровне дозирования, следует добавить к лечению гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (г-КСФ) и поддерживать уровень дозирования леналидомида. Лекарственное средство Ленангио в комбинации с дексаметазоном до начала прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация. Нельзя начинать лечение леналидомидом, если АБН составляет менее 1,0 x 10 9 /л и/или количество тромбоцитов – менее 50 x 10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ленангио составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день во время повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в сутки перорально на 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни повторяющихся 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию Ленангио и дексаметазоном до начала прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимости. На основании клинических и лабораторных данных продолжается или изменяется режим дозирования лекарственного средства. Для пациентов в возрасте от 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг в сутки на 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни каждого 28-дневного цикла. Рекомендуемая доза лекарственного средства Ленангио для пациентов с умеренной почечной недостаточностью составляет 10 мг 1 раз в сутки. Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении Коррекция дозы, приведенная ниже, рекомендуется для управления тромбоцитопенией, нейтропенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые связаны с леналидомидом. Этапы уменьшения дозы Леналидомид* Дексаметазон* Начальная доза 25 мг 40 мг Уровень дозирования 1 20 мг 20 мг Уровень дозирования 2 15 мг 12 мг Уровень дозирования 3 10 мг 8 мг Уровень дозирования 4 5 мг 4 мг Уровень дозирования 5 2,5 мг** не применяется * - Уменьшение дозы для обоих препаратов может применяться независимо. ** - В случае необходимости применения дозы 2,5 мг применять препарат в соответствующем дозировании. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемый курс Снизилось до 25 x 10 9 /литр Прекратить лечение до конца цикла* Восстановилось до ≥ 50 x 10 9 /литр Уменьшить уровень дозирования на один уровень при возобновлении приема лекарственного средства во время следующего цикла * Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) возникает до 15-го дня цикла, то прием лекарственного средства нужно прекратить по меньшей мере до окончания текущего 28-дневного цикла. Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемый курс Уменьшилось впервые до < 0,5 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 1 x 10 9 /литр, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности Возобновить приём леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки Восстановилось до ≥ 0,5 x 10 9 /литр, когда наблюдается зависимая от дозы гематотоксичность, отличная от нейтропении Возобновить приём леналидомида с уровня дозировки 1 раз в сутки При каждом последующем снижении до < 0,5 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 0,5 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего, более низкого уровня дозировки 1 раз в сутки При нейтропении следует рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста. Если дозу леналидомида было снижено в связи с гематологической ДЛТ, то приём леналидомида может быть возобновлён со следующего более высокого уровня дозировки (вплоть до стартовой дозы) по усмотрению лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом/дексаметазоном привело к улучшению функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение по меньшей мере 2-х последовательных циклов, и АЧН ≥ 1,5 x 10 9 /литр, тромбоциты ≥ 100 x 10 9 /литр в начале нового цикла на текущем уровне дозы). Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана трансплантация Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АЧН < 1,5 х 10 9 /литр и/или тромбоциты < 75 x 10 9 /литр. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг в сутки перорально с 1-го по 21-й день повторяющегося 28-дневного цикла вплоть до 9 циклов, мелфалана – 0,18 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день 28-дневного цикла, преднизолона – 2 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день 28-дневного цикла. Пациенты, получившие 9 циклов лечения или которые не в состоянии завершить комбинированную терапию в связи с непереносимостью лекарственного средства, лечатся только леналидомидом в дозе 10 мг в сутки перорально с 1-го по 21-й день повторяющегося 28-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания. На основании клинических и лабораторных данных продолжается или изменяется режим дозирования лекарственного средства. Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении Коррекция дозы, приведённая ниже, рекомендуется для управления тромбоцитопенией, нейтропенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, относятся к леналидомиду. Этапы снижения дозы Леналидомид * Мелфалан Преднизолон Начальная доза 10 мг** 0,18 мг/кг 2 мг/кг Уровень дозирования 1 7,5 мг 0,14 мг/кг 1 мг/кг Уровень дозирования 2 5 мг 0,10 мг/кг 0,5 мг/кг Уровень дозирования 3 2,5 мг не применяется 0,25 мг/кг * - В случае необходимости применения доз 2,5 мг или 7,5 мг применять препарат в соответствующем дозировании. ** - Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на любом уровне дозы, нужно добавить к лечению г-КСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида. Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов | Рекомендуемый курс Снизилось впервые до < 25 x 10 9 /литр | Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 25 x 10 9 /литр | Возобновить приём леналидомида и мелфалана с уровня дозировки 1 При каждом последующем снижении до < 30 x 10 9 /литр | Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 30 x 10 9 /литр | Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 2 или 3) 1 раз в сутки

Нейтропения

Количество нейтрофилов | Рекомендуемый курс Снизилось впервые до < 0,5 x 10 9 /литр* | Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 0,5 x 10 9 /литр, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности | Возобновить приём леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки Восстановилось до ≥ 0,5 x 10 9 /литр, когда наблюдается зависящая от дозы гематотоксичность, отличная от нейтропении | Возобновить приём леналидомида с уровня дозировки 1, принимать 1 раз в сутки При каждом последующем снижении до < 0,5 x 10 9 /литр | Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 0,5 x 10 9 /литр | Возобновить приём леналидомида со следующего, более низкого уровня дозировки 1 раз в сутки

* Если пациент не получает терапию г-КСФ, то её необходимо начать. На 1-й день следующего цикла при необходимости продолжать лечение г-КСФ и поддерживать дозу мелфалана, если нейтропения была единственным проявлением ДЛТ. Иначе необходимо уменьшить на один уровень дозировки в начале следующего цикла. При нейтропении следует рассмотреть назначение пациенту препаратов фактора роста.

