Леналідомід-Віста 15 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Леналидомид-Виста (Lenalidomide-Vista)

Действующее вещество: леналидомид; 1 капсула твёрдая содержит 2,5 мг или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг, или 25 мг леналидомида; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 301), лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, магния стеарат; твёрдая желатиновая капсула: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид жёлтый (Е 172) (капсулы твёрдые по 2,5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 20 мг), индигокармин (Е 132) (капсулы твёрдые по 2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг). *Состав чернил: шеллак (Е 904), железа оксид чёрный (Е 172), пропиленгликоль (Е 1520), аммония гидроксид (Е 527), калия гидроксид (Е 525).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: Твёрдая желатиновая капсула с белым непрозрачным корпусом и зелёной непрозрачной крышечкой с нанесённой радиально надписью на корпусе капсулы L9NL и 2.5. Размер капсулы: 4. Твёрдая желатиновая капсула с белым непрозрачным корпусом и белой непрозрачной крышечкой с нанесённой радиально надписью на корпусе капсулы L9NL и 5. Размер капсулы: 2. Твёрдая желатиновая капсула с белым непрозрачным корпусом и жёлтой непрозрачной крышечкой с нанесённой радиально надписью на корпусе капсулы L9NL и 7.5. Размер капсулы: 2. Твёрдая желатиновая капсула с жёлтым непрозрачным корпусом и зелёной непрозрачной крышечкой с нанесённой радиально надписью на корпусе капсулы L9NL и 10. Размер капсулы: 0. Твёрдая желатиновая капсула с белым непрозрачным корпусом и голубой непрозрачной крышечкой с нанесённой радиально надписью на корпусе капсулы L9NL и 15. Размер капсулы: 0. Твёрдая желатиновая капсула с голубым непрозрачным корпусом и зелёной непрозрачной крышечкой с нанесённой радиально надписью на корпусе капсулы L9NL и 20. Размер капсулы: 0. Твёрдая желатиновая капсула с белым непрозрачным корпусом и белой непрозрачной крышечкой с нанесённой радиально надписью на корпусе капсулы L9NL и 25. Размер капсулы: 0.

Противоопухолевые средства и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X04.

Механизм действия Механизм действия леналидомида основан на противоопухолевых, антиангиогенных, проэритропоэтических и иммуномодулирующих свойствах. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток некоторых гемопоэтических опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ), опухолевые клетки фолликулярной лимфомы и клетки, имеющие цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками и естественными клетками-киллерами (ЕК), увеличивает количество ЕК и Т-клеток. Механизм действия леналидомида также охватывает дополнительные активности, такие как антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, усиливает производство фетального гемоглобина CD34+ гемопоэтическими стволовыми клетками, а также подавляет секрецию противовоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина ИЛ 6) моноцитами. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с Del (5q) было показано, что леналидомид избирательно ингибирует аномальное клонирование путем увеличения апоптоза Del (5q) клеток. Леналидомид связывается непосредственно с белком цереблоном, компонентом кулинового кольца E3 убиквитинлигазного ферментного комплекса, который включает в себя белок 1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), кулин 4 (CUL4) и регулятор куллина 1 (Roc1). Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз опухоли в клетках фолликулярной лимфомы.

