Ленангио 15 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕНАНГИО (LENANGIO)

действующее вещество: леналидомид; 1 капсула твердая содержит леналидомида в форме Povidone Premix в пересчете на леналидомид 5 мг, или 10 мг, или 15 мг, или 25 мг; вспомогательные вещества: капсулы твердые по 5 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 4 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171)); капсулы твердые по 10 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 2 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), индигокармин (Е 132), железа оксид желтый (Е 172)); капсулы твердые по 15 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 1 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), индигокармин (Е 132)); капсулы твердые по 25 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 0 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171)).

Капсулы твердые. Основные физико-химические свойства: капсулы твердые по 5 мг: твердые желатиновые капсулы размером «4», состоящие из непрозрачной крышечки белого цвета с надписью черными чернилами «RDY» и непрозрачного корпуса белого цвета с надписью черными чернилами «5 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета; капсулы твердые по 10 мг: твердые желатиновые капсулы размером «2», состоящие из крышечки бледно-зеленого цвета с надписью черными чернилами «RDY» и корпуса бледно-желтого цвета с надписью черными чернилами «10 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета; капсулы твердые по 15 мг: твердые желатиновые капсулы размером «1», состоящие из крышечки синего цвета с надписью черными чернилами «RDY» и корпуса белого цвета с надписью черными чернилами «15 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета; капсулы твердые по 25 мг: твердые желатиновые капсулы размером «0», состоящие из непрозрачной крышечки белого цвета с надписью черными чернилами «RDY» и непрозрачного корпуса белого цвета с надписью черными чернилами «25 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета.

Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X04.

Механизм действия

Механизм действия леналидомида основан на противоопухолевых, антиангиогенных, проэритропоэтических и иммуномодулирующих свойствах. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток некоторых гемопоэтических опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ) и клетки, имеющие цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками и натуральными киллерами (НК), увеличивает количество НК и Т-клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, усиливает продукцию фетального гемоглобина CD34+ гемопоэтическими стволовыми клетками, а также подавляет секрецию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина 6 (ИЛ 6) моноцитами. При миелодиспластическом синдроме с Del (5q) было показано, что леналидомид избирательно ингибирует аномальное клонирование путем увеличения апоптоза Del (5q) клеток. Леналидомид связывается непосредственно с белком цереблоном, компонентом кулинового кольца E3 убиквитин-лигазного ферментного комплекса, который включает белок 1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллина 1 (Roc1). При наличии леналидомида цереблон связывается с субстратными белками Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционными факторами, что приводит к их убиквитинированию и последующей деградации, проявляя цитотоксический и иммуномодулирующий эффект.

Леналидомид имеет асимметричный атом углерода и поэтому может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+). Леналидомид является рацемической смесью этих изомеров. Леналидомид, как правило, хорошо растворяется в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0.1N HCl. Абсорбция Леналидомид быстро всасывался после перорального приема в условиях голодания у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается от 0,5 до 2 часов после применения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Многократное применение не вызывает заметного накопления препарата. В плазме крови относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида составляет примерно 56 % и 44 % соответственно. Одновременный прием с жирной и калорийной пищей снижает степень абсорбции лекарственного средства, в результате чего примерно на 20 % уменьшается AUC и на 50 % снижается Cmax в плазме крови. Однако в основных предрегистрационных исследованиях множественной миеломы и миелодиспластического синдрома, где были установлены эффективность и безопасность леналидомида, лекарственное средство принимали без учета приема пищи. Таким образом, леналидомид можно применять независимо от приема пищи. Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что уровень всасывания при пероральном применении леналидомида схож у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и лимфомой клеток мантийной зоны. Распределение In vitro связывание (14 С)-леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с множественной миеломой и у здоровых добровольцев низкое и составляет в среднем 23 % и 29 % соответственно. Леналидомид обнаруживается в человеческой сперме (< 0,01 % дозы) после применения в дозе 25 мг в сутки и не выявляется через 3 дней после прекращения приема лекарственного средства (см. раздел «Особые меры предосторожности»). Биотрансформация и элиминация Результаты исследования метаболизма в организме человека на основе данных in vitro демонстрируют, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме леналидомида, поэтому при совместном применении леналидомида с лекарственными средствами, ингибирующими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны. Результаты исследования in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Поэтому леналидомид вряд ли вызовет какое-либо клинически значимое взаимодействие между лекарственными средствами при одновременном применении с субстратами этих ферментов. Согласно данным исследования in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиком белка множественной лекарственной резистентности (MRP) транспортеров MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров OAT1 и OAT3 органических анионов (OAT), полипептида-переносчика органических анионов 1B1 (OATP1B1), транспортеров (OCT) OCT1 и OCT2 органических катионов, белка-переносчика множественной резистентности и выведения токсинов MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2. Результаты исследования in vitro показывают, что леналидомид не приводит к ингибированию экспортирующей помпы желчных кислот человека BSEP (Bile Salt Export Pump – экспортирующая помпа желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2. Большая часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90 %, 4 % леналидомида выводится с калом. Леналидомид практически не метаболизируется в организме, 82 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Гидроксиленалидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4,59 % и 1,83 % от общей экскреции. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому он активно секретируется. В дозах от 5 до 25 мг в сутки период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5 часов у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом или лимфомой клеток мантийной зоны. Пациенты пожилого возраста Для оценки фармакокинетики у пациентов пожилого возраста специальных клинических исследований не проводили. Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов в возрасте от 39 до 85 лет. Его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме крови). Учитывая повышенную вероятность нарушений функции почек у пациентов пожилого возраста, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и проводить тщательный контроль функции почек на фоне терапии. Пациенты с нарушениями функции почек Фармакокинетику леналидомида изучали у пациентов с почечной недостаточностью при незлокачественных патологиях. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина (КК) в моче в течение 24 часов и оценку КК по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показывают, что при снижении функции почек (< 50 мл/мин) общий клиренс леналидомида уменьшается пропорционально увеличению AUC. AUC была увеличена примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Период полувыведения леналидомида увеличивался примерно с 3,5 часа у пациентов с КК > 50 мл/мин до более чем 9 часов у пациентов со сниженной функцией почек (КК < 50 мл/мин). Однако почечная недостаточность не изменяет пероральную абсорбцию леналидомида. Cmax была одинаковой у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30 % лекарственного средства выводится во время одного 4-часового сеанса гемодиализа. Рекомендуемая коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции почек описана в разделе «Способ применения и дозы». Пациенты с нарушениями функции печени Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов с легкими нарушениями функции печени (N=16, общий билирубин от > 1 до ≤ 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы) или АСТ > ВГН). Его результаты свидетельствуют о том, что легкие нарушения функции печени не влияют на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме крови). Нет доступных данных о применении препарата пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Другие внутренние факторы Популяционный анализ фармакокинетики показал, что масса тела (33–135 кг), пол, раса и тип гематологической злокачественной опухоли (множественная миелома, миелодиспластический синдром или мантийноклеточная лимфома) не оказывают клинически значимого влияния на клиренс леналидомида у взрослых пациентов. Клинические характеристики.

Множественная миелома

В качестве монотерапии лекарственный препарат Ленангио показан для поддерживающего лечения у взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Лекарственный препарат Ленангио в составе комбинированной терапии показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым противопоказана трансплантация. Ленангио в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших по меньшей мере одну линию предшествующей терапии.

Миелодиспластические синдромы

В качестве монотерапии лекарственный препарат Ленангио показан для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией вследствие низкого или промежуточного-1 риска возникновения миелодиспластических синдромов, связанных с цитогенетической аномалией – изолированной делецией 5q, когда другие варианты лечения недостаточны или неприемлемы.

Лимфома клеток мантийной зоны

В качестве монотерапии лекарственный препарат Ленангио показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой клеток мантийной зоны.

Фолликулярная лимфома

Лекарственный препарат Ленангио в комбинации с ритуксимабом (анти-CD20 антитело) показан для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой (стадия 1 – 3а).

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства (см. раздел «Состав»);
• Период беременности;
• Детородный возраст у женщин, кроме тех, которые соблюдают все условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности. Беременность Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжелым, угрожающим для жизни врожденным порокам или гибели ребенка. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если леналидомид принимать в период беременности, ожидается его тератогенное действие. Условий «Программы предотвращения беременности» должны придерживаться все пациентки, за исключением наличия надежных свидетельств того, что пациентка не способна к деторождению.

• Возраст ≥ 50 лет и, соответственно, имеет аменорею ≥ 1 года*;
• Преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное специалистом-гинекологом;
• Двусторонняя сальпинго-оофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
• Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

* Аменорея после лечения рака или в период лактации не исключает наличия репродуктивного потенциала.

• понимает вероятное тератогенное действие препарата на плод;
• понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в течение всего курса лечения и 4 недели после окончания лечения леналидомидом;
• с репродуктивным потенциалом, даже если у нее аменорея, должна соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции;
• должна быть в состоянии соблюдать эффективные контрацептивные меры;
• должна быть проинформирована и понимать возможные последствия беременности и необходимость в срочной консультации, если существует риск забеременеть;
• понимает необходимость начать лечение леналидомидом сразу после отрицательного теста на беременность;
• понимает и соглашается проходить тест на беременность каждые 4 недель, за исключением тех случаев, когда есть подтвержденная стерилизация маточных труб;
• признает, что понимает опасность и необходимость в профилактических мерах, связанных с применением леналидомида.

• должен понимать ожидаемый тератогенный риск при половых контактах с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;
• должен всегда понимать необходимость использования презерватива при половых контактах с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом без использования эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после прекращения применения (даже если мужчина после вазэктомии); пациенты-мужчины, принимающие леналидомид, не должны сдавать сперму в течение 4 недель после прекращения его применения;
• должен понимать, что если его партнерша забеременеет, пока он принимает леналидомид или сразу после того, как он перестал его принимать, то он должен немедленно сообщить об этом своему врачу; также рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

• пациент соблюдает условия Программы предотвращения беременности, в частности подтверждение, что она надлежащим образом понимает проблему;
• пациент признал вышеупомянутые условия.

Контрацепция Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один эффективный метод контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время всего курса лечения и в течение 4 недель после окончания лечения леналидомидом даже в случае временного прекращения терапии, кроме случая, когда пациент подтверждает абсолютное и непрерывное воздержание от приема препарата в течение месяца. Если эффективная контрацепция не достигнута, то пациентку нужно направить к медицинскому работнику, имеющему надлежащую квалификацию для консультирования по вопросам эффективной контрацепции, чтобы ее начать.

• импланты;
• внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ВМС);
• лекарственные средства медроксипрогестерона ацетата;
• трубная стерилизация;
• вазэктомия партнера (вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
• прогестеронсодержащие оральные контрацептивы, подавляющие овуляцию (дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные оральные контрацептивы пациентам с множественной миеломой, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени – пациентам с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и мантийноклеточной лимфомой, принимающим леналидомид как монотерапию, из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии. Если пациентка в настоящее время применяет комбинированные оральные контрацептивы, то она должна перейти на один из методов, указанных выше. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приема комбинированных оральных контрацептивов.

Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременной терапии дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение имплантов и внутриматочных левоноргестрел-рилизинг систем связано с повышенным риском инфицирования при установке и нерегулярными вагинальными кровотечениями. Пациентам, особенно с нейтропенией, нужно особенно внимательно рассматривать профилактическое применение антибиотиков. ВМС с содержанием меди обычно не рекомендуется из-за потенциального риска инфицирования при введении и менструального кровотечения, которое может ухудшить состояние пациенток с нейтропенией или тромбоцитопенией.

Тест на беременность В соответствии с местной практикой тест на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом нужно выполнять под медицинским наблюдением в соответствии с указанным ниже. Минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ/мл. Это требование касается и женщин детородного возраста, практикующих абсолютное и длительное воздержание. Тест на беременность, выдача рецепта и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам детородного возраста должна происходить в течение 7 дней после выдачи рецепта.

До начала лечения Тест на беременность нужно выполнять под медицинским наблюдением во время консультирования, когда леналидомид уже назначен, или за 3 дней до посещения врача, назначающего рецептурные препараты, если пациентка использовала эффективные методы контрацепции не менее 4 последних недель. Когда она начинает лечение леналидомидом, тест на беременность должен гарантировать, что женщина не беременна.

Дальнейшее лечение и завершение лечения Тест на беременность следует повторять под медицинским наблюдением каждые 4 недель, охватывая 4 недель после окончания лечения, за исключением случая, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Тест на беременность нужно проводить в день назначения или за 3 дней до посещения врача, назначающего рецептурные препараты.

Стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск возникновения тромбоза (например, такие как заместительная гормональная терапия), следует с осторожностью применять пациентам с множественной миеломой, получающим леналидомид с дексаметазоном (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции»). Пероральные контрацептивы Исследований лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводили. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных испытанных концентрациях не индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому при применении одного леналидомида не ожидается появления индукции, которая может приводить к снижению эффективности лекарственных средств, в том числе и гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, как известно, является слабым или умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты, а также на транспортеры. Не исключено, что эффективность пероральной контрацепции может снижаться в течение лечения. Для эффективного предупреждения беременности необходимо применять средства, указанные в Программе предупреждения беременности (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Варфарин Одновременный прием нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, есть ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором ферментов, о его влиянии на варфарин ничего не известно. Во время лечения рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина. Дигоксин Одновременное применение леналидомида в дозе 10 мг в сутки с дигоксином повышает содержание дигоксина в плазме крови (0,5 мг, разовая доза) на 14 % с 90 % ДИ (доверительный интервал) [0,52 %–28,2 %]. Неизвестно, будет ли эффект отличаться при применении в клинической практике (более высокие дозы леналидомида в сочетании с дексаметазоном). Поэтому во время лечения леналидомидом рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина. Статины Существует повышенный риск развития рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг. Дексаметазон Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомида (25 мг в сутки). Взаимодействие с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp) Леналидомид in vitro является субстратом для P-gp, а не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного ингибитора Р-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора P-gp/субстрата темсиролимуса (25 мг) не выявляет клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг в сутки). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Дополнительные меры предосторожности Пациенты не должны передавать этот лекарственный препарат другим лицам, неиспользованные капсулы необходимо вернуть в медицинское учреждение после окончания лечения для безопасной утилизации. Пациентам не следует быть донорами крови во время лечения и в течение 1 недели после прекращения приема леналидомида. Медицинские работники и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны надевать одноразовые перчатки при обращении с блистером или капсулами. Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременными, не следует прикасаться к блистеру или капсуле. Учебные материалы, ограничения в назначении и выдаче лекарственного средства С целью помощи пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы с информацией для подкрепления предостережения относительно ожидаемого тератогенного воздействия леналидомида, рекомендации по применению контрацепции перед началом терапии и разъяснение необходимости проведения тестов на беременность. Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомида и строгих мерах по предотвращению беременности, как указано в Программе предотвращения беременности (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»), а также обеспечить пациента учебной брошюрой и карточкой пациента и/или эквивалентным документом согласно внедренной национальной системе карточек пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была внедрена в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи охватывает использование карточки пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор подробных данных о назначении с целью тщательного наблюдения в пределах страны за применением препарата по показаниям, не указанным в инструкции по медицинскому применению. В идеале тест на беременность, назначение лечения и выдачу лекарственного средства следует проводить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения лечения и получения отрицательного результата теста на беременность. Выдача лекарственного средства женщинам с сохранённой способностью к деторождению должна проводиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов – не более чем на 12 недель. Другие специальные предупреждения и меры предосторожности при применении Инфаркт миокарда Известно, что инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, которые имели известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцев при применении в сочетании с дексаметазоном. За состоянием пациентов, имеющих известные факторы риска, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить и применять меры предосторожности, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Венозная и артериальная тромбоэмболия У пациентов с множественной миеломой совместное применение леналидомида с дексаметазоном связано с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) и артериальной тромбоэмболии (преимущественно инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения), который отмечается в меньшей степени при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). У пациентов с миелодиспластическим синдромом, множественной миеломой, лимфомой клеток мантийной зоны лечение при монотерапии леналидомидом было связано с риском возникновения венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии), но в меньшей степени, чем у пациентов с множественной миеломой, которых лечат леналидомидом в составе комбинированной терапии. Риск возникновения артериальных тромбоэмболических осложнений у пациентов с множественной миеломой ниже при монотерапии леналидомидом, чем при лечении леналидомидом в составе комбинированной терапии. Соответственно, за состоянием пациентов, имеющих известные факторы риска развития тромбоэмболии, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить. Должны быть приняты меры предосторожности, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии также может повышать риск развития тромбоза у таких пациентов. Поэтому стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск возникновения тромбоза (например, такие как заместительная гормональная терапия), следует использовать с осторожностью пациентам с множественной миеломой, получающим леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина выше 12 г/дл необходимо прекратить использование стимуляторов эритропоэза. Пациентам и врачам рекомендуется следить за признаками и симптомами тромбоэмболии. Пациентам следует дать указание обратиться к врачу при развитии таких симптомов, как затруднённое дыхание, боль в груди, отёк руки или ноги. Рекомендуется применять антитромботические лекарственные средства для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение о применении антитромботических лекарственных средств в профилактических целях должно быть принято только после тщательной оценки основных факторов риска отдельного пациента. Если у пациента возникает любое тромбоэмболическое осложнение, то лечение следует немедленно прекратить и начать проведение стандартной антикоагулянтной терапии. После стабилизации состояния пациента на фоне лечения антикоагулянтами и устранения всех тромбоэмболических осложнений лечение леналидомидом может быть возобновлено с начальной дозы в зависимости от оценки риск/польза. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения леналидомидом. Лёгочная гипертензия У пациентов, применявших леналидомид, были зарегистрированы случаи лёгочной гипертензии, несколько – с летальным исходом. Перед началом и в период терапии леналидомидом пациентов необходимо обследовать на признаки и симптомы основного сердечно-лёгочного заболевания. Нейтропения и тромбоцитопения Тяжёлыми дозолимитирующими токсическими явлениями, которые могут быть вызваны леналидомидом, являются нейтропения и тромбоцитопения. Полный анализ крови, включая подсчёт лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина и гематокрита, следует выполнять перед началом терапии, еженедельно в течение первых 8 недель лечения леналидомидом, а затем ежемесячно для мониторинга цитопении. У пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны исследования следует проводить каждые две недели в циклах 3,4, а затем в начале каждого цикла. При развитии нейтропении может понадобиться снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильных эпизодов. Пациентам и врачам необходимо быть осторожными в отношении появления признаков или симптомов кровотечения, включая петехии, носовые кровотечения. Особенно внимательно нужно наблюдать за пациентами, получающими сопутствующее лечение препаратами, которые могут вызвать кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Одновременное применение леналидомида с другими миелосупрессивными агентами следует проводить с осторожностью. • Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, перенёсших трансплантацию аутологичных стволовых клеток и применяющих леналидомид Нейтропения III и IV степени наблюдалась с большей частотой в группе приёма леналидомида по сравнению с группой плацебо в двух исследованиях, оценивавших поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенёсших трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась с одинаковой частотой в группе поддерживающего лечения леналидомидом и в группе плацебо. Пациентам следует сообщать сразу после возникновения фебрильных эпизодов, так как может возникнуть необходимость в прекращении лечения и/или изменении дозирования препарата. Пациентам и врачам следует быть осторожными в отношении появления признаков или симптомов кровотечения, включая петехии, носовые кровотечения. Врачам нужно быть особенно внимательными к пациентам, получающим сопутствующее лечение препаратами, которые могут вызвать кровотечения. • Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, получающих лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона и которым не показана трансплантация Нейтропения IV степени наблюдалась в группе, принимавшей леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, в меньшей степени, чем в группе сравнения. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени соответствовали группе сравнения. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильных эпизодов, из-за чего может потребоваться снижение дозы. Тромбоцитопения III-IV степени наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, получавших лечение, чем в группе сравнения (соответственно 8,1 % против 11,1 %). Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, в том числе за петехиями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение. • Недавно диагностированная множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация и которые получали леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в клинических испытаниях с участием пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связана с более высокой частотой возникновения нейтропении IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко. Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с множественной миеломой связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III-IV степени. Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, в том числе за петехиями и носовыми кровотечениями, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение. • Множественная миелома с по меньшей мере одной предшествующей линией терапии Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой, ранее получивших по меньшей мере один курс терапии, связано с более высокой частотой нейтропении IV степени (5,1 % в группе, получавшей лечение леналидомидом/дексаметазоном, по сравнению с 0,6 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0,6 % в группе, применявшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,0 % в группе, применявшей плацебо/дексаметазон). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о фебрильных эпизодах медицинским работникам. Может понадобиться снижение дозы. При нейтропении – врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста. Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III-IV степени (9,9 % и 1,4 % соответственно в группе, применявшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 2,3 % и 0,0 % в группе, применявшей плацебо/дексаметазон). Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, одновременно применяющих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение. • Миелодиспластические синдромы Лечение леналидомидом миелодиспластических синдромов связано с более высокой частотой возникновения нейтропении и тромбоцитопении III-IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Лимфома клеток мантийной зоны Лечение леналидомидом ассоциировано с более высокой частотой возникновения нейтропении III-IV степени по сравнению с пациентами контрольной группы. Фолликулярная лимфома Комбинация леналидомида с ритуксимабом у пациентов с фолликулярной лимфомой связана с более высокой частотой нейтропении III-IV степени по сравнению с пациентами в группе комбинации плацебо/ритуксимаб. Фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III-IV степени чаще регистрировали в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб. Нарушения функции щитовидной железы Известны случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Контроль сопутствующих состояний, которые могут влиять на функцию щитовидной железы, считается наиболее приемлемым перед началом лечения. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и регулярно во время лечения при применении лекарственного средства. Периферическая нейропатия Леналидомид структурно связан с талидомидом, который, как известно, вызывает серьёзную периферическую нейропатию. При длительном применении леналидомида для лечения впервые диагностированной множественной миеломы не было зафиксировано повышения частоты возникновения периферической нейропатии. Реакция «опухолевой вспышки» и синдром лизиса опухоли Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли (СЛО). СЛО и реакция «опухолевой вспышки» (РОВ) обычно наблюдаются у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а иногда – у пациентов с лимфомами, если эти пациенты ранее применяли леналидомид. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи от СЛО. Пациентами, склонными к риску развития СЛО и РОВ, являются те, у кого высокая опухолевая нагрузка ещё до начала лечения. Следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов леналидомидом. Всем пациентам должна проводиться профилактика СЛО (аллопуринол, расбуриказа или их эквивалент), а также поддержание гидратации организма. За этими пациентами необходимо внимательно следить, особенно в течение первой недели первого цикла или при повышении дозы, и при необходимости принимать соответствующие меры. Есть единичные сообщения о СЛО у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом, и нет ни одного сообщения о СЛО у пациентов, получавших лечение леналидомидом при миелодиспластическом синдроме. Опухолевая нагрузка • Лимфома клеток мантийной зоны Леналидомид не рекомендуется для лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, если доступны альтернативные варианты лечения. Пациентам с большой опухолевой нагрузкой необходимо внимательно следить за побочными реакциями, в том числе за РОВ (см. раздел «Способ применения и дозы»). Также, по данным исследования, у пациентов с большой опухолевой нагрузкой существует повышенный риск летальности в начале лечения. Большая опухолевая нагрузка – это по меньшей мере один очаг ≥ 5 см в диаметре или 3 очага ≥ 3 см в диаметре. Реакция опухолевой вспышки • Лимфома клеток мантийной зоны Реакция опухолевой вспышки (РОВ), включая случаи с летальным исходом, регистрировалась во время исследований применения лекарственного средства, содержащего леналидомид, для лечения ХЛЛ и лимфомы. РОВ характеризуется отёком лимфатических узлов, субфебрильной температурой, болью и высыпаниями. Леналидомид не показан и не рекомендуется для применения при ХЛЛ вне контролируемых клинических исследований. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой, фолликулярной лимфомой или миелодиспластическим синдромом рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет РОВ. Пациенты с диагностированным высоким Международным прогностическим индексом мантийноклеточной лимфомы (МПИМ) или генерализованной лимфаденопатией (по меньшей мере один очаг ≥ 7 см в наибольшем диаметре), находящиеся на исходном уровне, подвергаются риску развития РОВ. Реакция опухолевой вспышки может имитировать прогрессирование заболевания. Пациенты, столкнувшиеся с РОВ, получали терапию кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РОВ. Решение о начале терапии РОВ должно быть принято после тщательного клинического обследования конкретного пациента. • Фолликулярная лимфома Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет РОВ. Реакция опухолевой вспышки может имитировать прогрессирование заболевания. Пациенты, столкнувшиеся с РОВ 1-й и 2-й степени, получали терапию кортикостероидами, НПВП и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РОВ. Решение о начале терапии РОВ должно быть принято после тщательного клинического обследования конкретного пациента. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет развития СЛО. Пациенты должны быть хорошо гидратированы и получать профилактическую терапию СЛО в дополнение к еженедельному биохимическому анализу крови в течение первого цикла терапии или дольше, в зависимости от клинических показаний. Аллергические реакции Известны случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение леналидомидом. За пациентами, ранее имевшими аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе есть информация о возможных перекрёстных реакциях между леналидомидом и талидомидом. Тяжёлые кожные реакции Сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и медикаментозной кожной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) при применении леналидомида. Пациенты должны быть проинформированы врачами о признаках или симптомах этих реакций и должны немедленно сообщать медицинским работникам при развитии таких симптомов. Леналидомид необходимо отменить при эксфолиативном или буллёзном дерматите или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS. Возобновление лечения возможно только после исчезновения этих реакций. Временное прекращение лечения или отмену леналидомида также можно рассматривать и при других видах кожных реакций, в зависимости от тяжести. Леналидомид нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых есть указания на тяжёлые кожные реакции на фоне применения талидомида. Первичные злокачественные опухоли другой локализации В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПЗОДЛ) у пациентов, ранее лечившихся леналидомидом и дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой. Неинвазивные ПЗОДЛ включают базалиому или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПЗОДЛ относились к солидным опухолям. В клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, не подпадающих под критерии для проведения трансплантации, наблюдалось 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ПЗОДЛ (случаи острого миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома) у пациентов, получающих лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном. 2,12-кратное увеличение заболеваемости солидными ПЗОДЛ наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном. У пациентов, применявших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, рост заболеваемости гематологическими ПЗОДЛ не был повышенным по сравнению с пациентами, применявшими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидными опухолями ПЗОДЛ наблюдалось у пациентов, применявших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, по сравнению с пациентами, применявшими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Повышенный риск возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации, связанных с леналидомидом, сопоставим с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ) после перенесённой аутологичной трансплантации стволовых клеток. Поскольку риск недостаточно изучен, следует учитывать это при применении препарата в такой ситуации. Риск возникновения гематологических злокачественных заболеваний, особенно острого миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома, В-клеточных злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина), был выше в группе приёма леналидомида, чем в группе плацебо. Частота возникновения солидных опухолей, ПЗОДЛ была выше в группе лечения леналидомидом, чем в группе плацебо. Риск возникновения гематологических ПЗОДЛ необходимо учитывать перед началом применения лекарственного средства либо в комбинации с мелфаланом, либо сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать состояние пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг на рак для выявления ПЗОДЛ и своевременного лечения. Прогрессирование до острого миелоидного лейкоза при низком и средне-1 риске миелодиспластического синдрома • Кариотип Базовые переменные, включая комплексные цитогенетические аномалии, ассоциируются с прогрессированием острого миелоидного лейкоза у тех пациентов, которые зависят от трансфузий и имеют генетическую аномалию Del (5q). • Статус ТР53 Мутация ТР53 присутствует у 20-25 % пациентов с Del 5q низкого риска миелодиспластического синдрома и связывается с увеличением риска прогрессирования до острого миелоидного лейкоза. Прогрессирование до других злокачественных новообразований при лимфоме клеток мантийной зоны У пациентов с лимфомами клеток мантийной зоны есть потенциальный риск развития острого миелоидного лейкоза, B-клеточного лейкоза и немеланомного рака кожи (НМРК). Первичные злокачественные опухоли другой локализации (ПЗОДЛ) при фолликулярной лимфоме В исследовании с участием пациентов с рецидивирующей/рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ), в которое были включены пациенты с фолликулярной лимфомой, не наблюдали повышения риска ПЗОДЛ в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб. В группе комбинации леналидомид/ритуксимаб частота такого гематологического ПЗОДЛ как ОМЛ составила 0,29 на 100 человеко-лет по сравнению с 0,29 на 100 человеко-лет у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. Общая частота гематологических и солидных ПЗОДЛ (включая НМРК) составила 0,87 на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 1,17 на 100 человеко-лет у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб, при среднем периоде последующего наблюдения: до 30,59 месяца (диапазон: 0,6 – 50,9 месяца). НМРК представляет собой идентифицированный риск и охватывает плоскоклеточный рак кожи или базальноклеточный рак. Врачам необходимо следить за пациентами на случай развития ПЗОДЛ. Рассматривая возможность назначения леналидомида, следует учитывать как потенциальную пользу леналидомида, так и риск возникновения ПЗОДЛ. Печёночные расстройства Печёночная недостаточность, в том числе с летальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в комбинированной терапии: сообщалось об острой печёночной недостаточности, токсическом гепатите, цитолитическом гепатите, холестатическом гепатите и смешанном цитолитическом/холестатическом гепатите. Механизм тяжёлой медикаментозной гепатотоксичности остаётся неизвестным, хотя в некоторых случаях предшествующие вирусные заболевания печени, повышенный уровень ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска. Часто сообщалось об аномальных печёночных пробах, которые обычно протекали бессимптомно и возвращались к норме при прекращении приёма лекарственного средства. После возвращения параметров к исходному уровню может быть рассмотрено возобновление лечения в меньшей дозе. Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек, чтобы избежать такой концентрации в плазме крови, которая может увеличить риск возникновения более тяжёлых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Контроль функций печени особенно рекомендуется при наличии в анамнезе либо множественной вирусной инфекции печени, либо при комбинации леналидомида с лекарственными средствами, которые могут вызывать дисфункцию печени. Инфекции с нейтропенией или без неё Пациенты с множественной миеломой склонны к развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналидомида с дексаметазоном, чем при сочетании с мелфаланом, преднизолоном или талидомидом (MПT), у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ), которым не показана трансплантация, и при проведении поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо у пациентов с ВДММ, перенёсших трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались при нейтропении менее чем у трети пациентов. Состояние пациентов с известными факторами риска развития инфекционных осложнений необходимо тщательно контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), что позволяет за счёт быстро начатого лечения уменьшить её выраженность. Реактивация вирусной инфекции. Сообщалось о случаях реактивации вирусных инфекций у пациентов, получавших лечение леналидомидом, включая серьёзные случаи опоясывающего герпеса или реактивации вируса гепатита B (HBV), некоторые – с летальным исходом. Реактивация вируса опоясывающего герпеса в некоторых случаях приводила к развитию диссеминированного опоясывающего герпеса, менингита, вызванного этим вирусом, офтальмогерпеса, что требовало временного или постоянного прекращения применения леналидомида и соответствующего противовирусного лечения. Реже сообщалось о реактивации вируса гепатита B у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита B (HBV), на фоне лечения леналидомидом. В некоторых случаях наблюдали прогрессирование до острой печёночной недостаточности, приводившее к прекращению применения леналидомида и соответствующему противовирусному лечению. Перед началом лечения леналидомидом пациентам следует пройти лабораторные обследования на статус инфицирования вирусом гепатита B. Пациентам с лабораторно подтверждённым инфицированием вирусом гепатита B рекомендована консультация врача-инфекциониста, имеющего опыт лечения вирусного гепатита B. Следует соблюдать осторожность при назначении леналидомида пациентам, ранее инфицированным вирусом гепатита B, включая пациентов, являющихся anti-HBc-позитивными, но HBsAg-негативными. За состоянием таких пациентов следует внимательно наблюдать на предмет выявления признаков и симптомов активации HBV-инфекции во время проведения терапии. Пациенты с нарушениями функции почек Учитывая, что леналидомид в значительной мере выводится из организма почками, у пациентов с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность при выборе дозы, а также рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Сообщалось о случаях ПМЛ, включая летальные, при применении леналидомида. О возникновении ПМЛ сообщали через несколько месяцев или несколько лет после начала лечения леналидомидом. В целом такие случаи зафиксированы у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или предварительно прошедших другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или с ухудшением имеющихся, с когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также следует советовать пациентам информировать своих партнёров или опекунов о своём лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннингема (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с анализом на JCV. Негативный анализ ПЦР JCV не исключает наличия ПМЛ. Могут понадобиться дополнительный последующий контроль и оценка, если не удаётся установить альтернативный диагноз. Если подозревается ПМЛ, дальнейший приём препарата следует приостановить, пока ПМЛ не будет исключена. Если ПМЛ подтверждена, приём леналидомида следует прекратить полностью. Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомида (побочные реакции III-IV степени, тяжёлые побочные реакции, прекращение приёма) у пациентов в возрасте от 75 лет, III стадии в соответствии с международной системой стадирования (МСС), ОС (общее состояние) по ВОЗ (Восточная объединённая группа онкологов США) ≤ 2 или КК < 60 мл/мин. Состояние пациентов должно быть тщательно оценено на предмет их способности переносить комбинации леналидомида, с учётом возраста, стадии III по МСС, ОС по ВОЗ ≤ 2 или КК < 60 мл/мин. Катаракта Сообщалось, что катаракта возникала чаще у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в том числе при применении в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг качества зрения.