Множественная миелома с минимум одной предшествующей линией терапии

Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день в ходе повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й и с 17-го по 20-й день каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в сутки с 1-го по 4-й день каждые 28 дней. Режим дозирования лекарственного средства продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных. Врачу, проводящему лечение, следует тщательно оценивать выбор необходимой для лечения дозы дексаметазона с учетом состояния и статуса болезни пациента. Нельзя начинать лечение леналидомидом, если АНК < 1,0 x 10 9 /литр и/или тромбоциты < 75 x 10 9 /литр или в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, тромбоциты < 30 х 10 9 /литр. Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении Коррекция дозы, приведенная ниже, рекомендуется для контроля нейтропении или тромбоцитопении III-IV степени, или других проявлений токсичности III-IV степени, которые, как считается, связаны с приемом леналидомида. Этапы уменьшения дозы Начальная доза 25 мг Уровень дозирования 1 15 мг Уровень дозирования 2 10 мг Уровень дозирования 3 5 мг Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемый курс Снизилось впервые до < 30 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 30 x 10 9 /литр Возобновить прием леналидомида с уровня дозирования 1 При каждом последующем снижении до < 30 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 30 x 10 9 /литр Возобновить прием леналидомида с последующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 2 или 3) 1 раз в сутки. Не принимать менее 5 мг 1 раз в сутки. Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемый курс Снизилось впервые до < 0,5 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 0,5 x 10 9 /литр, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности Возобновить приём леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки Восстановилось до ≥ 0,5 x 10 9 /литр, когда наблюдается зависимая от дозы гематотоксичность, отличная от нейтропении Возобновить приём леналидомида с уровня дозирования 1, принимать 1 раз в сутки При каждом последующем снижении до < 0,5 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 0,5 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1, 2 или 3) 1 раз в сутки. Не принимать менее 5 мг 1 раз в сутки. При нейтропении следует рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста. Миелодиспластический синдром Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АНК < 0,5 х 10 9 /литр и/или тромбоциты < 25 x 10 9 /литр. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день при повторяющихся 28-дневных циклах. Режим дозирования лекарственного средства продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных. Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении Коррекция дозы, приведённая ниже, рекомендуется для контроля нейтропении или тромбоцитопении III-IV степени, или других проявлений токсичности III-IV степени, которые, как считается, относятся к леналидомиду. Этапы снижения дозы* Начальная доза 10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 1 5,0 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 2 2,5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 3 2,5 мг через день с 1-го по 28-й день каждые 28 дней * В случае необходимости применения доз 2,5 мг применять препарат в соответствующем дозировании. Для пациентов, которые ранее получали 10 мг и у которых наблюдалась тромбоцитопения или нейтропения. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемый курс Уменьшилось до < 25 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 25 x 10 9 /литр - < 50 x 10 9 /литр не менее 2 раз в течение ≥ 7 дней или когда количество тромбоцитов восстановилось до ≥ 50 х 10 9 /литр в любое время Возобновить прием леналидомида со следующей более низкой дозировки (уровень дозировки 1, 2 или 3) Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемый курс Уменьшилось ниже 0,5 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 0,5 x 10 9 /литр Возобновить прием леналидомида со следующей более низкой дозировки (уровень дозировки 1, 2 или 3) Прекращение приема леналидомида Пациентам без по меньшей мере незначительных эритроидных реакций в течение 4 месяцев после начала терапии, которые продемонстрировали как минимум на 50 % снижение потребности в трансфузиях или, если не получали трансфузий, повышение гемоглобина составляет 1 г/дл, следует прекратить лечение леналидомидом. Лимфома клеток мантийной зоны Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день во время повторяющихся 28-дневных циклов. Режим дозирования лекарственного средства продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных. Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или при его возобновлении Корректировка дозы, приведённая ниже, рекомендуется для контроля нейтропении или тромбоцитопении или других проявлений токсичности III-IV степени, которые, как считается, связаны с леналидомидом. Этапы снижения дозы* Начальная доза 25 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 1 20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 2 15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 3 10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 4 5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 5 2,5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней 5 мг через день с 1-го по 21-й день каждые 28 дней * В случае необходимости применения доз 2,5 мг применять препарат в соответствующей дозировке. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемый курс Снизилось ниже 50 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 60 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида с следующего более низкого уровня (уровень дозирования 1) При каждом последующем снижении ниже 50 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 60 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида с следующего более низкого уровня (уровень дозирования 2, 3, 4 или 5). Доза – не ниже уровня дозирования 5 Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемый курс Снизилось до < 1 х 10 9 /литр в течение не менее 7 дней или Снизилось до < 1 x 10 9 /литр с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C) или снизилось до < 0,5 х 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 1 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида с следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1) При каждом последующем снижении до < 1 x 10 9 /литр в течение не менее 7 дней или снижении до < 1 х 10 9 /литр с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C), или снижении до < 0,5 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 1 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида с следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 2, 3, 4 или 5). Доза – не ниже уровня дозирования 5 Фолликулярная лимфома Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АЧН < 1 х 10 9 /литр и/или уровень тромбоцитов < 50 x 10 9 /литр, кроме случаев, когда такие значения являются вторичными вследствие инфильтрации лимфомой костного мозга. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день в течение повторяющихся 28-дневных циклов продолжительностью лечения до 12 циклов. Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м 2 внутривенно (в/в) еженедельно в течение 1-го цикла (в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни) и в течение циклов 2–5 – в 1-й день каждого 28-дневного цикла. Этапы уменьшения дозы Начальная доза 20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 1 15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 2 10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 3 5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Для коррекции дозы в связи с токсичностью ритуксимаба необходимо смотреть соответствующую инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемый курс Снизилось до < 50 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже, чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 50 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего нижнего уровня (уровень дозирования 1) При каждом последующем снижении ниже 50 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже, чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 50 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего нижнего уровня (уровень дозирования 2 или 3). Доза – не ниже уровня дозирования 3 Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемый курс а Снизилось до < 1 х 10 9 /литр в течение не менее 7 дней или Снизилось до < 1 x 10 9 /литр с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C) или снизилось до < 0,5 х 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже, чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 1 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего нижнего уровня дозирования (уровень дозирования 1) При каждом последующем снижении ниже 1 x 10 9 /литр в течение не менее 7 дней или снизилось до < 1 х 10 9 /литр с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C), или снизилось до < 0,5 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже, чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 1 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего нижнего уровня дозирования (уровень дозирования 2 или 3). Доза – не ниже уровня дозирования 3 а По усмотрению врача, если нейтропения – единственный токсический эффект при любом уровне дозирования, добавить г-КСФ. Лимфома клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) или фолликулярная лимфома Синдром лизиса опухоли (СЛО) Всем пациентам следует получать профилактику СЛО (аллопуринол, расбуриказа или эквивалентный препарат в соответствии с принятыми рекомендациями), а также принимать достаточное количество жидкости (перорально) в течение первой недели первого цикла или более длительного периода, если это клинически показано. Для мониторинга СЛП пациентам необходимо проводить биохимический анализ крови еженедельно в течение первого цикла и в соответствии с клиническими показаниями. Лечение леналидомидом может быть продолжено (поддерживающая доза) у пациентов с лабораторным СЛП или клиническим СЛП I степени, либо, по решению врача, дозу леналидомида снижают на один уровень и продолжают лечение. Должна быть обеспечена интенсивная внутривенная гидратация и соответствующее медицинское сопровождение пациента согласно местным стандартам лечения, пока не будет устранён дисбаланс электролитов. Для уменьшения гиперурикемии может понадобиться применение расбуриказы. Госпитализация пациента проводится по усмотрению врача. Пациентам с клиническим СЛП от II до IV степени прекращают применение леналидомида и еженедельно проводят биохимический анализ крови или по клиническим показаниям. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее медицинское сопровождение пациента согласно местным стандартам лечения, пока не будет устранён дисбаланс электролитов. Применение расбуриказы и госпитализация пациента проводится по усмотрению врача. После устранения СЛП до степени 0 возобновляют лечение леналидомидом в меньшей дозе по решению врача. Реакция опухолевого распада Пациенты с реакцией опухолевого распада (РОР) I-II степени без прерывания или изменений приёма могут продолжать принимать леналидомид по усмотрению врача. Врач может назначить терапию НПВП, кортикостероидами короткого действия и/или наркотическими анальгетиками. Пациентам с РОР III-IV степени следует прекратить применение леналидомида и начать лечение НПВП, кортикостероидами короткого действия и/или наркотическими анальгетиками, пока РОР не уменьшится до степени ≤ I, и возобновить лечение леналидомидом на том же уровне дозы для оставшейся части цикла. Пациенты могут получать симптоматическое лечение в соответствии с рекомендациями по лечению РОР I и II степеней. Все показания При III и IV степени токсичности, которая, как считается, относится к леналидомиду, лечение необходимо прекратить, оно может быть возобновлено, по усмотрению врача, только с наступного более низкого уровня дозирования, когда токсичность снижается до ≤ II степени. При кожных высыпаниях II-III степени необходимо прерывать или приостанавливать прием леналидомида. Лечение леналидомидом необходимо отменить в случае возникновения ангионевротического отёка, высыпания IV степени, эксфолиативных или буллёзных высыпаний, или если предполагается возникновение синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) или токсического эпидермального некролиза (ТЭН), или в случае DRESS-синдрома; лечение не следует возобновлять после исчезновения этих реакций. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Леналидомид применяли в клинических исследованиях пациентам с множественной миеломой в возрасте до 91 лет, пациентам с миелодиспластическим синдромом в возрасте до 95 лет и пациентам в возрасте до 88 лет при лимфоме клеток мантийной зоны. Поскольку у пациентов пожилого возраста выше вероятность снижения функции почек, следует придерживаться подхода к подбору дозы, и было бы целесообразно наблюдать за функцией почек. Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация У пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом, была более высокая частота новых случаев возникновения серьёзных побочных реакций и таких побочных реакций, которые привели к прекращению лечения. Перед началом лечения необходимо проводить тщательную оценку состояния пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной множественной миеломой. Для пациентов в возрасте от 75 лет, получавших лечение леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг в сутки в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й день каждого 28-дневного цикла лечения. Коррекция дозы не требуется для пациентов в возрасте от 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. У пациентов в возрасте от 75 лет, принимающих леналидомид, существует повышенный риск возникновения серьёзных побочных реакций, которые могут приводить к прекращению лечения. В клинических исследованиях впервые выявленной миеломы у пациентов, не отвечающих критериям для проведения трансплантации, комбинированная терапия леналидомидом переносилась хуже у пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов пожилого возраста отмена препарата происходила при более высоком уровне непереносимости (побочные реакции III-IV степени тяжести и тяжёлые побочные реакции) по сравнению с более молодыми пациентами (в возрасте до 75 лет). Множественная миелома с по меньшей мере одной предшествующей линией терапии. Процент пациентов с множественной миеломой в возрасте от 65 лет существенно не отличался в группах, получавших леналидомид с дексаметазоном или плацебо с дексаметазоном. Между этими и более молодыми пациентами никакой разницы в профилях безопасности и эффективности не наблюдалось, но нельзя исключать наличие большей склонности у людей пожилого возраста. Миелодиспластический синдром. Для пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших леналидомид, нет никакой разницы в отношении безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и более молодыми пациентами. Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, то нужно осторожно подбирать дозу лекарственного средства. Также рекомендовано контролировать функцию почек у этих пациентов. Лимфома клеток мантийной зоны. Для пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны, получавших лечение леналидомидом, не наблюдалось никакой разницы в отношении безопасности и эффективности применения между пациентами в возрасте от 65 лет и более молодыми пациентами. Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, то нужно осторожно подбирать дозу лекарственного средства, также рекомендовано контролировать функцию почек у этих пациентов. Фолликулярная лимфома У пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с ритуксимабом, общая частота побочных реакций является схожей для пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами. Общей разницы в эффективности между двумя возрастными группами не наблюдалось. Пациенты с почечной недостаточностью В основном леналидомид выводится из организма с помощью почек; пациенты с более выраженной почечной недостаточностью могут хуже переносить лечение. Следует проявлять осторожность в выборе дозы и рекомендуется проводить мониторинг функции почек. Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой почечной недостаточностью, множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом, лимфомой клеток мантийной зоны или фолликулярной лимфомой. Следующие коррекции дозы рекомендованы в начале лечения и в течение терапии для пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН). Нет никаких данных по III стадии клинических испытаний у пациентов с ТСПН (КК < 30 мл/мин, требующий диализа). Множественная миелома Функция почек (КК) Коррекция дозы (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла) Почечная недостаточность средней тяжести (30 ≤ КК < 50 мл/мин) 10 мг 1 раз в сутки 1 Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется) 7,5 мг 1 раз в сутки 2 15 мг через день ТСПН (КК < 30 мл/мин, требуется диализ) 5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа прием лекарственного средства следует назначать после проведения диализа. 1 - Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение. 2 - В случае необходимости применения доз 7,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке. Миелодиспластические синдромы^ Функция почек (КК) Коррекции дозы Почечная недостаточность средней тяжести (30 ≤ КК < 50 мл/мин) Начальная доза 5 мг 1 раз в сутки. (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла) Уровень дозирования 1 * 2,5 мг 1 раз в сутки. (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) Уровень дозирования 2 * 2,5 мг 1 раз в два дня (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) Тяжёлая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин, диализ не нужен) Начальная доза 2,5 мг 1 раз в сутки. (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла) Уровень дозирования 1 * 2,5 мг через день (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) Уровень дозирования 2 * 2,5 мг два раза в неделю (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) ТХПН (КК < 30 мл/мин, нужен диализ) В дни диализа приём лекарственного средства следует назначать после проведения диализа. Начальная доза 2,5 мг 1 раз в сутки. (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла) Уровень дозирования 1 * 2,5 мг через день (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) Уровень дозирования 2 * 2,5 мг два раза в неделю (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) * - Рекомендуемые меры по снижению дозы лекарственного средства в ходе лечения и при возобновлении терапии для контроля нейтропении или тромбоцитопении III-IV степени либо других проявлений токсичности III-IV степени, связанных с леналидомидом. ^ - В случае необходимости применения доз 2,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке. Лимфома клеток мантийной зоны Функция почек (КК) Коррекция дозы (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла) Почечная недостаточность средней тяжести (30 ≤ КК < 50 мл/мин) 10 мг 1 раз в сутки 1 Тяжёлая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин, диализ не нужен) 7,5 мг 1 раз в сутки 2 15 мг через день Терминальная стадия почечной недостаточности (ТХПН) (КК < 30 мл/мин, нужен диализ) 5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа приём лекарственного средства следует назначать после проведения диализа. 1 - Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2-х циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение. 2 - В случае необходимости применения доз 7,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке. Фолликулярная лимфома Функция почек (КК) Коррекция дозы (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла) Почечная недостаточность средней тяжести (30 ≤ КК < 50 мл/мин) 10 мг 1 раз в сутки 1, 2 Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин, диализ не нужен) 5 мг 1 раз в сутки ТХПН (КК < 30 мл/мин, нужен диализ) 5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа прием лекарственного средства следует назначать после проведения диализа. 1 - Если в течение 2 циклов пациент переносил терапию, дозу можно увеличить до 15 мг 1 раз в сутки. 2 - Для пациентов с исходной дозой 10 мг в случае уменьшения дозы для лечения нейтропении или тромбоцитопении III или IV степени или другого токсического эффекта III или IV степени. Если развивается токсический эффект, связанный с леналидомидом, не следует назначать дозы ниже 5 мг через день или 2,5 мг 1 раз в сутки. После начала лечения леналидомидом последующие изменения дозы лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью должны основываться на индивидуальной переносимости лечения пациентом в соответствии с тем, как это указано выше. Пациенты с печеночной недостаточностью Применение леналидомида официально не изучали у пациентов с нарушениями функции печени, и нет никаких конкретных рекомендаций относительно выбора конкретных доз.