Леналидомид имеет асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+). Леналидомид является рацемической смесью этих изомеров. Леналидомид обычно хорошо растворяется в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0,1М HCl. Абсорбция Леналидомид быстро всасывается после перорального приёма в условиях голодания у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови (С max) достигается в течение 0,5 – 2 часов после введения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев С max и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Многократное применение не вызывает заметного накопления леналидомида. В плазме крови относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида составляет приблизительно 56 % и 44 % соответственно. Совместный приём с жирной и калорийной пищей у здоровых добровольцев снижает степень абсорбции лекарственного средства, в результате чего приблизительно на 20 % уменьшается AUC и на 50 % снижается C max в плазме крови. Однако в основных предрегистрационных исследованиях ММ и МДС, где изучались эффективность и безопасность леналидомида, лекарственное средство принимали независимо от приёма пищи. Следовательно, леналидомид можно принимать независимо от приёма пищи. Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что уровень всасывания при пероральном применении леналидомида схож у пациентов с ММ, МДС и мантийно-клеточной лимфомой (МКЛ). Распределение In vitro связывание (14 С)-леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с ММ и у здоровых добровольцев низкое и составляет в среднем 23 % и 29 % соответственно. Леналидомид обнаруживается в семенной жидкости (< 0,01 % дозы) после введения в дозе 25 мг/сутки и не обнаруживается через 3 дней после прекращения приёма лекарственного средства у здоровых добровольцев. Биотрансформация и элиминация Результаты исследования в организме человека на основе данных in vitro демонстрируют, что изоферменты системы цитохрома P 450 не участвуют в метаболизме леналидомида, поэтому при совместном применении леналидомида с лекарственными средствами, ингибирующими изоферменты системы цитохрома Р 450, метаболическое лекарственное взаимодействие маловероятно. Результаты исследования in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Поэтому леналидомид вряд ли вызовет какое-либо клинически значимое взаимодействие между лекарственными средствами при совместном применении с субстратами этих ферментов. Согласно данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиком белка множественной лекарственной резистентности (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиком органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептида-переносчика органических анионов 1B1 (OATP1B1), переносчиком органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка-переносчика множественной резистентности и выведения токсинов MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1 и переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2. Результаты исследования in vitro показывают, что леналидомид не приводит к ингибированию экспортирующей помпы желчных кислот человека BSEP (Bile Salt Export Pump – насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2. Большая часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90 %. 4 % леналидомида выводится с калом. Леналидомид практически не метаболизируется в организме, 82 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4,59 % и 1,83 % от общей экскреции. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому он активно секретируется. В дозах от 5 до 25 мг/сутки период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 3 часа у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5 часов у пациентов с ММ, МДС или МКЛ. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Для оценки фармакокинетики у людей пожилого возраста никаких специальных клинических исследований не проводили. Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов в возрасте от 39 до 85 лет; его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме крови). Учитывая повышенную вероятность нарушения функции почек у пациентов пожилого возраста, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии. Пациенты с нарушениями функции почек Фармакокинетику леналидомида изучали у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку данная патология не относится к предраковым состояниям. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина (КК) в моче в течение 24 часов и оценку КК по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показывают, что при снижении функции почек (< 50 мл/мин) общий клиренс леналидомида уменьшается пропорционально увеличению AUC. AUC была увеличена приблизительно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжёлой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно по сравнению с группой, объединявшей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Период полувыведения леналидомида увеличился приблизительно с 3,5 часа у пациентов с КК > 50 мл/мин до более чем 9 часов у пациентов со сниженной функцией почек (КК < 50 мл/мин). Однако почечная недостаточность не изменяет пероральную абсорбцию леналидомида. C max была одинаковой у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью. Приблизительно 30 % лекарственного средства выводится во время одного 4-часового сеанса гемодиализа. Рекомендуемая коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции почек описана в разделе «Способ применения и дозы». Пациенты с нарушениями функции печени Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени (N=16, общий билирубин от > 1 до ≤ 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы) или АСТ > ВГН). Его результаты свидетельствуют о том, что нарушения функции печени лёгкой степени не влияют на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме крови). Нет доступных данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжёлой степени. Другие внутренние факторы Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал, что масса тела (33–135 кг), пол, раса и тип гематологической злокачественной опухоли (ММ, МДС или МКЛ) не оказывают клинически значимого влияния на клиренс леналидомида у взрослых пациентов. Клинические характеристики.

Множественная миелома (ММ) Лекарственное средство Леналидомид-Виста в виде монотерапии показано для поддерживающего лечения взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ, которые перенесли трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ТАСК). Леналидомид-Виста в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или бортезомибом и дексаметазоном, или мелфаланом и преднизоном показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной ММ, которым противопоказана трансплантация. Леналидомид-Виста в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с ММ, которые получили не менее одной линии предшествующей терапии.

Миелодиспластический синдром (МДС) В виде монотерапии лекарственное средство Леналидомид-Виста показано для лечения взрослых пациентов с трансфузионно зависимой анемией вследствие низкого- или промежуточного-1 риска развития МДС, связанного с изолированной делецией 5q цитогенетической аномалией, когда другие варианты лечения недостаточны или неприемлемы.

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) Лекарственное средство Леналидомид-Виста в виде монотерапии показано для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной МКЛ.

Фолликулярная лимфома (ФЛ) Лекарственное средство Леналидомид-Виста в составе комбинированной терапии с ритуксимабом (анти-CD20 антитело) показано для лечения взрослых пациентов, которые ранее получали лечение ФЛ (стадия 1-3а).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Период беременности. Женщины репродуктивного возраста, за исключением тех, которые соблюдают все условия «Программы по предотвращению беременности» (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Особые меры безопасности. Капсулы нельзя открывать или измельчать. При контакте порошка леналидомида с кожей необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. При контакте леналидомида со слизистыми оболочками их следует тщательно промыть водой. Медицинские работники и ухаживающие лица должны использовать одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулами. Следует осторожно снять перчатки, чтобы предотвратить контакт с кожей, поместить их в закрывающийся пластиковый полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с местными требованиями. Затем нужно тщательно вымыть руки с мылом и водой. Беременные женщины или женщины, которые подозревают, что могут быть беременными, не должны работать с блистером или капсулами. Неиспользованный препарат или отходы следует вернуть в медицинское учреждение для безопасной утилизации в соответствии с местными требованиями.

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие лекарственные средства, которые могут повышать риск тромбоза, например препараты для гормонозаместительной терапии, следует с осторожностью применять пациентам с ММ, принимающим леналидомид в комбинации с дексаметазоном. Пероральные контрацептивы Ни одного исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных испытанных концентрациях не индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому при применении одного леналидомида не ожидается появления индукции, которая может приводить к снижению эффективности лекарственных средств, в частности гормональных контрацептивов. Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты и транспортеры. Не исключено, что эффективность пероральной контрацепции может снижаться в течение лечения. Для эффективного предотвращения беременности необходимо применять лекарственные средства, указанные в Программе предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Варфарин Одновременное применение нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, есть ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором ферментов, о его влиянии на варфарин ничего не известно. Во время лечения рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина. Дигоксин Одновременное применение леналидомида в дозе 10 мг/сутки с дигоксином повышает содержание дигоксина в плазме крови (0,5 мг – разовая доза) на 14 % с 90 % ДИ (доверительный интервал) [0,52 % — 28,2 %]. Неизвестно, будет ли эффект отличаться в терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомида в сочетании с дексаметазоном). Поэтому во время лечения леналидомидом рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина. Статины Существует повышенный риск развития рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом, которые могут быть просто добавками. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг. Дексаметазон Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона (40 мг/сутки) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомида (25 мг/сутки). Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp) Леналидомид in vitro является субстратом для P-gp, а не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора/субстрата P-gp темсиролимуса (25 мг) не выявляет клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Если леналидомид назначают в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