Ввиду тератогенного потенциала лечение леналидомидом следует назначать в рамках Программы предотвращения беременности, за исключением доказанных случаев, когда у пациентов отсутствует детородный потенциал. Женщины детородного возраста / контрацепция у мужчин и женщин. Женщины детородного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции. Если у женщины, получавшей лечение леналидомидом, наступает беременность, то лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Если забеременела женщина-партнер мужчины, получающего лечение леналидомидом, то рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Леналидомид во время лечения присутствует в семенной жидкости в очень низких концентрациях и у здоровых мужчин не выявляется еще 3 дней после прекращения приема. В качестве превентивной меры, а также с учетом определенных групп населения, имеющих нарушение функции почек и удлинение времени элиминации лекарственных средств, все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, всегда должны использовать презерватив в течение периода лечения, во время временного прекращения лечения и в течение 4 недель после прекращения лечения, если их партнерша беременна или способна к деторождению и не использует другие средства контрацепции. Беременность Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным порокам или смерти ребенка. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида. Учитывая, что леналидомид проявляет тератогенный эффект, его применение противопоказано в период беременности. Период грудного вскармливания В настоящее время неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. Поэтому во время лечения леналидомидом следует прекратить грудное вскармливание. Влияние на репродуктивную функцию В исследовании фертильности крыс на фоне приема леналидомида в концентрациях до 500 мг/кг (что примерно в 200–500 раз превышает терапевтические дозы для человека по 25 мг и 10 мг соответственно, исходя из площади поверхности тела) не отмечалось никакого негативного влияния на фертильность и не было выявлено токсичности для организма родителей.

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении леналидомида были зарегистрированы утомляемость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется осторожность.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Для всех показаний, приведённых ниже: • доза должна быть модифицирована на основании клинических и лабораторных исследований (см. разделы «Специальные меры предосторожности» и «Особенности применения»); • для регулирования дозы во время лечения и повторного лечения рекомендовано скорректировать тромбоцитопению III-IV степени, нейтропению или иную токсичность III или IV степени, которая считается связанной с применением леналидомида; • в случае развития нейтропении следует учитывать использование факторов роста в лечении пациентов; • если с момента пропущенной дозы прошло менее 12 часов, пациент может принять дозу; если прошло более 12 часов после пропущенной дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу принять в назначенное время следующего дня. Способ применения Для приёма внутрь. Капсулы леналидомида нужно принимать в одно и то же время в соответствии с графиком приёма. Капсулы не должны быть открытыми, сломанными или сжёванными. Капсулы следует глотать целиком, желательно с водой, независимо от приёма пищи. Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы для извлечения её из блистера, тем самым уменьшая риск деформации или разлома капсулы. Дозирование Впервые диагностированная множественная миелома Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов, перенёсших трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ASCT) Поддерживающую терапию леналидомидом следует начинать после надлежащего восстановления гематологических показателей после проведения ASCT у пациентов без признаков прогрессирования. Лечение леналидомидом не следует начинать, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) <1,0 х 10 9 /л и/или количество тромбоцитов <75 х 10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь, 1 раз в сутки, непрерывно (от 1 до 28 дней из повторяющихся 28-дневных циклов), принимаемая до прогрессирования заболевания или непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом доза может быть увеличена до 15 мг перорально 1 раз в сутки при условии хорошей переносимости. Рекомендации по снижению дозы Исходная доза (10 мг) Если доза была повышена (15 мг) а Уровень дозирования 1 5 мг 10 мг Уровень дозирования 2 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней) 5 мг Уровень дозирования 3 не предусмотрен 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней) дозирование не ниже 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней) а После 3 циклов лечения леналидомидом доза может быть увеличена до 15 мг перорально 1 раз в сутки при условии хорошей переносимости. Тромбоцитопения Тромбоциты Рекомендуемый курс При снижении до < 30 x 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом При восстановлении до ≥ 30 x 10 9 /л Возобновить приём леналидомида с уровня дозирования 1, принимать 1 раз в сутки При каждом последующем снижении менее 30 x 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом При восстановлении до ≥ 30 x 10 9 /л Возобновить приём леналидомида со следующего, более низкого уровня дозирования 1 раз в сутки Нейтропения Нейтрофилы Рекомендуемый курс* При снижении до < 0,5 x 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом При восстановлении до ≥ 0,5 x 10 9 /л Возобновить приём леналидомида с уровня дозирования 1, принимать 1 раз в сутки При каждом последующем снижении менее 0,5 x 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом При восстановлении до ≥ 0,5 x 10 9 /л Возобновить приём леналидомида со следующего, более низкого уровня дозирования 1 раз в сутки * По усмотрению врача, если нейтропения является единственной токсичностью на любом уровне дозирования, следует добавить к лечению гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (г-КСФ) и поддерживать уровень дозирования леналидомида. Лекарственный препарат Ленангио в комбинации с дексаметазоном до начала прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация Нельзя начинать лечение леналидомидом, если АНК составляет менее 1,0 x 10 9 /л и/или количество тромбоцитов – менее 50 x 10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ленангио составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день при повторяющихся 28-дневных циклах. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в сутки перорально на 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни повторяющихся 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию Ленангио и дексаметазоном до начала прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимости. На основании клинических и лабораторных данных продолжается или изменяется режим дозирования лекарственного средства. Для пациентов в возрасте от 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг в сутки на 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни каждого 28-дневного цикла. Рекомендуемая доза лекарственного средства Ленангио для пациентов с умеренной почечной недостаточностью составляет 10 мг 1 раз в сутки. Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или при его возобновлении Корректировка дозы, приведённая ниже, рекомендуется для контроля тромбоцитопении, нейтропении III–IV степени или других проявлений токсичности III–IV степени, связанных с леналидомидом. Этапы снижения дозы Леналидомид* Дексаметазон* Начальная доза 25 мг 40 мг Уровень дозирования 1 20 мг 20 мг Уровень дозирования 2 15 мг 12 мг Уровень дозирования 3 10 мг 8 мг Уровень дозирования 4 5 мг 4 мг Уровень дозирования 5 2,5 мг** не применяется * - Снижение дозы для обоих препаратов может применяться независимо. ** - В случае необходимости применения дозы 2,5 мг применять препарат в соответствующей дозировке. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемый курс Снизилось до 25 x 10 9 /литр Прекратить лечение до конца цикла* Восстановилось до ≥ 50 x 10 9 /литр Снизить уровень дозирования на один уровень при возобновлении приёма лекарственного средства во время следующего цикла * Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) возникает до 15-го дня цикла, то приём лекарственного средства необходимо прекратить не менее чем до окончания текущего 28-дневного цикла. Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемый курс Снизилось впервые до < 0,5 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 1 x 10 9 /литр, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности Возобновить приём леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки Восстановилось до ≥ 0,5 x 10 9 /литр, когда наблюдается зависимая от дозы гематотоксичность, отличная от нейтропении Возобновить приём леналидомида с уровня дозировки 1 раз в сутки При каждом последующем снижении до < 0,5 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 0,5 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего, более низкого уровня дозировки 1 раз в сутки При нейтропении следует рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста. Если дозу леналидомида было снижено в связи с гематологической ДЛТ, то приём леналидомида может быть возобновлён со следующего более высокого уровня дозировки (вплоть до стартовой дозы) на усмотрение лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом/дексаметазоном привело к улучшению функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение по меньшей мере 2-х последовательных циклов, и АЧН ≥ 1,5 x 10 9 /литр, тромбоциты ≥ 100 x 10 9 /литр в начале нового цикла на текущем уровне дозы). Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана трансплантация Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АЧН < 1,5 х 10 9 /литр и/или тромбоциты < 75 x 10 9 /литр. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг в сутки перорально с 1-го по 21-й день повторяющегося 28-дневного цикла вплоть до 9 циклов, мелфалана – 0,18 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день 28-дневного цикла, преднизолона – 2 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день 28-дневного цикла. Пациенты, получившие 9 циклов лечения или которые не в состоянии завершить комбинированную терапию в связи с непереносимостью лекарственного средства, лечатся только леналидомидом в дозе 10 мг в сутки перорально с 1-го по 21-й день повторяющегося 28-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания. На основании клинических и лабораторных данных продолжается или изменяется режим дозирования лекарственного средства. Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении Коррекция дозы, приведённая ниже, рекомендуется для контроля тромбоцитопении, нейтропении III-IV степени или других проявлений токсичности III-IV степени, которые, как считается, связаны с леналидомидом. Этапы по уменьшению дозы Леналидомид * Мелфалан Преднизолон Начальная доза 10 мг** 0,18 мг/кг 2 мг/кг Уровень дозирования 1 7,5 мг 0,14 мг/кг 1 мг/кг Уровень дозирования 2 5 мг 0,10 мг/кг 0,5 мг/кг Уровень дозирования 3 2,5 мг не применяется 0,25 мг/кг * - В случае необходимости применения доз 2,5 мг или 7,5 мг применять препарат в соответствующем дозировании. ** - Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на любом уровне дозы, нужно добавить к лечению г-КСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемый курс Снизилось впервые до < 25 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 25 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида и мелфалана с уровня дозировки 1 При каждом последующем снижении до < 30 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 30 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 2 или 3) 1 раз в сутки Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемый курс Снизилось впервые до < 0,5 x 10 9 /литр* Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 0,5 x 10 9 /литр, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности Возобновить приём леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки Восстановилось до ≥ 0,5 x 10 9 /литр, когда наблюдается зависимая от дозы гематотоксичность, отличная от нейтропении Возобновить приём леналидомида с уровня дозировки 1, принимать 1 раз в сутки При каждом последующем снижении до < 0,5 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 0,5 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего, более низкого уровня дозировки 1 раз в сутки * Если пациент не получает терапию г-КСФ, то её необходимо начать. На 1-й день следующего цикла при необходимости продолжать лечение г-КСФ и поддерживать дозу мелфалана, если нейтропения была единственным проявлением ДЛТ. Иначе необходимо уменьшить на один уровень дозировки в начале следующего цикла. При нейтропении следует рассмотреть назначение пациенту препаратов фактора роста. Множественная миелома с минимум одной предыдущей линией терапии Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день в течение повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й и с 17-го по 20-й день каждого 28-дневного цикла в течение первых 4-х циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в сутки с 1-го по 4-й день каждые 28 дней. Режим дозирования лекарственного средства продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных. Врачу, проводящему лечение, следует тщательно оценивать выбор необходимой для лечения дозы дексаметазона с учетом состояния и статуса болезни пациента. Не следует начинать лечение леналидомидом, если АЧН < 1,0 x 10 9 /литр и/или тромбоциты < 75 x 10 9 /литр или в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, тромбоциты < 30 х 10 9 /литр. Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении Коррекция дозы, приведенная ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени, или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, связаны с приемом леналидомида. Этапы уменьшения дозы Начальная доза 25 мг Уровень дозирования 1 15 мг Уровень дозирования 2 10 мг Уровень дозирования 3 5 мг Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемый курс Снизилось впервые до < 30 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 30 x 10 9 /литр Возобновить прием леналидомида с уровня дозирования 1 При каждом последующем снижении до < 30 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 30 x 10 9 /литр Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 2 или 3) 1 раз в сутки. Не принимать менее 5 мг 1 раз в сутки. Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемый курс Впервые снизилась до < 0,5 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилась до ≥ 0,5 x 10 9 /литр, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности Возобновить приём леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки Восстановилась до ≥ 0,5 x 10 9 /литр, когда наблюдается дозозависимая гематотоксичность, отличная от нейтропении Возобновить приём леналидомида с уровня дозирования 1, принимать 1 раз в сутки При каждом последующем снижении до < 0,5 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилась до ≥ 0,5 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1, 2 или 3) 1 раз в сутки. Не принимать менее 5 мг 1 раз в сутки. При нейтропении следует рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Миелодиспластический синдром Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АЧН < 0,5 х 10 9 /литр и/или тромбоциты < 25 x 10 9 /литр.

Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день во время повторяющихся 28-дневных циклов. Режим дозирования лекарственного средства продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных.

Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении Коррекция дозы, приведённая ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени, или другими проявлениями токсичности III-IV степени, которые, как считается, относятся к леналидомиду.

Этапы уменьшения дозы* Начальная доза 10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 1 5,0 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 2 2,5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 3 2,5 мг через день с 1-го по 28-й день каждые 28 дней

* В случае необходимости применения доз 2,5 мг применять препарат в соответствующем дозировании. Для пациентов, которые ранее получали 10 мг и у которых наблюдались тромбоцитопения или нейтропения. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемый курс Уменьшилось до < 25 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 25 x 10 9 /литр - < 50 x 10 9 /литр не менее 2 раз в течение ≥ 7 дней или когда количество тромбоцитов восстановилось до ≥ 50 х 10 9 /литр в любое время Возобновить приём леналидомида с следующей более низкой дозировки (уровень дозировки 1, 2 или 3) Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемый курс Уменьшилось ниже 0,5 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 0,5 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида с следующей более низкой дозировки (уровень дозировки 1, 2 или 3) Прекращение приёма леналидомида Пациентам без по меньшей мере незначительных эритроидных реакций в течение 4-х месяцев после начала терапии, которые продемонстрировали как минимум на 50 % снижение потребности в трансфузиях или, если не получали трансфузий, повышение гемоглобина составляет 1 г/дл, следует прекратить лечение леналидомидом. Лимфома клеток мантийной зоны Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день during повторяющихся 28-дневных циклов. Режим дозирования лекарственного средства продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных. Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или при его возобновлении Корректировка дозы, приведённая ниже, рекомендуется для контроля нейтропении или тромбоцитопении или других проявлений токсичности III-IV степени, которые, как считается, связаны с леналидомидом. Этапы снижения дозы* Начальная доза 25 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозировки 1 20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозировки 2 15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозировки 3 10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозировки 4 5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозировки 5 2,5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней 5 мг через день с 1-го по 21-й день каждые 28 дней * В случае необходимости применения доз 2,5 мг применять препарат в соответствующей дозировке. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемый курс Снизилось ниже 50 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 60 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня (уровень дозировки 1) При каждом последующем снижении ниже 50 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 60 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня (уровень дозировки 2, 3, 4 или 5). Доза – не ниже уровня дозировки 5 Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемый курс Уменьшилось до < 1 х 10 9 /литр в течение не менее 7 дней или Уменьшилось до < 1 x 10 9 /литр с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C) или уменьшилось до < 0,5 х 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 1 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида с следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 1) При каждом последующем снижении до < 1 x 10 9 /литр в течение не менее 7 дней или уменьшилось до < 1 х 10 9 /литр с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C), или уменьшилось до < 0,5 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 1 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида с следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 2, 3, 4 или 5). Доза – не ниже уровня дозировки 5 Фолликулярная лимфома Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АНК < 1 х 10 9 /литр и/или уровень тромбоцитов < 50 x 10 9 /литр, за исключением случаев, когда такие значения являются вторичными вследствие инфильтрации лимфомой костного мозга. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день в течение повторяющихся 28-дневных циклов продолжительностью лечения до 12 циклов. Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м 2 внутривенно (в/в) еженедельно в течение 1-го цикла (в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни) и в течение циклов 2–5 – в 1-й день каждого 28-дневного цикла. Этапы снижения дозы Начальная доза 20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозировки 1 15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозировки 2 10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозировки 3 5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Для коррекции дозы в связи с токсичностью ритуксимаба необходимо смотреть соответствующую инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемый курс Снизилось до < 50 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже, чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 50 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня (уровень дозирования 1) При каждом последующем снижении ниже 50 x 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже, чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 50 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня (уровень дозирования 2 или 3). Доза – не ниже уровня дозирования 3 Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемый курс а Снизилось до < 1 х 10 9 /литр в течение не менее 7 дней или Снизилось до < 1 x 10 9 /литр с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C) или снизилось до < 0,5 х 10 9 /литр Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже, чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 1 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1) При каждом последующем снижении ниже 1 x 10 9 /литр в течение по меньшей мере 7 дней или снизилось до < 1 х 10 9 /литр с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C), или снизилось до < 0,5 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже, чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 1 x 10 9 /литр Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 2 или 3). Доза – не ниже уровня дозирования 3 а По усмотрению врача, если нейтропения – единственный токсический эффект на любом уровне дозирования, добавить г-КСФ. Лимфома клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) или фолликулярная лимфома Синдром лизиса опухоли (СЛО) Всем пациентам следует назначать профилактику СЛО (аллопуринол, расбуриказа или эквивалентный препарат в соответствии с принятыми рекомендациями), а также принимать достаточное количество жидкости (перорально) в течение первой недели первого цикла или более длительного периода, если это клинически показано. Для мониторинга СЛП пациентам необходимо проводить биохимический анализ крови еженедельно в течение первого цикла и в соответствии с клиническими показаниями. Лечение леналидомидом может быть продолжено (поддерживающая доза) у пациентов с лабораторным СЛП или клиническим СЛП I степени, или, по решению врача, дозу леналидомида снижают на один уровень и продолжают лечение. Должна быть обеспечена интенсивная внутривенная гидратация и соответствующее медицинское сопровождение пациента согласно местным стандартам лечения, пока не будет устранён дисбаланс электролитов. Для уменьшения гиперурикемии может потребоваться применение расбуриказы. Госпитализация пациента проводится по усмотрению врача. Пациентам с клиническим СЛП от II до IV степени прекращают применение леналидомида и еженедельно проводят биохимический анализ крови или по клиническим показаниям. Нужно обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее медицинское сопровождение пациента согласно местным стандартам лечения, пока не будет устранён дисбаланс электролитов. Применение расбуриказы и госпитализация пациента проводятся по усмотрению врача. После устранения СЛП до степени 0 возобновляют лечение леналидомидом в меньшей дозе по решению врача. Реакция опухолевого спада Пациенты с реакцией опухолевого спада (РОС) I-II степени без прерывания или изменений приёма могут продолжать принимать леналидомид по усмотрению врача. Врач может назначить терапию НПВП, кортикостероидами короткого действия и/или наркотическими анальгетиками. Пациентам с РОС III-IV степени следует прекратить применение леналидомида и начать лечение НПВП, кортикостероидами короткого действия и/или наркотическими анальгетиками, пока РОС не уменьшится до степени ≤ I, и возобновить лечение леналидомидом на том же уровне дозы для оставшейся части цикла. Пациенты могут получать симптоматическое лечение в соответствии с рекомендациями по лечению РОС I и II степеней. Все показания При III и IV степени токсичности, которая, как считается, относится к леналидомиду, лечение необходимо прекратить, оно может быть возобновлено, по усмотрению врача, только с следующего более низкого уровня дозирования, когда токсичность снижается до ≤ II степени. При кожных высыпаниях II-III степени необходимо прервать или приостановить приём леналидомида. Лечение леналидомидом необходимо отменить в случае возникновения ангионевротического отёка, высыпания IV степени, эксфолиативных или буллёзных высыпаний, или если предполагается возникновение синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) или токсического эпидермального некролиза (ТЭН), или в случае DRESS-синдрома; лечение не следует возобновлять после исчезновения этих реакций. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Леналидомид применяли в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой в возрасте до 91 лет, у пациентов с миелодиспластическим синдромом в возрасте до 95 лет и у пациентов в возрасте до 88 лет при лимфоме клеток мантийной зоны. Поскольку у пациентов пожилого возраста выше вероятность снижения функции почек, следует придерживаться подхода к подбору дозы, и было бы уместно наблюдать за функцией почек. Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация У пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом, была более высокая частота новых случаев возникновения серьёзных побочных реакций и таких побочных реакций, которые привели к прекращению лечения. Перед началом лечения необходимо проводить тщательную оценку состояния пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной множественной миеломой. Для пациентов в возрасте от 75 лет, получавших лечение леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг в сутки в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й день каждого 28-дневного цикла лечения. Коррекция дозы не требуется для пациентов в возрасте от 75 лет, которые получают леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. У пациентов в возрасте от 75 лет, принимающих леналидомид, существует повышенный риск возникновения серьезных побочных реакций, которые могут приводить к прекращению лечения. В клинических исследованиях впервые выявленной миеломы у пациентов, не соответствующих критериям для проведения трансплантации, комбинированная терапия леналидомидом переносилась хуже у пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов пожилого возраста отмена препарата происходила при более высоком уровне непереносимости (побочные реакции III-IV степени тяжести и тяжелые побочные реакции) по сравнению с более молодыми пациентами (в возрасте до 75 лет). Множественная миелома с по меньшей мере одной предыдущей линией терапии Процент пациентов с множественной миеломой в возрасте от 65 лет существенно не отличался в группах, получавших леналидомид с дексаметазоном или плацебо с дексаметазоном. Между этими и более молодыми пациентами никакой разницы в профилях безопасности и эффективности не наблюдалось, однако нельзя исключать наличие большей склонности у людей пожилого возраста. Миелодиспластический синдром Для пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших леналидомид, нет никакой разницы в отношении безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и более молодыми пациентами. Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, следует осторожно подбирать дозу лекарственного средства. Также рекомендуется контролировать функцию почек у этих пациентов. Лимфома клеток мантийной зоны Для пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны, получавших лечение леналидомидом, не наблюдалось никакой разницы в отношении безопасности и эффективности применения между пациентами в возрасте от 65 лет и более молодыми пациентами. Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, следует осторожно подбирать дозу лекарственного средства, также рекомендуется контролировать функцию почек у этих пациентов. Фолликулярная лимфома У пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с ритуксимабом, общая частота побочных реакций схожа для пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами. Общей разницы в эффективности между двумя возрастными группами не наблюдалось. Пациенты с почечной недостаточностью В основном леналидомид выводится из организма с помощью почек; пациенты с более выраженной почечной недостаточностью могут хуже переносить лечение. Следует проявлять осторожность при выборе дозы и рекомендуется проводить мониторинг функции почек. Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой почечной недостаточностью, множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом, лимфомой клеток мантийной зоны или фолликулярной лимфомой. Следующие коррекции дозы рекомендованы в начале лечения и в ходе терапии для пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН). Нет никаких данных по III фазе клинических исследований у пациентов с ТСПН (КК < 30 мл/мин, что требует диализа). Множественная миелома Функция почек (КК) Коррекция дозы (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла) Почечная недостаточность средней тяжести (30 ≤ КК < 50 мл/мин) 10 мг 1 раз в сутки 1 Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется) 7,5 мг 1 раз в сутки 2 15 мг через день ТСПН (КК < 30 мл/мин, требуется диализ) 5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа прием лекарственного средства следует назначать после проведения диализа. 1 - Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение. 2 - В случае необходимости применения доз 7,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке. Миелодиспластические синдромы^ Функция почек (КК) Коррекции дозы Почечная недостаточность средней тяжести (30 ≤ КК < 50 мл/мин) Начальная доза 5 мг 1 раз в сутки. (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла) Уровень дозирования 1 * 2,5 мг 1 раз в сутки. (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) Уровень дозировки 2 * 2,5 мг 1 раз в два дня (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) Тяжёлая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется) Начальная доза 2,5 мг 1 раз в сутки. (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла) Уровень дозировки 1 * 2,5 мг через день (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) Уровень дозировки 2 * 2,5 мг два раза в неделю (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) ХПН (КК < 30 мл/мин, требуется диализ) В дни диализа приём лекарственного средства следует назначать после проведения диализа. Начальная доза 2,5 мг 1 раз в сутки. (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла) Уровень дозировки 1 * 2,5 мг через день (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) Уровень дозировки 2 * 2,5 мг два раза в неделю (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) * - Рекомендуемые меры по снижению дозы лекарственного средства в ходе лечения и при возобновлении терапии для контроля нейтропении или тромбоцитопении III-IV степени или других проявлений токсичности III-IV степени, связанных с леналидомидом. ^ - В случае необходимости применения доз 2,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке. Лимфома клеток мантийной зоны Функция почек (КК) Коррекция дозы (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла) Почечная недостаточность средней тяжести (30 ≤ КК < 50 мл/мин) 10 мг 1 раз в сутки 1 Тяжёлая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется) 7,5 мг 1 раз в сутки 2 15 мг через день Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК < 30 мл/мин, требуется диализ) 5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа приём лекарственного средства следует назначать после проведения диализа. 1 - Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2-х циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение. 2 - В случае необходимости применения доз 7,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке. Фолликулярная лимфома Функция почек (КК) Коррекция дозы (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла) Почечная недостаточность средней тяжести (30 ≤ КК < 50 мл/мин) 10 мг 1 раз в сутки 1, 2 Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин, диализ не нужен) 5 мг 1 раз в сутки ТХПН (КК < 30 мл/мин, нужен диализ) 5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа прием лекарственного средства следует назначать после проведения диализа. 1 - Если на протяжении 2 циклов пациент переносил терапию, дозу можно увеличить до 15 мг 1 раз в сутки. 2 - Для пациентов с начальной дозой 10 мг в случае уменьшения дозы для лечения нейтропении или тромбоцитопении III или IV степени либо другого токсического эффекта III или IV степени. Если развивается токсический эффект, связанный с леналидомидом, не следует назначать дозы ниже 5 мг через день или 2,5 мг 1 раз в сутки. После начала лечения леналидомидом последующие изменения дозы лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью должны основываться на индивидуальной переносимости лечения пациентом в соответствии с тем, как указано выше.