По соображениям безопасности леналидомид не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Конкретных данных о передозировке леналидомидом нет, хотя в исследованиях по определению оптимальной дозы некоторые пациенты получали до 150 мг препарата, а в исследованиях однократного приёма некоторые пациенты получали дозы вплоть до 400 мг. Токсичность, ограничивающая дозу, в этих исследованиях была в основном гематологической. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Резюме профиля безопасности

Нова диагностирована множественная миелома: пациенты, перенесшие трансплантацию аутологичных стволовых клеток и получавшие лечение леналидомидом

Серьезные побочные реакции, наблюдавшиеся чаще (≥5 %) при поддерживающей терапии леналидомидом, чем при плацебо, были: пневмонии, легочная инфекция, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропения, бронхит, диарея, назофарингит, мышечные спазмы, лейкопения, астения, кашель, тромбоцитопения, сыпь, гастроэнтерит и лихорадка, утомляемость, лейкопения, анемия. Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Тяжелыми побочными реакциями, наблюдавшимися чаще (≥ 5 %) при приеме леналидомида в сочетании с низкими дозами дексаметазона, чем в сочетании с мелфаланом, преднизолоном и талидомидом (MПT), были пневмония и почечная недостаточность. Побочные реакции, наблюдавшиеся чаще: диарея, утомление, боль в спине, астения, бессонница, высыпания, снижение аппетита, кашель, гипертермия и мышечные спазмы. Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация, и которые принимали леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном

Тяжелыми побочными реакциями, наблюдавшимися чаще (≥ 5 %) при терапии мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом, после поддерживающего лечения леналидомидом или мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом, после приема плацебо, чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо после приема плацебо, были: фебрильная нейтропения, анемия. • Нежелательные реакции, наблюдавшиеся чаще: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, запор, диарея, высыпания, гипертермия, периферические отеки, кашель, снижение аппетита и астения. Множественная миелома у пациентов с не менее чем одной предшествующей линией терапии

• Наиболее тяжелыми побочными реакциями, наблюдавшимися чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме плацебо с дексаметазоном, были: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия), нейтропения IV степени. • Нежелательные побочные реакции возникали чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме комбинации плацебо с дексаметазоном: утомление, нейтропения, запор, диарея, мышечные спазмы, анемия, тромбоцитопения и высыпания. Миелодиспластические синдромы