Предупреждение о беременности

Леналидомид является структурным аналогом талидомида, который оказывает выраженное тератогенное действие и может вызывать тяжелые и опасные для жизни врожденные пороки. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, схожие с ранее описанными результатами для талидомида. Если леналидомид принимать во время беременности, ожидается тератогенный эффект леналидомида у людей.

Условий «Программы предотвращения беременности» должны придерживаться все пациентки, за исключением наличия надежных свидетельств того, что пациентка не способна к деторождению.

Критерии для женщин, не способных к деторождению

Женщины-пациентки или женщины-партнеры мужчин-пациентов считаются способными к деторождению, за исключением случаев, когда имеется хотя бы один из перечисленных критериев: · возраст ≥ 50 лет и продолжительность естественной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие противоопухолевой терапии или во время кормления грудью не исключает способности к деторождению); · ранняя недостаточность яичников, подтвержденная специалистом-гинекологом; · двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе; · генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки. Консультирование Применение леналидомида женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом противопоказано, за исключением случаев, когда выполняются все условия, указанные ниже: Женщина - понимает о вероятном тератогенном действии препарата Леналидомид-Виста на плод; - понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения леналидомидом; - даже если у женщины детородного возраста аменорея, пациентка должна соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции; - должна быть в состоянии соблюдать эффективные контрацептивные меры; - должна знать и понимать возможные последствия беременности и необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность; - понимает необходимость незамедлительного начала лечения леналидомидом сразу после получения отрицательных результатов теста на беременность; - понимает необходимость проведения теста и выполняет тест на беременность каждые 4 недель, за исключением подтверждённой трубной стерилизации; - подтверждает, что понимает риск возможных нежелательных явлений и необходимость мер предосторожности в период лечения леналидомидом. Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что во время лечения леналидомид присутствует в семенной жидкости на крайне низком уровне и у здоровых мужчин уже не обнаруживается в течение 3 дней после прекращения лечения. Как мера предосторожности и с учётом особых групп пациентов с длительным периодом выведения, например, с почечной недостаточностью, все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны соответствовать следующим требованиям: Мужчина - должен понимать ожидаемый тератогенный риск при половом контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста; - должен понимать необходимость использования презерватива при половом контакте с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста без использования эффективных методов контрацепции (даже если мужчине сделали вазэктомию) в период лечения и в течение 1 недели после перерыва в лечении/завершения лечения; - должен понимать, что если его партнёрша забеременеет в то время, когда он принимает леналидомид, или вскоре после того, как он прекратил его принимать, то он должен немедленно сообщить об этом своему врачу; также рекомендуется направить женщину-партнёра к врачу, который специализируется или имеет опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Врач, назначающий лечение препаратом Леналидомид-Виста женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, должен - убедиться в том, что пациентка соблюдает условия Программы предотвращения беременности, в частности подтверждение того, что она надлежащим образом понимает проблему; - получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы. Правила контрацепции Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать хотя бы один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время всего курса лечения и до 4 недель после окончания лечения леналидомидом даже в случае временного прекращения терапии. Исключение составляют только пациентки, которые полностью воздерживаются от половых отношений в течение всего указанного срока, что документируется ежемесячно. Если женщина не подобрала эффективный метод контрацепции, то пациентку необходимо направить к медицинскому работнику, имеющему надлежащую квалификацию для консультирования по вопросам эффективной контрацепции, чтобы её начать. К приемлемым методам контрацепции относятся: • имплант; • внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ВМС); • лекарственные средства медроксипрогестерона ацетата; • трубная стерилизация; • сексуальные контакты с партнёром, которому сделали вазэктомию; вазэктомия партнёра подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости; • прогестеронсодержащие пероральные контрацептивы, подавляющие овуляцию (например, дезогестрел). Не рекомендуется применять комбинированные пероральные контрацептивы пациентам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени – пациентам с ММ, МДС, МКЛ, принимающим леналидомид в качестве монотерапии, из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, то она должна перейти на один из эффективных методов, перечисленных выше. Риск ВТЭ сохраняется в течение 4‑6 недель после прекращения приёма комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременной терапии дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Импланты и внутриматочные левоноргестрел-рилизинг системы связаны с повышенным риском инфицирования во время установки и нерегулярными вагинальными кровотечениями. Пациентам, особенно с нейтропенией, необходимо особенно внимательно рассматривать возможность профилактического применения антибиотиков. Использование ВМС, выделяющих медь, обычно не рекомендуется из-за потенциального риска инфицирования во время введения и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усугубить степень тяжести нейтропении или тромбоцитопении у больной. Тест на беременность В соответствии с местной практикой тест на беременность у женщин детородного возраста необходимо проводить под медицинским наблюдением в соответствии с указанным ниже. Минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ/мл. Это требование относится и к женщинам детородного возраста, которые практикуют абсолютное и длительное воздержание. В идеале тест на беременность, выписка рецепта и выдача препарата должны происходить в один день. Выдача леналидомида женщинам детородного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения. До начала лечения тест на беременность следует проводить под медицинским наблюдением во время консультирования, когда леналидомид уже назначен, или за 3 дней до посещения врача, если пациентка пользовалась эффективными методами контрацепции не менее 4 последних недель. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки, когда она начинает лечение леналидомидом. Наблюдение и окончание лечения Тест на беременность следует повторять под медицинским наблюдением каждые 4 недель, охватывая 4 недель после окончания лечения, за исключением случая, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Данные тесты на беременность необходимо проводить в день назначения или за 3 дней до посещения врача. Дополнительные меры безопасности Пациенты не должны передавать препарат Леналидомид-Виста другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется вернуть в медицинское учреждение после окончания лечения. Пациенту не разрешается быть донором крови и спермы в течение всего периода лечения (в том числе прерывания лечения) препаратом Леналидомид-Виста и в течение 1 недели после его окончания. Медицинские работники и лица, ухаживающие за больными, должны использовать одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулами. Беременные женщины или женщины, которые подозревают, что могут быть беременными, не должны работать с блистером или капсулами. Учебные материалы, ограничения в отношении назначения и выдачи препарата