Пациенты с печеночной недостаточностью Применение леналидомида официально не изучали у пациентов с нарушениями функции печени, и нет никаких конкретных рекомендаций относительно выбора конкретных доз.

По соображениям безопасности леналидомид не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Конкретных данных о передозировке леналидомидом нет, хотя в исследованиях по определению оптимальной дозы некоторые пациенты получали до 150 мг препарата, а в исследованиях однократного приёма некоторые пациенты получали дозы вплоть до 400 мг. Дозолимитирующая токсичность в этих исследованиях была, в основном, гематологической. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Резюме профиля безопасности

Новообнаруженная множественная миелома: пациенты, перенёсшие трансплантацию аутологичных стволовых клеток и получавшие лечение леналидомидом

Серьёзные нежелательные реакции, которые наблюдались чаще (≥5 %) при поддерживающем лечении леналидомидом, чем при плацебо, были: пневмония, лёгочная инфекция, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропения, бронхит, диарея, назофарингит, мышечные спазмы, лейкопения, астения, кашель, тромбоцитопения, сыпь, гастроэнтерит и лихорадка, утомляемость, лейкопения, анемия.

Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Тяжёлыми нежелательными реакциями, которые наблюдались чаще (≥ 5 %) при приёме леналидомида в сочетании с низкими дозами дексаметазона, чем в сочетании с мелфаланом, преднизолоном и талидомидом (MPT), были пневмония и почечная недостаточность. Нежелательные реакции, которые наблюдались чаще: диарея, утомление, боль в спине, астения, бессонница, сыпь, снижение аппетита, кашель, гипертермия и мышечные спазмы.

Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация и которые принимали леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном

Тяжёлыми нежелательными реакциями, которые наблюдались чаще (≥ 5 %) при терапии мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом, после поддерживающего лечения леналидомидом или мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом, после приёма плацебо, чем при приёме мелфалана, преднизолона и плацебо после приёма плацебо, были: фебрильная нейтропения, анемия.

Нежелательные реакции, которые наблюдались чаще: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, запор, диарея, сыпь, гипертермия, периферические отёки, кашель, снижение аппетита и астения.

Множественная миелома у пациентов с не менее чем одной предшествующей линией терапии

Наиболее тяжёлыми нежелательными реакциями, которые наблюдались чаще при приёме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приёме плацебо с дексаметазоном, были: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, лёгочная эмболия), нейтропения IV степени.

Нежелательные реакции возникали чаще при приёме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приёме комбинации плацебо с дексаметазоном: утомление, нейтропения, запор, диарея, мышечные спазмы, анемия, тромбоцитопения и сыпь.

Миелодиспластические синдромы

Большинство нежелательных реакций обычно наблюдались в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Тяжёлые нежелательные реакции включали венозную тромбоэмболию (тромбоз глубоких вен, лёгочная эмболия); нейтропению III-IV степени, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III-IV степени. У пациентов, получавших лечение леналидомидом, по сравнению с контрольной группой, чаще наблюдались следующие нежелательные реакции: нейтропения, тромбоцитопения, диарея, запор, тошнота, зуд, сыпь, утомление и мышечные спазмы.

Лимфома клеток мантийной зоны

Тяжёлые нежелательные реакции, наблюдавшиеся в группе приёма леналидомида по сравнению с контрольной группой, были: нейтропения, лёгочная эмболия, диарея. Нежелательные реакции, которые чаще возникали в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой: нейтропения, анемия, диарея, утомление, запор, гипертермия, сыпь (в том числе аллергический дерматит).

Пациенты с повышенной опухолевой нагрузкой в начале терапии находятся в группе повышенного риска ранней летальности.

Фолликулярная лимфома

Наиболее распространёнными серьёзными нежелательными реакциями (с разницей не менее чем 1 процентных пункта) в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были: фебрильная нейтропения, лёгочная эмболия, пневмония.

Наиболее распространёнными нежелательными реакциями в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были (разница частот между группами составляла не менее 2 %): нейтропения, диарея, лейкопения, запор, кашель и утомление.

Список нежелательных реакций представлен в виде таблицы

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение леналидомидом, представлены ниже в таблице 1 и систематизированы по частоте и классу систем органов. Частота нежелательных реакций, приведённых ниже, определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Таблица 1 получена из данных, собранных в ходе многочисленных исследований лечения миеломы при монотерапии.

Таблица 1

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, которые применяли леналидомид в качестве монотерапии

Класс системы органов/предпочтительный термин | Все нежелательные реакции/частота | Нежелательные реакции III-IV степени/частота

Инфекции и инвазии | Очень часто | Пневмония 1,4, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенические инфекции, бронхит 1, грипп 1, гастроэнтерит 1, синусит, назофарингит, ринит. Часто | Инфекции 1, инфекции мочевыводящих путей 1,2, инфекции нижних дыхательных путей, лёгочные инфекции | Очень часто | Пневмония 1,4, нейтропенические инфекции, Часто | Сепсис 1,5, бактериемия, лёгочные инфекции 1, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит 1, грипп 1, гастроэнтерит 1, опоясывающий герпес 1, инфекции 1

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в т. ч. кисты и полипы) | Часто | Миелодиспластические синдромы 1,2

Со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Нейтропения 3,1, фебрильная нейтропения 3,1, тромбоцитопения 3,1, анемия, лейкопения 1, лимфопения | Очень часто | Нейтропения 3,1, фебрильная нейтропения 3,1, тромбоцитопения 3,1, анемия, лейкопения 1, лимфопения | Часто | Пancитопения 1

Со стороны обмена веществ и питания | Очень часто | Гипокалиемия | Часто: Гипокалиемия, дегидратация

Со стороны нервной системы | Очень часто | Парестезия | Часто | Периферическая нейропатия 6 | Часто | Головная боль

Со стороны сосудов | Часто | Эмболия лёгочной артерии 1,2 | Часто | Тромбоз глубоких вен 3,1,7

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто | Кашель | Часто | Диспноэ 1, ринорея | Часто | Диспноэ 1

Со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Диарея, запор, боль в животе, тошнота | Часто | Рвота, боль в верхней части живота | Часто | Диарея, рвота, тошнота

Со стороны печени и желчевыводящих путей | Очень часто | Аномальные печёночные пробы | Часто | Аномальные печёночные пробы

Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень часто | Сыпь, сухость кожи | Часто | Сыпь, кожный зуд

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани | Очень часто | Мышечные спазмы | Часто | Миалгия, боль в мышцах, костях

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения | Очень часто | Утомление, астения, лихорадка | Часто | Утомление, астения 1

- Нежелательные реакции, о которых сообщалось как о серьёзных в клинических испытаниях у пациентов с ВДММ, перенёсших ASCT. 2 - Применяется только к серьёзным нежелательным реакциям. 3 - См. описание отдельных нежелательных реакций. 4 - Комбинированный термин «Пневмония» включает следующие состояния: бронхопневмония, долевая пневмония, пневмония Pneumocystis jiroveci, пневмония, пневмония, вызванная клебсиеллами, легионеллами, микоплазменная пневмония, пневмококковая, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, нарушения со стороны лёгких, пневмонит. 5 - Комбинированный термин «Сепсис» включает следующие патологические состояния: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис. 6 - Термин «Периферическая нейропатия» включает следующие патологические состояния: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полиневропатия. 7 - «Тромбоз глубоких вен» — комбинированный термин, включающий следующие патологические состояния: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид в составе комбинированной терапии

Приведённая ниже таблица 2 получена из данных, собранных в ходе исследований с участием пациентов с множественной миеломой в составе комбинированной терапии. Данные не были адаптированы в соответствии с продолжительностью лечения в группе леналидомида до прогрессирования заболевания по сравнению с контрольной группой в основных исследованиях множественной миеломы.