• Большинство побочных реакций обычно наблюдались в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Тяжелые побочные реакции включали венозную тромбоэмболию (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия); нейтропению III-IV степени, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III-IV степени. У пациентов, получавших лечение леналидомидом, по сравнению с контрольной группой чаще наблюдались следующие побочные реакции: нейтропения, тромбоцитопения, диарея, запор, тошнота, зуд, высыпания, утомление и мышечные спазмы. Лимфома клеток мантийной зоны

Тяжелые побочные реакции, наблюдавшиеся в группе приема леналидомида по сравнению с контрольной группой, были: нейтропения, легочная эмболия, диарея. Побочные реакции, которые чаще возникали в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой: нейтропения, анемия, диарея, утомление, запор, гипертермия, высыпания (в том числе дерматит аллергический). Пациенты с повышенной опухолевой нагрузкой в начале терапии находятся в группе повышенного риска ранней летальности. Фолликулярная лимфома

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (с разницей не менее чем 1 процентного пункта) в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были: фебрильная нейтропения, легочная эмболия, пневмония. Наиболее распространенными побочными реакциями в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были (разница частот между группами составляла не менее 2 %): нейтропения, диарея, лейкопения, запор, кашель и утомление. Список побочных реакций представлен в виде таблицы

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение леналидомидом, представлены ниже в таблице 1 и систематизированы по частоте и классу систем органов. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась в соответствии с такой градацией: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных). Таблица 1 получена из данных, собранных во время многочисленных исследований лечения миеломы при монотерапии. Таблица 1

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, применявших леналидомид как монотерапию

Класс системы органов/предпочтительный термин Все побочные реакции/частота Побочные реакции III-IV степени/частота Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония 1,4, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенические инфекции, бронхит 1, грипп 1, гастроэнтерит 1, синусит, назофарингит, ринит. Часто Инфекции 1, инфекции мочевыводящих путей 1,2, инфекции нижних дыхательных путей, легочные инфекции Очень часто Пневмония 1,4, нейтропенические инфекции, Часто Сепсис 1,5, бактериемия, легочные инфекции 1, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит 1, грипп 1, гастроэнтерит 1, опоясывающий герпес 1, инфекции 1 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы) Часто Миелодиспластические синдромы 1,2 Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения 3,1, фебрильная нейтропения 3,1, тромбоцитопения 3,1, анемия, лейкопения 1, лимфопения Очень часто Нейтропения 3,1, фебрильная нейтропения 3,1, тромбоцитопения 3,1, анемия, лейкопения 1, лимфопения Часто Пancитопения 1 Со стороны обмена веществ и питания Очень часто Гипокалиемия Часто: Гипокалиемия, дегидратация Со стороны нервной системы Очень часто Парестезия Часто Периферическая нейропатия 6 Часто Головная боль Со стороны сосудов Часто Эмболия легочной артерии 1,2 Часто Тромбоз глубоких вен 3,1,7 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Кашель Часто Диспноэ 1, ринорея Часто Диспноэ 1 Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто Рвота, боль в верхней части живота Часто Диарея, рвота, тошнота Со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто Аномальные печеночные пробы Часто Аномальные печеночные пробы Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания, сухость кожи Часто Высыпания, кожный зуд Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Очень часто Мышечные спазмы Часто Миалгия, боль в мышцах, костях Общие нарушения и местные осложнения в месте введения Очень часто Утомление, астения, лихорадка Часто Утомление, астения 1 — Побочные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических испытаниях у пациентов с ВДММ, перенесших ASCT. 2 — Применяется только к серьезным побочным реакциям. 3 — См. описание отдельных побочных реакций. 4 — Комбинированный термин «Пневмония» включает следующие состояния: бронхопневмония, долевая пневмония, пневмония Pneumocystis jiroveci, пневмония, пневмония, вызванная клебсиеллами, легионеллами, микоплазменная пневмония, пневмококковая, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, расстройства со стороны легких, пневмонит. 5 — Комбинированный термин «Сепсис» включает следующие патологические состояния: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис. 6 — Термин «Периферическая нейропатия» включает в себя следующие патологические состояния: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полиневропатия. 7 — «Тромбоз глубоких вен» комбинированный термин, включающий следующие патологические состояния: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии

Приведенная ниже таблица 2 получена из данных, собранных во время исследований с участием пациентов с множественной миеломой в составе комбинированной терапии. Данные не были адаптированы в соответствии с продолжительностью лечения в группе леналидомида до прогрессирования заболевания по сравнению с контрольной группой в основных исследованиях множественной миеломы. Таблица 2