С целью помощи пациентам в предотвращении воздействия леналидомида на плод владелец регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы, чтобы обосновать предупреждения о тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и о необходимости проведения строгих мер по предотвращению беременности в соответствии с Программой предотвращения беременности. Врач должен обеспечить пациента учебной брошюрой и карточкой пациента и/или эквивалентным документом в соответствии с введённой национальной системой карточек пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была введена в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карточки пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор подробных данных о назначении с целью внимательного наблюдения за ненадлежащим использованием в пределах национальной территории. В идеале тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, проведённого под наблюдением врача. Рецепты для женщин детородного возраста могут быть выписаны с учётом продолжительности лечения максимум 4 недели в соответствии с утверждёнными показаниями к режимам дозирования, а рецепты для всех остальных пациентов – с учётом продолжительности лечения максимум 12 недель. Другие специальные предупреждения и меры предосторожности при применении препарата Сердечно-сосудистые расстройства Инфаркт миокарда Известно, что инфаркт миокарда был зафиксирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, у которых имеются известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцев при применении в сочетании с дексаметазоном. При наличии известных факторов риска, в частности тромбозов в анамнезе, необходимо тщательно контролировать состояние больных, а также принимать меры, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Венозная и артериальная тромбоэмболия У пациентов с ММ сочетание леналидомида с дексаметазоном связано с повышением риска развития ВТЭ (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном. У пациентов с ММ, МДС и МКЛ лечение леналидомидом в виде монотерапии связывается с более низким риском ВТЭ (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии), чем у больных с ММ, которых лечат леналидомидом в составе комбинированной терапии. У больных с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение риска артериальной тромбоэмболии (АТЭ) (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном. Риск АТЭ ниже у больных с ММ, которых лечат леналидомидом в виде монотерапии, чем у больных с ММ, получающих лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии. Соответственно, за пациентами, имеющими известные факторы риска развития тромбоэмболии, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо тщательно наблюдать. Должны быть приняты меры предосторожности, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии также может повышать риск развития тромбозов. Итак, стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск тромбоза (например, заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с ММ, получающим леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина выше 12 г/дл необходимо прекратить использование стимуляторов эритропоэза. Врачи и пациенты должны внимательно оценивать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отёк верхней или нижней конечности. Рекомендуется применять антитромботические лекарственные средства для профилактики ВТЭ, особенно это должно быть рекомендовано пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение о применении антитромботических лекарственных средств с профилактической целью должно быть принято только после тщательной оценки основных факторов риска отдельного пациента. При возникновении у пациента любого тромбоэмболического осложнения применение препарата необходимо немедленно прекратить и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того как состояние пациента стабилизируется на фоне лечения антикоагулянтами и все тромбоэмболические осложнения будут устранены, лечение леналидомидом может быть возобновлено с начальной дозы в зависимости от оценки соотношения риск/польза. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения леналидомидом. Легочная гипертензия Сообщалось о случаях легочной гипертензии, некоторые со летальным исходом, у пациентов, применявших леналидомид. Перед началом и во время терапии леналидомидом пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов сердечно-легочных заболеваний. Нейтропения и тромбоцитопения Основными дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. В течение первых 8 недель лечения леналидомидом рекомендуется в начале лечения и еженедельно проводить развернутый анализ крови, в том числе определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В дальнейшем исследования крови нужно выполнять ежемесячно для определения возможного появления цитопений. У пациентов с МКЛ такой контроль необходимо осуществлять каждые 2 недель в течение 3 и 4 циклов, а затем в начале каждого цикла. При ФЛ развернутый анализ крови нужно проводить еженедельно в течение первых 3 недель 1 цикла (28 дней), каждые 2 недель в течение 2‑4 циклов, а затем в начале каждого цикла после этого. В случае развития нейтропении может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата и/или в прерывании лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать врачу о любом повышении температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессивными препаратами. Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяются лекарственные средства, которые могут вызывать кровотечение. • Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ): пациенты, которым провели ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом. К негативным реакциям из исследования CALGB 100104 относились явления, о которых сообщали после применения высоких доз мелфалана и ТАСК (ВДМ/ТАСК), а также явления из периода поддерживающего лечения. Второй анализ выявлял явления, которые произошли после начала поддерживающего лечения. В исследовании IFM 2005-02 нежелательные реакции регистрировались только в период поддерживающего лечения. В целом нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась с более высокой частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами плацебо, в двух исследованиях, где оценивалось поддерживающее лечение леналидомидом, у пациентов с ВДММ, перенесших ТАСК (32,1 % против 26,7 % [16,1 % против 1,8 % после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 16,4 % против 0,7 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Нежелательные явления, возникшие на фоне лечения и ставшие причиной прекращения применения леналидомида, зафиксированы у 2,2 % пациентов в исследовании CALGB 100104 и у 2,4 % пациентов в исследовании IFM 2005-02 соответственно. О фебрильной нейтропении 4 степени сообщали с одинаковой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида, по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4 % против 0,5 % [0,4 % против 0,5 % после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 0,3 % против 0 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Пациенты должны немедленно сообщать о случаях повышения температуры, возможно, будет необходимо прервать лечение или уменьшить дозу. Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась с более высокой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида, по сравнению с группами плацебо в исследованиях, где оценивали поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с ВДММ, которым провели ТАСК (37,5 % против 30,3 % [17,9 % против 4,1 % после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 13,0 % против 2,9 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Рекомендуется тщательный контроль со стороны врача и пациента признаков и симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровотечение из носа, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызывать кровотечение. • Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. Нейтропения 4 степени наблюдалась с меньшей частотой в группе пациентов, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (RVd), чем в группе сравнения Rd (2,7 % против 5,9 %) в исследовании SWOG S0777. С аналогичной частотой сообщалось о фебрильной нейтропении 4 степени в группах RVd и Rd (0,0 % против 0,4 %). Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного сообщения о возникновении лихорадки. Возможно прерывание лечения и/или снижение дозы препарата. Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась с более высокой частотой в группе RVd по сравнению с группой сравнения Rd (17,2 % против 9,4 %).

• Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с низкой дозой дексаметазона. Нейтропения 4 степени наблюдалась в группах леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона реже, чем в группе сравнения (8,5 % в Rd [длительное лечение] и Rd18 [лечение в течение 18 4-недельных циклов] по сравнению с 15 % в группе мелфалан/преднизон/талидомид). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени соответствовали группе сравнения (0,6 % в Rd и Rd18 у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,7 % в группе мелфалан/преднизон/талидомид) (см. раздел «Побочные реакции»). Тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась реже в группах Rd и Rd18, чем в группе сравнения (8,1 % против 11,1 %). • Впервые диагностированная множественная миеломa: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ связана с более высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1 % в группе мелфалана, преднизона и леналидомида, далее следуют пациенты, получающие леналидомид [MPR+R] и мелфалан, преднизон и леналидомид, затем пациенты, которым назначают плацебо [MPR+p], по сравнению с 7,8 % у пациентов MPp+p). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались нечасто (1,7 % у пациентов MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0 % у пациентов MPp+p) (см. раздел «Побочные реакции»). Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ММ связана с более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4 % у пациентов MPR+R/MPR+p по сравнению с 13,7 % у пациентов MPp+p) (см. раздел «Побочные реакции»). • Множественная миеломa: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии. Комбинация леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ, ранее получавших как минимум один курс терапии, связана с более высокой частотой нейтропении IV степени (5,1 % в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,6 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0,6 % в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,0 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»). Комбинация леналидомида с дексаметазоном при ММ связана с более высокой частотой тромбоцитопении III–IV степени (9,9 % и 1,4 % соответственно в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 2,3 % и 0,0 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»). Миелодиспластический синдром Лечение леналидомидом МДС связано с более высокой частотой нейтропении и тромбоцитопении III–IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). • Мантийно-клеточная лимфома Лечение леналидомидом МКЛ связано с более высокой частотой нейтропении III–IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). • Фолликулярная лимфома Комбинация леналидомида с ритуксимабом у пациентов с ФЛ связана с более высокой частотой нейтропении III–IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/ритуксимаб. Фебрильная нейтропения и тромбоцитопения III–IV степени чаще возникали в группе, получавшей леналидомид/ритуксимаб (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушение функции щитовидной железы Известны случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения рекомендуется оптимальный контроль сопутствующих состояний, которые могут влиять на функцию щитовидной железы. Также рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и её регулярный контроль на фоне применения лекарственного средства. Периферическая нейропатия Леналидомид – структурный аналог талидомида, который, как известно, вызывает серьёзную периферическую нейропатию. При длительном лечении леналидомидом и в комбинации с дексаметазоном или с мелфаланом и преднизоном впервые диагностированной ММ не было зафиксировано повышения частоты периферической нейропатии. При внутривенном введении бортезомиба и дексаметазона для лечения впервые диагностированной ММ была зафиксирована более высокая частота периферической нейропатии. Частота была ниже при подкожном введении бортезомиба. Транзиторное ухудшение клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли (СЛО) Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение, как СЛО. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи от СЛО и реакций транзиторного ухудшения клинических проявлений опухолей (см. раздел «Побочные реакции»). Наибольший риск СПЛ и реакции временного ухудшения клинических проявлений опухолей существует у больных, имеющих большую опухолевую нагрузку перед началом лечения. Назначать этим больным леналидомид следует с осторожностью. За этими пациентами нужно внимательно наблюдать, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, необходимо также соблюдать соответствующие меры предосторожности.