Таблица 2

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом с преднизолоном

Класс системы органов/предпочтительный термин | Все нежелательные реакции/частота | Нежелательные реакции III-IV степени/частота

Инфекции и инвазии | Очень часто | Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции), назофарингит, фарингит, бронхит | Часто | Сепсис, синусит | Часто | Пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции), сепсис, бронхит

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в т. ч. кисты и полипы) | Редко | Базальноклеточная карцинома, плоскоклеточный рак кожи* | Часто | Острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, плоскоклеточный рак кожи** | Редко | Острый Т-клеточный лейкоз, базальноклеточная карцинома, синдром лизиса опухоли

Со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Нейтропения^, тромбоцитопения^, анемия, геморрагические расстройства^, лейкопения | Часто | Фебрильная нейтропения, панцитопения | Редко | Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия | Очень часто | Нейтропения^, тромбоцитопения^, анемия, лейкопения | Часто | Фебрильная нейтропения^, панцитопения, гемолитическая анемия | Редко | Гиперкоагуляция, коагулопатия

Со стороны иммунной системы | Редко | Реакции гиперчувствительности^

Со стороны эндокринной системы | Часто | Гипотиреоз

Со стороны обмена веществ и питания | Очень часто | Гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, снижение аппетита, потеря массы тела | Часто | Гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация | Часто | Гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, сахарный диабет, гипофосфатемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, потеря аппетита, потеря массы тела

Нарушения психики | Очень часто | Депрессия, бессонница | Редко | Потеря либидо | Часто | Депрессия, бессонница

Со стороны нервной системы | Очень часто | Периферические нейропатии (кроме моторной нейропатии), головокружение, тремор, дисгевзия, головная боль | Часто | Атаксия, нарушения равновесия | Часто | Нарушения мозгового кровообращения, головокружение, обморок | Нечасто | Внутричерепное кровоизлияние^, транзиторная ишемическая атака, церебральная ишемия

Со стороны органов зрения | Очень часто | Катаракта, помутнение зрения | Часто | Снижение остроты зрения | Часто | Катаракта | Редко | Слепота

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата | Часто | Глухота (включая тугоухость), звон в ушах

Со стороны сердца | Часто | Фибрилляция предсердий, брадикардия | Редко | Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия | Часто | Инфаркт миокарда (в т. ч. острый)^, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда

Со стороны сосудов | Очень часто | Венозная тромбоэмболия, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии^ | Часто | Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимоз^ | Очень часто | Венозная тромбоэмболия, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии^ | Часто | Васкулит | Редко | Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепных венозных синусов

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто | Одышка, носовое кровотечение^ | Часто | Дыхательная недостаточность, одышка

Со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия | Часто | Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. ректальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровотечение из пептической язвы желудка, кровоточивость дёсен)^, сухость во рту, стоматит, дисфагия | Нечасто | Колит, воспаление слепой кишки | Часто | Диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота

Со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто | Аномальные печёночные пробы | Редко | Печёночная недостаточность^ | Часто | Холестаз, аномальные печёночные пробы | Редко | Печёночная недостаточность^

Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень часто | Сыпь, зуд | Часто | Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема | Редко | Обесцвечивание кожи, реакция фоточувствительности | Часто | Сыпь

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани | Очень часто | Мышечные спазмы, боль в костях, боль и дискомфорт опорно-двигательной системы и соединительной ткани, боль в суставах | Часто | Мышечная слабость, припухлость суставов, боль в мышцах | Часто | Мышечная слабость, боль в костях | Редко | Припухлость суставов

Со стороны почек и мочевыводящих путей | Очень часто | Почечная недостаточность (в т. ч. острая) | Часто | Гематурия^, задержка мочи, недержание мочи | Редко | Приобретённый синдром Фанкони | Редко | Тубулярный почечный некроз

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз | Часто | Эректильная дисфункция

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения | Очень часто | Утомляемость, отёки (включая периферические отёки), гипертермия, астения, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, боль в мышцах, костях, головную боль, озноб, мышечную ригидность) | Часто | Боль в груди, летаргия | Часто | Утомление, лихорадка, астения

Лабораторные исследования | Часто | Повышение концентрации С-реактивного белка

Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования | Часто | Падения, контузии^

^ - См. описание отдельных нежелательных реакций. * - О плоскоклеточном раке кожи сообщалось в клинических исследованиях пациентов, которые ранее лечились от миеломы леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой. ** - О плоскоклеточной карциноме кожи сообщалось в клиническом исследовании пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

Нежелательные реакции при монотерапии миелодиспластического синдрома и лимфомы клеток мантийной зоны

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение миелодиспластического синдрома и лимфомы клеток мантийной зоны, указаны ниже в таблице 3 и систематизированы по частоте и классу системы органов. В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции указаны в порядке убывания тяжести. Частота определяется так: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Таблица 3

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших лечение леналидомидом

Класс системы органов/предпочтительный термин | Все нежелательные реакции/частота | Нежелательные реакции III-IV степени/частота

Инфекции и инвазии | Очень часто | Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в т. ч. оппортунистические инфекции) | Очень часто | Пневмония ◊ | Часто | Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊, бронхит

Со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения^, нейтропения^, лейкопения | Очень часто | Тромбоцитопения ^◊, нейтропения ^◊, лейкопения | Часто | Фебрильная нейтропения ^◊

Со стороны эндокринной системы | Очень часто | Гипотиреоз

Со стороны обмена веществ и питания | Очень часто | Снижение аппетита | Часто | Перегрузка железом, потеря массы тела | Часто | Гипергликемия ◊, снижение аппетита

Нарушения психики | Часто | Изменение настроения ◊

Со стороны нервной системы | Очень часто | Головокружение, головная боль | Часто | Парестезия

Со стороны сердца | Часто | Острый инфаркт миокарда ^◊, фибрилляция предсердий ◊, сердечная недостаточность ◊

Со стороны сосудов | Часто | Артериальная гипертензия, гематомы | Часто | Венозная тромбоэмболия, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии ^◊

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Бронхит | Очень часто | Носовое кровотечение^

Со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Диарея, боль в животе (включая боль в эпигастрии), тошнота, рвота, запор | Часто | Сухость во рту, диспепсия | Часто | Диарея ◊, тошнота, зубная боль

Со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто | Аномальные печёночные пробы | Часто | Аномальные печёночные пробы

Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень часто | Сыпь, сухость кожи, зуд | Часто | Сыпь, зуд

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани | Очень часто | Мышечные спазмы, опорно-двигательные боли (включая боль в спине, боль в конечностях), артралгия, миалгия | Часто | Боль в спине ◊

Со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Почечная недостаточность ◊

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения | Очень часто | Утомляемость, периферические отёки, грипп как синдром заболевания (включая гипертермию, кашель, фарингит, миалгию, костно-мышечные боли, головную боль) | Часто | Гипертермия

Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования | Часто | Падения

^ - См. описание отдельных нежелательных реакций. ◊ - Нежелательные реакции, заявлявшиеся как тяжёлые в ходе клинических испытаний лечения миелодиспластического синдрома.

Таблица 4

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны, получавших лечение леналидомидом

Класс системы органов/предпочтительный термин | Все нежелательные реакции/частота | Нежелательные реакции III-IV степени/частота

Инфекции и инвазии | Очень часто | Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в т. ч. оппортунистические инфекции), назофарингит, пневмония | Часто | Синусит | Часто | Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в т. ч. оппортунистические инфекции) ◊, пневмония ◊

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в т. ч. кисты и полипы) | Часто | Реакция «опухолевой вспышки» | Часто | Реакция «опухолевой вспышки», плоскоклеточный рак кожи ^◊, базальноклеточная карцинома ◊

Со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения ^, нейтропения ^, лейкопения, анемия | Часто | Фебрильная нейтропения | Очень часто | Тромбоцитопения ^, нейтропения ^◊, анемия ◊ | Часто | Фебрильная нейтропения ^◊, лейкопения ◊

Со стороны обмена веществ и питания | Очень часто | Снижение аппетита, потеря массы тела, гипокалиемия | Часто | Дегидратация | Часто | Дегидратация ◊, гипонатриемия, гипокальциемия

Нарушения психики | Часто | Бессонница

Со стороны нервной системы | Часто | Дисгевзия, головная боль, периферическая невропатия | Часто | Периферическая сенсорная невропатия, летаргия

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата | Часто | Головокружение

Со стороны сердца | Часто | Острый инфаркт миокарда (в т. ч. острый) ^◊, сердечная недостаточность

Со стороны сосудов | Часто | Артериальная гипотензия | Часто | Тромбоз глубоких вен ◊, лёгочная эмболия ^◊, артериальная гипотензия ◊

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто | Одышка | Часто | Одышка ◊

Со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Диарея, тошнота ◊, рвота ◊, запор | Часто | Боль в животе | Часто | Диарея ◊, боль в животе ◊, запор

Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень часто | Сыпь (в т. ч. аллергический дерматит), зуд | Часто | Ночная потливость, сухость кожи | Часто | Сыпь

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Очень часто | Мышечные спазмы, боль в спине | Часто | Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость | Часто | Боль в спине, мышечная слабость ◊, артралгия, боль в конечностях

Со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Почечная недостаточность ◊

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения | Очень часто | Утомляемость, астения, периферические отёки, гриппоподобный синдром (включая гипертермию, кашель) | Часто | Озноб | Часто | Гипертермия ◊, астения ◊, утомляемость

^ - См. описание отдельных нежелательных реакций. ◊ - Нежелательные реакции, заявлявшиеся как тяжёлые в ходе клинических испытаний лечения лимфомы клеток мантийной зоны.

Сводная таблица нежелательных реакций, зарегистрированных при применении леналидомида в составе комбинированной терапии фолликулярной лимфомы

Данные таблицы 5 были получены в ходе применения комбинированной терапии леналидомидом с ритуксимабом для лечения фолликулярной лимфомы.