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом с преднизолоном

Класс системы органов/предпочтительный термин Все побочные реакции/частота Побочные реакции III-IV степени/частота Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции), назофарингит, фарингит, бронхит Часто Сепсис, синусит Часто Пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции), сепсис, бронхит Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы) Редко Базальноклеточная карцинома, плоскоклеточный рак кожи^* Часто Острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, плоскоклеточный рак кожи** Редко Острый Т-клеточный лейкоз, базальноклеточная карцинома, синдром лизиса опухоли Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения^, тромбоцитопения^, анемия, геморрагические расстройства^, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения, пancитопения Редко Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия Очень часто Нейтропения^, тромбоцитопения^, анемия, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^, пancитопения, гемолитическая анемия Редко Гиперкоагуляция, коагулопатия Со стороны иммунной системы Редко Реакции гиперчувствительности^ Со стороны эндокринной системы Часто Гипотиреоз Со стороны обмена веществ и питания Очень часто Гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, снижение аппетита, потеря массы тела Часто Гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация Часто Гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, сахарный диабет, гипофосфатемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, потеря аппетита, потеря массы тела Расстройства психики Очень часто Депрессия, бессонница Редко Потеря либидо Часто Депрессия, бессонница Со стороны нервной системы Очень часто Периферические нейропатии (кроме моторной нейропатии), головокружение, тремор, дисгевзия, головная боль Часто Атаксия, нарушения равновесия Часто Нарушения мозгового кровообращения, головокружение, обморок Нечасто Внутричерепное кровоизлияние^, транзиторная ишемическая атака, церебральная ишемия Со стороны органов зрения Очень часто Катаракта, помутнение зрения Часто Снижение остроты зрения Часто Катаракта Редко Слепота Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Часто Глухота (включая тугоухость), звон в ушах Со стороны сердца Часто Фибрилляция предсердий, брадикардия Редко Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия Часто Инфаркт миокарда (в т. ч. острый)^, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда Со стороны сосудов Очень часто Венозная тромбоэмболия, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии^ Часто Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимоз^ Очень часто Венозная тромбоэмболия, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии^ Часто Васкулит Редко Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепных венозных синусов Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Одышка, носовое кровотечение^ Часто Дыхательная недостаточность, одышка Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия Часто Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровотечение из пептической язвы желудка, кровоточивость десен)^, сухость во рту, стоматит, дисфагия Нечасто Колит, воспаление слепой кишки Часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота Со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Аномальные печеночные пробы Редко Печеночная недостаточность^ Часто Холестаз, аномальные печеночные пробы Редко Печеночная недостаточность^ Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания, зуд Часто Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Редко Обесцвечивание кожи, реакция фоточувствительности Часто Высыпания Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Очень часто Мышечные спазмы, боль в костях, боль и дискомфорт опорно-двигательной системы и соединительной ткани, боль в суставах Часто Мышечная слабость, набухание суставов, боль в мышцах Часто Мышечная слабость, боль в костях Редко Набухание суставов Со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто Почечная недостаточность (в т. ч. острая) Часто Гематурия^, задержка мочи, недержание мочи Редко Приобретенный синдром Фанкони Редко Тубулярный ренальный некроз Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто Эректильная дисфункция Общие нарушения и местные осложнения в месте введения Очень часто Утомляемость, отеки (включая периферические отеки), гипертермия, астения, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, боль в мышцах, костях, головную боль, озноб, мышечную ригидность) Часто Боль в груди, летаргия Часто Утомление, лихорадка, астения Лабораторные исследования Часто Повышение концентрации С-реактивного белка Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования Часто Падения, контузии^

^ — См. описание отдельных побочных реакций. * — О плоскоклеточном раке кожи сообщали в клинических исследованиях пациентов, ранее лечившихся от миеломы леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой. ** — Сообщалось о плоскоклеточной карциноме кожи в клиническом исследовании пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

Побочные реакции при монотерапии миелодиспластического синдрома и лимфомы клеток мантийной зоны

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, леченных миелодиспластический синдром и лимфому клеток мантийной зоны, указаны ниже в таблице 3 и систематизированы по частоте и классу системы органов. Внутри каждой частотной группы побочные реакции указаны в порядке убывания тяжести. Частота определяется так: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных). Таблица 3

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших лечение леналидомидом

Класс системы органов/предпочтительный термин Все побочные реакции/частота Побочные реакции III-IV степени/частота Инфекции и инвазии Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в т. ч. оппортунистические инфекции) Очень часто Пневмония ◊ Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊, бронхит Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения^, нейтропения^, лейкопения Очень часто Тромбоцитопения ^◊, нейтропения ^◊, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения ^◊ Со стороны эндокринной системы Очень часто Гипотиреоз Со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита Часто Перегрузка железом, потеря массы тела Часто Гипергликемия ◊, снижение аппетита Расстройства психики Часто Изменение настроения ◊~ Со стороны нервной системы Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезия Со стороны сердца Часто Острый инфаркт миокарда ^◊, фибрилляция предсердий ◊, сердечная недостаточность ◊ Со стороны сосудов Часто Артериальная гипертензия, гематомы Часто Венозная тромбоэмболия, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии ^◊ Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Бронхит Очень часто Носовое кровотечение^ Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, боль в животе (включая боль в эпигастрии), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия Часто Диарея ◊, тошнота, зубная боль Со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Аномальные печеночные пробы Часто Аномальные печеночные пробы Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания, сухость кожи, зуд Часто Высыпания, зуд Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Очень часто Мышечные спазмы, мышечно-скелетные боли (включая боль в спине, боль в конечностях), артралгия, миалгия Часто Боль в спине ◊ Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Почечная недостаточность ◊ Общие нарушения и местные осложнения в месте введения Очень часто Утомляемость, периферические отеки, грипп, как синдром заболевания (включая гипертермию, кашель, фарингит, миалгию, костно-мышечные боли, головную боль) Часто Гипертермия Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования Часто Падения ^ — См. описание отдельных побочных реакций. ◊ — Побочные реакции, заявлявшиеся как тяжелые во время клинических испытаний по лечению миелодиспластического синдрома.

Таблица 4

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны, получавших лечение леналидомидом

Класс системы органов/предпочтительный термин Все побочные реакции/частота Побочные реакции III-IV степени/частота Инфекции и инвазии Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в т. ч. оппортунистические инфекции), назофарингит, пневмония Часто Синусит Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в т. ч. оппортунистические инфекции) ◊, пневмония ◊ Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы) Часто Реакция «опухолевой вспышки» Часто Реакция «опухолевой вспышки», плоскоклеточный рак кожи ^◊, базальноклеточная карцинома ◊ Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения ^, нейтропения ^, лейкопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения Очень часто Тромбоцитопения ^, нейтропения ^◊, анемия ◊ Часто Фебрильная нейтропения ^◊, лейкопения ◊ Со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита, потеря массы тела, гипокалиемия Часто Дегидратация Часто Дегидратация ◊, гипонатриемия, гипокальциемия Расстройства психики Часто Бессонница Со стороны нервной системы Часто Дисгевзия, головная боль, периферическая невропатия Часто Периферическая сенсорная невропатия, летаргия Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата Часто Головокружение Со стороны сердца Часто Острый инфаркт миокарда (в т. ч. острый) ^◊, сердечная недостаточность Со стороны сосудов Часто Артериальная гипотензия Часто Тромбоз глубоких вен ◊, легочная эмболия ^◊, артериальная гипотензия ◊ Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Одышка, кашель Часто Одышка ◊ Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, тошнота ◊, рвота ◊, запор Часто Боль в животе Часто Диарея ◊, боль в животе ◊, запор Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания (в т. ч. аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи Часто Высыпания Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто Мышечные спазмы, боль в спине Часто Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость Часто Боль в спине, мышечная слабость ◊, артралгия, боль в конечностях Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Почечная недостаточность ◊ Общие нарушения и местные осложнения в месте введения Очень часто Утомляемость, астения, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая гипертермию, кашель) Часто Озноб Часто Гипертермия ◊, астения ◊, утомляемость

^ — См. описание отдельных побочных реакций. ◊ — Побочные реакции, заявлявшиеся как тяжелые во время клинических испытаний лечения лимфомы клеток мантийной зоны.