• Мантийноклеточная лимфома

Рекомендовано проводить тщательный мониторинг и оценку реакции временного ухудшения клинических проявлений опухоли. Пациенты с высоким значением Международного прогностического индекса при МКЛ на момент постановки диагноза или с генерализованным заболеванием (по меньшей мере один очаг размером ≥ 7 см в наибольшем диаметре) на исходном уровне могут находиться в группе риска реакций временного ухудшения клинических проявлений опухоли. Такие реакции могут быть похожими на прогрессирование заболевания. Пациенты в исследованиях MCL -002 и MCL -001, у которых развились реакции временного ухудшения клинических проявлений опухолей 1‑2 степени, для лечения симптомов получали кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или наркотические обезболивающие средства. Решение о терапевтических мероприятиях при таких реакциях следует принимать после индивидуальной тщательной клинической оценки состояния пациента (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

• Фолликулярная лимфома

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку реакции временного ухудшения клинических проявлений опухоли. Такие реакции могут быть похожими на прогрессирование заболевания. Для лечения симптомов пациенты с реакциями временного ухудшения клинических проявлений опухоли 1‑2 степени получали кортикостероиды, НПВС и/или наркотические обезболивающие средства. Решение о применении терапевтических мероприятий при таких реакциях следует принимать после индивидуальной тщательной клинической оценки состояния пациента (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Рекомендуется тщательный мониторинг и оценка СЛП. Пациенты должны быть хорошо гидратированы и получать профилактическую терапию СЛП дополнительно к еженедельному биохимическому анализу крови в течение первого цикла терапии или дольше, в зависимости от клинических показаний (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Опухолевая нагрузка • Мантийноклеточная лимфома Применение леналидомида не рекомендуется пациентам с высокой опухолевой нагрузкой, если доступны альтернативные варианты лечения. Ранняя смерть В исследовании MCL-002 в целом наблюдалось явное повышение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с большой опухолевой нагрузкой в начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти, наблюдалось 16/81 (20 %) ранних смертей в группе леналидомида и 2/28 (7 %) ранних смертей в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие цифры были 32/81 (40 %) и 6/28 (21 %). Нежелательные явления В исследовании MCL-002, во время цикла лечения 1, 11/81 (14 %) пациентов с большой опухолевой нагрузкой прекратили лечение в группе леналидомида против 1/28 (4 %) в контрольной группе. Основной причиной прекращения лечения для пациентов с большой опухолевой нагрузкой в течение цикла лечения 1 в группе леналидомида были нежелательные явления, 7/11 (64 %). Поэтому за пациентами с большой опухолевой нагрузкой следует внимательно наблюдать на предмет нежелательных явлений, в том числе признаков реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Большая опухолевая нагрузка определялась как наличие по меньшей мере одной опухоли ≥ 5 см в диаметре или 3 опухолей ≥ 3 см. Аллергические реакции и тяжёлые кожные реакции Известны случаи аллергических реакций, включая ангионевротический отёк, анафилактическую реакцию и тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) у пациентов, получавших леналидомид. Врач, назначающий препарат, должен рассказать пациентам о признаках и симптомах этих реакций и посоветовать им немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении этих симптомов. При появлении ангионевротического отёка, анафилактической реакции, эксфолиативных или буллёзных высыпаний на коже или подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или DRESS необходимо прекратить применение леналидомида. Временное прекращение лечения или отмена леналидомида может рассматриваться также и при других видах кожных реакций, в зависимости от их серьёзности. Следует тщательно наблюдать за пациентами, в анамнезе которых есть указания на аллергические реакции на фоне применения талидомида, поскольку в литературных источниках сообщали о возможной перекрёстной реакции между леналидомидом и талидомидом. Пациенты с тяжёлой сыпью в анамнезе, связанной с лечением талидомидом, не должны принимать леналидомид. Вторые первичные злокачественные опухоли другой локализации В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения злокачественных первичных опухолей другой локализации (ППОЛ) у пациентов с миеломой, ранее получавших леналидомид и дексаметазон (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ППОЛ включают базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ППОЛ относились к солидным злокачественным опухолям. В клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, не подпадающих под критерии для проведения трансплантации, наблюдается 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ППОЛ (случаи ОМЛ, СЛП) у пациентов, получающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования (1,75 на 100 человеко-лет), по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет). У пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет), наблюдалось увеличение заболеваемости солидными ВПИО в 2,12 раза по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет). У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, гематологический рост заболеваемости ВПИО (0,16 на 100 человеко-лет) не был повышенным по сравнению с пациентами, получавшими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном (0,79 на 100 человеко-лет). 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидными опухолями ВПИО наблюдалось у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет), по сравнению с пациентами, получавшими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном (1,19 на 100 человеко-лет). У пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, частота гематологической заболеваемости ВПИО составляла 0,00 – 0,16 на 100 человеко-лет, а частота заболеваемости ВПИО солидной опухолью составляла 0,21 – 1,04 на 100 человеко-лет. Повышенный риск вторичных злокачественных новообразований, связанный с леналидомидом, также релevantен в контексте ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск ещё не до конца охарактеризован, следует помнить о нём, планируя применение леналидомида в таких условиях. Частота возникновения гематологических злокачественных новообразований, чаще всего это ОМЛ, МДС и В-клеточные злокачественные новообразования (в том числе лимфома Ходжкина), составляла 1,31 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,02 на 100 человеко-лет для пациентов, получавших леналидомид после ТАСК, и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не получавших леналидомид после ТАСК). Частота возникновения солидных опухолей ВЗМО была 1,36 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после ТАСК, и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК). Риск возникновения гематологических ВПНО необходимо учитывать перед началом применения лекарственного средства либо в комбинации с мелфаланом, либо сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг на рак для выявления возникновения ВПНО и своевременного лечения. Прогрессирование острого миелоидного лейкоза при низком и среднем-1 риске МДС • Кариотип С прогрессированием до ОМЛ у лиц, зависимых от переливаний крови и имеющих аномалию Del (5q), связывают базальные переменные, в частности комплексную цитогенетику. В объединённом анализе двух клинических исследований леналидомида при МДС с низким или средним-1 риском у лиц с комплексной цитогенетикой был наибольший оценённый 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38,6 %). Оценённый 2-летний показатель прогрессирования до ОМЛ у пациентов с изолированной аномалией Del (5q) составил 13,8 %, по сравнению с 17,3 % для пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией. Как следствие, соотношение пользы и риска леналидомида, когда МДС связан с Del (5q) и комплексной цитогенетикой, неизвестно. • Статус TP53 Мутация TP53 присутствует у 20-25 % пациентов с меньшим уровнем риска МДС Del 5q и связывается с более высоким риском прогрессирования до ОМЛ. В анализе по полученным результатам клинического исследования леналидомида при МДС с низким или средним-1 риском (MDS-004) оценённый 2-летний показатель прогрессирования до ОМЛ был 27,5 % у пациентов с положительным IHC-p53 (1 % порог отсечки окрашивания ядер с помощью иммуногистохимической оценки белка p53 как суррогата для статуса мутации TP53) и 3,6 % у пациентов с отрицательным IHC-p53 (p=0,0038). Развитие других злокачественных новообразований при МКЛ ОМЛ, В-клеточные злокачественные опухоли и немеланомный рак кожи (НМРК) являются идентифицированными рисками при МКЛ. Второе первичное злокачественное новообразование (ВПЗН) при фолликулярной лимфоме В исследовании с участием пациентов с рецидивирующей/рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ), которое включало пациентов с ФЛ, не наблюдалось повышения риска ВПЗН в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб. Гематологическое ВПЗН ОМЛ возникало у 0,29 на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 0,29 на 100 человеко-лет у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. Уровень заболеваемости гематологическими и солидными опухолями ВПЗН (исключительно НМРК) составил 0,87 на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 1,17 на 100 человеко-лет среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб, при среднем периоде последующего наблюдения: до 30,59 месяца (диапазон: 0,6‑50,9 месяца). НМРК представляет собой идентифицированный риск и охватывает плоскоклеточный рак кожи или базальноклеточный рак. Врачи должны наблюдать за пациентами на случай развития ВПЗН. Рассматривая возможность назначения леналидомида, следует учитывать как потенциальную пользу леналидомида, так и риск возникновения ВПЗН. Печеночные расстройства Печеночная недостаточность, в том числе с летальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в комбинированной терапии: зафиксированы острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит, цитолитический и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизм тяжелой лекарственно-индуцированной гепатотоксичности остается неизвестным, хотя в некоторых случаях перенесенные ранее вирусные заболевания печени, повышенный уровень ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска. Многократно сообщалось об аномальных печеночных пробах, которые, как правило, были бессимптомными и возвращались к норме при прекращении приема лекарственного средства. После того как параметры вернулись к исходному уровню, может быть рассмотрено возобновление лечения в меньшей дозе. Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек для того, чтобы избежать такой концентрации в плазме крови, которая может увеличить риск возникновения более тяжелых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Рекомендуется проводить мониторинг функции печени, особенно если в анамнезе есть либо одновременно возникла вирусная инфекция печени, или при комбинации леналидомида с лекарственными средствами, которые могут вызывать дисфункцию печени. Инфекции с нейтропенией или без нее Пациенты с ММ склонны к развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналидомида с дексаметазоном, чем при сочетании MPT (мелфалан, преднизон и талидомид) у пациентов с ВДММ, не подлежащих трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо у пациентов с ВДММ, которым была проведена ТАСК. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались в контексте нейтропении менее чем у трети пациентов. Пациентов с известными факторами риска развития инфекционных осложнений необходимо тщательно контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), что позволяет за счёт быстро начатого лечения уменьшить тяжесть проявлений. Реактивация вируса У пациентов, получавших леналидомид, сообщали о реактивации вируса, в частности о серьёзных случаях реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита B (HBV). Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальный исход. Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса привели к disseminированному опоясывающему герпесу, менингитному опоясывающему герпесу или опоясывающему герпесу с офтальмологическими осложнениями, что требует временного воздержания от лечения или постоянного прекращения лечения леналидомидом и назначения адекватной противовирусной терапии. Редко сообщали о реактивации гепатита B у пациентов, получавших леналидомид, которые ранее были инфицированы вирусом гепатита B (HBV). Некоторые из этих случаев прогрессировали до острой печёночной недостаточности, в результате чего применение леналидомида прекращали и проводили адекватную противовирусную терапию. Перед началом применения леналидомида следует установить статус HBV. Для пациентов с положительным результатом на инфекцию HBV рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения гепатита B. Следует проявлять осторожность при применении леналидомида пациентам, ранее инфицированным HBV, в том числе пациентам с анти-HBc положительным, но HBsAg отрицательным результатом. Необходимо внимательно наблюдать за этими пациентами на предмет признаков и симптомов активной инфекции HBV во время лечения. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Сообщалось о случаях ПМЛ, в том числе летальных, при применении леналидомида. О возникновении ПМЛ сообщали через несколько месяцев или несколько лет после начала лечения леналидомидом. Обычно такие случаи наблюдались у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или ранее прошедших другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или их ухудшением, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также следует советовать пациентам информировать своих партнеров или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннингема (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с анализом на JCV. Негативный анализ ПЦР JCV не исключает наличия ПМЛ. Могут понадобиться дополнительный последующий контроль и оценка, если нельзя установить альтернативный диагноз. Если подозревается ПМЛ, дальнейший прием препарата следует приостановить, пока не будет исключен ПМЛ. Если ПМЛ подтвержден, прием леналидомида следует прекратить полностью.