Таблица 5

Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях среди пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом

Класс системы органов/предпочтительный термин | Все нежелательные реакции/частота | Нежелательные реакции III-IV степени/частота

Инфекции и инвазии | Очень часто | Инфекции верхних дыхательных путей | Часто | Пневмония ◊, грипп, бронхит, синусит, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит ◊ | Часто | Пневмония ◊, сепсис ◊, лёгочная инфекция, бронхит, гастроэнтерит, синусит, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит ◊

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в т. ч. кисты и полипы) | Очень часто | Вспышка опухоли ^ | Часто | Плоскоклеточный рак кожи ◊, ^,+ | Часто | Базальноклеточная карцинома ^,◊

Со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Нейтропения ^,◊, анемия ◊, тромбоцитопения ^, лейкопения**, лимфопения*** | Очень часто | Нейтропения ^,◊ | Часто | Анемия ◊, тромбоцитопения ^, фебрильная нейтропения ◊, панцитопения, лейкопения**, лимфопения***

Нарушения обмена веществ и питания | Очень часто | Снижение аппетита, гипокалиемия | Часто | Гипофосфатемия, дегидратация | Часто | Дегидратация, гиперкальциемия ◊, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия

Нарушения психики | Часто | Депрессия, бессонница

Со стороны нервной системы | Очень часто | Головная боль, головокружение | Часто | Периферическая сенсорная невропатия, дисгевзия | Часто | Синкопе

Со стороны сердца | Нечасто | Аритмия ◊

Со стороны сосудов | Часто | Артериальная гипотензия | Часто | Лёгочная эмболия ^,◊, артериальная гипотензия

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто | Одышка ◊, кашель | Часто | Боль в глотке, дисфония | Часто | Одышка ◊

Со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Боль в животе ◊, диарея, запор, тошнота, рвота, диспепсия | Часто | Боль в верхней части живота, стоматит, сухость во рту | Часто | Боль в животе ◊, диарея, запор, стоматит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень часто | Сыпь*, зуд | Часто | Сухость кожи, ночная потливость, эритема | Часто | Сыпь*, зуд

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Очень часто | Мышечные спазмы, боль в спине, артралгия | Часто | Боль в конечностях, мышечная слабость, опорно-двигательные боли, миалгия, боль в шее | Часто | Мышечная слабость, боль в шее

Со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Острая почечная недостаточность ◊

Общие расстройства и реакции в месте введения | Очень часто | Лихорадка, утомление, астения, периферический отёк | Часто | Недомогание, озноб | Часто | Утомление, астения

Лабораторные исследования | Очень часто | Повышение уровня аланинаминотрансферазы | Часто | Снижение массы тела, повышение уровня билирубина в крови

^ - См. описание отдельных нежелательных реакций. ◊ - Нежелательные реакции, зарегистрированные как серьёзные в ходе клинических испытаний среди пациентов с фолликулярной лимфомой. + - Касается только серьёзных нежелательных реакций на лекарственное средство. * - Сыпь охватывает такие предпочтительные термины, как сыпь и макулопапулёзная сыпь. ** - Лейкопения охватывает такие предпочтительные термины, как лейкопения и снижение уровня лейкоцитов. *** - Лимфопения охватывает такие предпочтительные термины, как лимфопения и снижение уровня лимфоцитов.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационных исследованиях

Дополнительно к указанным выше нежелательным реакциям, выявленным в ходе клинических испытаний, таблица 6 получена из данных, собранных в пострегистрационных исследованиях.

Таблица 6

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период у пациентов, получавших лечение леналидомидом

Класс системы органов/предпочтительный термин | Все нежелательные реакции/частота | Нежелательные реакции III-IV степени/частота

Инфекции и инвазии | Частота неизвестна | Вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес и реактивацию вирусного гепатита В | Частота неизвестна | Вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес и реактивацию вирусного гепатита В

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в т. ч. кисты и полипы) | Редко | Синдром лизиса опухоли

Со стороны крови и лимфатической системы | Частота неизвестна | Приобретённая гемофилия

Со стороны иммунной системы | Редко | Анафилактическая реакция^ | Частота неизвестна | Отторжение трансплантированных солидных органов | Редко | Анафилактическая реакция^

Со стороны эндокринной системы | Часто | Гипертиреоз

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Нечасто | Лёгочная гипертензия | Редко | Лёгочная гипертензия | Частота неизвестна | Интерстициальный пневмонит

Со стороны желудочно-кишечного тракта | Частота неизвестна | Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта (в том числе дивертикулярная, перфорация тонкого и толстого кишечника)^

Со стороны печени и желчевыводящих путей | Частота неизвестна | Острая печёночная недостаточность^, токсический гепатит^, цитолитический гепатит^, холестатический гепатит^, смешанный цитолитический/холестатический гепатит^ | Частота неизвестна | Острая печёночная недостаточность^, токсический гепатит ^

Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Нечасто | Отёк Квинке | Редко | Синдром Стивенса-Джонсона^, токсический эпидермальный некролиз^ | Частота неизвестна | Лейкоцитокластический васкулит, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)^

^ - См. описание отдельных нежелательных реакций.

Описание отдельных нежелательных реакций

Тератогенность

Леналидомид — структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжёлым, угрожающим жизни врождённым дефектам или смерти ребёнка. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, похожие на результаты, описанные для талидомида. Если леналидомид принимать в период беременности, то ожидается его тератогенное действие.

Нейтропения и тромбоцитопения

Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой, перенёсшие ASCT и получавшие лечение леналидомидом

Поддерживающая терапия леналидомидом после ASCT ассоциирована с более высокой частотой нейтропении IV степени по сравнению с плацебо. В некоторых случаях неотложное лечение нейтропении требовало прекращения лечения леналидомидом. Частота нейтропении IV степени в группах поддерживающего лечения леналидомидом была сопоставима с плацебо в обоих исследованиях. Поддерживающая терапия леналидомидом после ASCT ассоциируется с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени по сравнению с плацебо.

• Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, получающих лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Сочетание леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось уменьшением возникновения нейтропении III-IV степени. Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась реже.

• Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, принимающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном

Сочетание леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось увеличением возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались чаще.

• Множественная миелома с не менее чем одной предшествующей линией терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождается повышенной частотой возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались реже.

• Миелодиспластические синдромы

У пациентов с миелодиспластическим синдромом применение леналидомида сопровождается более высокой частотой возникновения нейтропении III-IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении III-IV степени наблюдались у 2,2 % пациентов, получавших лечение леналидомидом, по сравнению с 0,0 % группы плацебо.

• Лимфома клеток мантийной зоны

У пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны применение леналидомида сопровождается более высокой частотой развития нейтропении III-IV степени (43,7 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7 % пациентов группы контроля).

• Пациенты с фолликулярной лимфомой

Применение комбинации леналидомида с ритуксимабом при фолликулярной лимфоме связано с более высокой частотой возникновения нейтропении III или IV степени (50,7 % среди пациентов, получавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 12,2 % среди пациентов, принимавших плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении III или IV степени были обратимыми при прекращении или снижении дозирования и/или использовании поддерживающей терапии факторами роста. Кроме того, фебрильную нейтропению регистрировали нечасто (2,7 % среди пациентов, принимавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,7 % среди пациентов, получавших комбинацию плацебо/ритуксимаб). Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом также связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени (1,4 % среди пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0 % среди пациентов, принимавших комбинацию плацебо/ритуксимаб).

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЛА), ассоциированный с применением леналидомида с дексаметазоном пациентам с множественной миеломой, и в меньшей степени пациентам, получающим лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, или пациентам с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и лимфомой клеток мантийной зоны, получающим леналидомид в виде монотерапии. Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ также может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов.

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших лечение леналидомидом, особенно у тех, которые имели имеющиеся факторы риска.

Геморрагические расстройства

Геморрагические расстройства указаны в нескольких классах систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы, нарушения со стороны нервной системы (внутричерепные кровоизлияния); нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (кровоточивость дёсен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, отравления и процедурные осложнения (контузии) и нарушения со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции

Были зарегистрированы случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В литературе сообщалось, что возможна перекрёстная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Тяжёлые кожные реакции

Сообщалось о возникновении синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациентам, в анамнезе которых лечение талидомидом ассоциировалось с тяжёлыми высыпаниями, не следует назначать леналидомид.

Другое злокачественное новообразование

В клинических исследованиях с участием пациентов, которые уже получали при лечении миеломы леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой, другие злокачественные новообразования составляли главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелобластный лейкоз

• Множественная миелома

Случаи острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) отмечались в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом, или сразу же после приёма высоких доз мелфалана и ТАСК (трансплантация аутологичных стволовых клеток). Такое повышение не наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона, по сравнению с приёмом талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

• Миелодиспластические синдромы

Базовые переменные, включающие комплекс цитогенетических и TP53 мутаций, ассоциируются с прогрессированием ОМЛ у тех пациентов, которые зависимы от трансфузий и имеют генетическую аномалию Del (5q). По оценкам, предполагаемый двухлетний совокупный риск прогрессирования ОМЛ составляет 13,8 % у пациентов с аномалией Del (5q) по сравнению с 17,3 % у пациентов с аномалией Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6 % у пациентов со сложным кариотипом.

Печёночные расстройства

В пострегистрационном периоде были зарегистрированы нежелательные реакции (частота неизвестна): острая печёночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальны), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз, у некоторых из них, когда леналидомид применяли одновременно со статинами.

Нарушения функций щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза.

Реакция опухолевой вспышки и синдром лизиса опухоли

В клиническом исследовании мантийноклеточной лимфомы (МКЛ) у 13/134 (примерно у 10 %) пациентов, получавших лечение леналидомидом, возникала реакция «опухолевой вспышки» по сравнению с 0 % в контрольной группе. Большинство случаев происходило during первого цикла, которые были расценены как связанные с лечением, большинство были I или II степени тяжести. Все события произошли в цикле 1, а у одного пациента снова развилась реакция «опухолевой вспышки» в цикле 11. В исследовании AUGMENT у пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) или лимфомой краевой зоны о реакции «опухолевой вспышки» сообщалось у 19/176 (10,8 %) лиц в группе леналидомид/ритуксимаб; у одного пациента в этой группе наблюдалась РОВ III степени тяжести. В исследовании MAGNIFY у 9/222 (4,1 %) пациентов наблюдалась реакция «опухолевой вспышки»; все сообщения были о случаях I или II степени тяжести, из них 1 случай был серьёзным. В отдельном исследовании фазы 2 МКЛ один случай реакции опухолевой вспышки имел летальный исход.

Пациенты с высоким прогностическим индексом лимфомы клеток мантийной зоны или генерализованной лимфаденопатией (как минимум с наличием одного очага ≥ 7 см в наибольшем диаметре

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 капсул в контейнере (для дозировки 5 мг и 10 мг) или по 21 капсуле в контейнере (для дозировки 15 мг и 25 мг) из ПЭ высокой плотности с крышкой, недоступной для открывания детьми. Внутрь контейнера помещён пакет-саше с осушителем с предупреждающей надписью. По 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, ФТО-7

Участок № Р1-Р9, Фаза - III, ВСЕ3, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андхра Прадеш, 530046, Индия. Сообщить о нежелательной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно по телефонам (круглосуточно): +380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронному адресу: DrugSafetyUa@drreddys.com