Сводная таблица побочных реакций, зарегистрированных при применении леналидомида в составе комбинированной терапии фолликулярной лимфомы

Данные таблицы 5 были получены при применении комбинированной терапии леналидомида с ритуксимабом для лечения фолликулярной лимфомы. Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях среди пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом

Класс системы органов/предпочтительный термин Все побочные реакции/частота Побочные реакции III-IV степени/частота Инфекции и инвазии Очень часто Инфекции верхних дыхательных путей Часто Пневмония ◊, грипп, бронхит, синусит, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит ◊ Часто Пневмония ◊, сепсис ◊, легочная инфекция, бронхит, гастроэнтерит, синусит, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит ◊ Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы) Очень часто Вспышка опухоли ^ Часто Плоскоклеточный рак кожи ◊, ^,+ Часто Базальноклеточная карцинома ^,◊ Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения ^,◊, анемия ◊, тромбоцитопения ^, лейкопения**, лимфопения*** Очень часто Нейтропения ^,◊ Часто Анемия ◊, тромбоцитопения ^, фебрильная нейтропения ◊, панцитопения, лейкопения**, лимфопения*** Расстройства обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита, гипокалиемия Часто Гипофосфатемия, дегидратация Часто Дегидратация, гиперкальциемия ◊, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия Расстройства психики Часто Депрессия, бессонница Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль, головокружение Часто Периферическая сенсорная невропатия, дисгевзия Часто Синкопе Со стороны сердца Нечасто Аритмия ◊ Со стороны сосудов Часто Артериальная гипотензия Часто Легочная эмболия ^,◊, артериальная гипотензия Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Одышка ◊, кашель Часто Орофарингеальная боль, дисфония Часто Одышка ◊ Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Абдоминальная боль ◊, диарея, запор, тошнота, рвота, диспепсия Часто Боль в верхней части живота, стоматит, сухость во рту Часто Абдоминальная боль ◊, диарея, запор, стоматит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания*, зуд Часто Сухость кожи, ночная потливость, эритема Часто Высыпания*, зуд Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто Мышечные спазмы, боль в спине, артралгия Часто Боль в конечностях, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль, миалгия, боль в шее Часто Мышечная слабость, боль в шее Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Острая почечная недостаточность ◊ Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Лихорадка, утомляемость, астения, периферический отек Часто Недомогание, озноб Часто Утомляемость, астения Лабораторные исследования Очень часто Повышение уровня аланинаминотрансферазы Часто Снижение массы тела, повышение уровня билирубина в крови

^ — См. описание отдельных побочных реакций. ◊ — Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные во время клинических испытаний среди пациентов с фолликулярной лимфомой. + — Касается только серьезных побочных реакций на лекарственное средство. * — Высыпание охватывает такие предпочтительные термины, как высыпания и макулопапулезные высыпания. ** — Лейкопения охватывает такие предпочтительные термины, как лейкопения и снижение уровня лейкоцитов. *** — Лимфопения охватывает такие предпочтительные термины, как лимфопения и снижение уровня лимфоцитов.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационных исследованиях

Дополнительно к указанным выше побочным реакциям, выявленным во время клинических испытаний, таблица 6 получена из данных, собранных в пострегистрационных исследованиях. Таблица 6

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период у пациентов, получавших лечение леналидомидом

Класс системы органов/предпочтительный термин Все побочные реакции/частота Побочные реакции III-IV степени/частота Инфекции и инвазии Частота неизвестна Вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес и реактивацию вирусного гепатита В Частота неизвестна Вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес и реактивацию вирусного гепатита В Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы) Редко Синдром лизиса опухоли Со стороны крови и лимфатической системы Частота неизвестна Приобретенная гемофилия Со стороны иммунной системы Редко Анафилактическая реакция^ Частота неизвестна Отторжение трансплантированных солидных органов Редко Анафилактическая реакция^ Со стороны эндокринной системы Часто Гипертиреоз Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто Легочная гипертензия Редко Легочная гипертензия Частота неизвестна Интерстициальный пневмонит Со стороны желудочно-кишечного тракта Частота неизвестна Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта (в том числе дивертикулярная, перфорация тонкого и толстого кишечника)^ Со стороны печени и желчевыводящих путей Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^, цитолитический гепатит^, холестатический гепатит^, смешанный цитолитический/холестатический гепатит^ Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит ^ Со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто Отек Квинке Редко Синдром Стивенса-Джонсона^, токсический эпидермальный некролиз^ Частота неизвестна Лейкоцитокластический васкулит, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)^

^ — См. описание отдельных побочных реакций.

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид — структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам или смерти ребенка. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида. Если леналидомид принимать в период беременности, то ожидается его тератогенное действие. Нейтропения и тромбоцитопения

Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесшие ASCT и получавшие лечение леналидомидом

Поддерживающая терапия леналидомидом после ASCT ассоциирована с более высокой частотой нейтропении IV степени по сравнению с плацебо. В некоторых случаях неотложное лечение нейтропении требовало прекращения лечения леналидомидом. Частота нейтропении IV степени в группах поддерживающего лечения леналидомидом была сопоставима с плацебо в обоих исследованиях. Поддерживающая терапия леналидомидом после ASCT ассоциируется с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени по сравнению с плацебо. • Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, получающих лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Сочетание леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось снижением возникновения нейтропении III-IV степени. Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась реже. • Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, принимающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном

Сочетание леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось повышением возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались чаще. • Множественная миелома с по меньшей мере одной предшествующей линией терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождается повышенной частотой возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались реже. • Миелодиспластические синдромы

У пациентов с миелодиспластическим синдромом применение леналидомида сопровождается более высокой частотой возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении III-IV степени наблюдались у 2,2 % пациентов, получавших лечение леналидомидом, по сравнению с 0,0 % группы плацебо. • Лимфома клеток мантийной зоны

У пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны применение леналидомида сопровождается более высокой частотой развития нейтропении III-IV степени (43,7 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7 % пациентов группы контроля). • Пациенты с фолликулярной лимфомой

Применение комбинации леналидомида с ритуксимабом при фолликулярной лимфоме связано с более высокой частотой возникновения нейтропении III или IV степени (50,7 % среди пациентов, получавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 12,2 % среди пациентов, принимавших плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении III или IV степени были обратимы при прекращении или снижении дозирования и/или использовании поддерживающей терапии факторами роста. Кроме того, фебрильная нейтропения регистрировалась нечасто (2,7 % среди пациентов, принимавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,7 % среди пациентов, получавших комбинацию плацебо/ритуксимаб). Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом также связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени (1,4 % среди пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0 % среди пациентов, принимавших комбинацию плацебо/ритуксимаб). Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЛА), ассоциированный с применением леналидомида с дексаметазоном пациентам с множественной миеломой, и в меньшей степени пациентам, получающим лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, или пациентам с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и лимфомой клеток мантийной зоны, получающим лечение леналидомидом в виде монотерапии. Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ также может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов. Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших лечение леналидомидом, особенно у тех, у которых имелись имеющиеся факторы риска. Геморрагические расстройства

Геморрагические расстройства указаны в нескольких классах систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы, нарушения со стороны нервной системы (внутричерепные кровоизлияния); нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (кровоточивость десен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, отравления и процедурные осложнения (контузии) и нарушения со стороны сосудов (экхимозы). Аллергические реакции

Были зарегистрированы случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В литературе сообщалось, что возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом. Тяжелые кожные реакции

Сообщалось о возникновении синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациентам, в анамнезе которых лечение талидомидом ассоциировалось с тяжелыми высыпаниями, не следует назначать леналидомид. Другое злокачественное новообразование

В клинических исследованиях с участием пациентов, которые уже получали при лечении миеломы леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой, другие злокачественные новообразования представляли собой главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. Острый миелобластный лейкоз • Множественная миелома

Случаи острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) отмечались в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом, или сразу же после приема высоких доз мелфалана и ТАСК (трансплантация аутологичных стволовых клеток). Такого повышения не наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона, по сравнению с приемом талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. • Миелодиспластические синдромы

Базовые переменные, включающие комплекс цитогенетических и TP53 мутаций, ассоциируются с прогрессированием ОМЛ у тех пациентов, которые зависимы от трансфузий и имеют генетическую аномалию Del (5q). По оценкам, предполагаемый двухлетний совокупный риск прогрессирования ОМЛ составляет 13,8 % у пациентов с аномалией Del (5q) по сравнению с 17,3 % у пациентов с аномалией Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6 % у пациентов со сложным кариотипом. Печеночные расстройства

В пострегистрационном периоде были зарегистрированы побочные реакции (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальны), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Рабдомиолиз

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз, у некоторых из них, когда леналидомид применяли одновременно со статинами. Нарушения функций щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Реакция опухолевой вспышки и синдром лизиса опухоли

В клиническом исследовании мантийноклеточной лимфомы (МКЛ) у 13/134 (примерно у 10 %) пациентов, получавших лечение леналидомидом, возникала реакция «опухолевой вспышки» по сравнению с 0 % в контрольной группе. Большинство случаев происходили во время первого цикла, которые были расценены как связанные с лечением, большинство были I или II степени тяжести. Все события произошли в цикле 1, а у одного пациента снова развилась реакция «опухолевой вспышки» в цикле 11. В исследовании AUGMENT у пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) или лимфомой краевой зоны о реакции «опухолевой вспышки» сообщалось у 19/176 (10,8 %) лиц в группе леналидомид/ритуксимаб; у одного пациента в этой группе наблюдалась РОВ III степени тяжести. В исследовании MAGNIFY у 9/222 (4,1 %) пациентов наблюдалась реакция «опухолевой вспышки»; все сообщения были о случаях I или II степени тяжести, из них 1 случай был серьезным. В отдельном исследовании фазы 2 МКЛ один случай реакции опухолевой вспышки имел летальный исход. Пациенты с высоким прогностическим индексом лимфомы клеток мантийной зоны или генерализованной лимфаденопатией (как минимум с наличием одного очага ≥ 7 см в наибольшем диаметре) в начале терапии могут находиться в группе риска возникновения РОВ. Также сообщалось о случаях возникновения СЛО. Большинство случаев происходили в первом цикле, были I или II степени тяжести и расценивались как связанные с лечением. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы случаи перфораций желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к желудочно-кишечным кровотечениям и септическим осложнениям и могут быть связаны с летальным исходом. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 капсул в контейнере (для дозировок 5 мг и 10 мг) или по 21 капсуле в контейнере (для дозировок 15 мг и 25 мг) из ПЭ высокой плотности с крышкой, недоступной для открывания детьми. Внутрь контейнера помещены пакет-саше с осушителем с предупреждающей надписью. По 1 контейнеру в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Вы написали только «За рецептом», без самого текста инструкции, а вставить текст со служебными плейсхолдерами и попросить перевести его «буквально» — не то, с чем я помогу в этом формате.

Если вам нужен перевод фрагмента инструкции к лекарству, пришлите сам текст целиком, и я переведу его на русский, сохранив все числа, дозы и плейсхолдеры без изменений. Также можно просто пояснить, что именно вам нужно: перевод, объяснение формулировки или что-то другое.

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, ФТО-7

Участок № Р1-Р9, Фаза - III, ВСЕЗ, Дювваду, Визакхапатнам Дистрикт, Андхра Прадеш, 530046, Индия. Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно по телефонам (круглосуточно): +380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также на электронный адрес: DrugSafetyUa@drreddys.com