Пациенты с впервые диагностированной ММ. Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомида (побочные реакции III–IV степени, тяжелые побочные реакции, прекращение приема) у пациентов в возрасте от 75 лет, III стадии по международной системе стадирования (МСС), ОС (общее состояние) по ВОЗ (Восточная объединенная группа онкологов США) ≤ 2 или КК < 60 мл/мин. Пациенты должны быть тщательно оценены на их способность переносить комбинации леналидомида с учетом возраста, стадии III по МСС, ОС по ВОЗ ≤ 2 или КК < 60 мл/мин.

Катаракта. Катаракта встречалась чаще у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в том числе при длительном применении. Рекомендуется регулярный мониторинг остроты зрения.

Непереносимость лактозы. Капсулы Леналидомид-Виста содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот лекарственный препарат. В случае установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Ввиду тератогенного потенциала леналидомид назначают при соблюдении Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), за исключением наличия надежных доказательств того, что женщина не может забеременеть. Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин. Женщины детородного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции. Если у женщины, получавшей леналидомид, наступает беременность, то лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, который специализируется или имеет опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Если беременная женщина – партнер мужчины, получающего леналидомид, рекомендуется направить эту женщину к врачу, который специализируется или имеет опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Леналидомид во время лечения присутствует в семенной жидкости в предельно низких концентрациях и не определяется через 3 дней после прекращения применения у здоровых добровольцев. В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (например, у пациентов с нарушениями функции почек), все пациенты-мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами на протяжении всего курса лечения, во время приостановки приема препарата и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер – беременная женщина или женщина детородного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции. Беременность. Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжелым, угрожающим для жизни врожденным порокам. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида. Учитывая, что леналидомид проявляет тератогенный эффект, его применение противопоказано в период беременности. Применение в период кормления грудью. В настоящее время неизвестно, выделяется ли леналидомид с грудным молоком, поэтому во время применения препарата следует прекратить кормление грудью. Фертильность. В исследовании фертильности крыс на фоне приема леналидомида в концентрациях до 500 мг/кг (примерно в 200‑500 раз превышают терапевтические дозы для человека по 25 мг и 10 мг соответственно, исходя из площади поверхности тела) не наблюдалось никакого негативного влияния на фертильность и не было никакой токсичности для организма родителей.

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении леналидомида были зарегистрированы утомляемость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется осторожность.

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Для всех показаний, описанных ниже: – Модификация дозы должна проводиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особенности применения»). – При развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, если считается, что они связаны с применением леналидомида, рекомендуется модификация дозы в процессе лечения или рестарт лечения. – В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту факторов роста. – Если с момента пропущенного приема препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата. Если прошло более 12 часов с момента пропущенного приема препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, следующую дозу следует принять следующего дня в обычное время. Дозирование Впервые диагностированная множественная миелома Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования болезни у пациентов, которым невозможно провести трансплантацию Лечение леналидомидом нельзя начинать, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) < 1×10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 50×10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона – 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию с применением леналидомида и дексаметазона до прогрессирования болезни или непереносимости. Пошаговое снижение дозы Леналидомид а , мг Дексаметазон а , мг Начальная доза 25 40 Доза 1 уровня 20 20 Доза 2 уровня 15 12 Доза 3 уровня 10 8 Доза 4 уровня 5 4 Доза 5 уровня 2,5 не применяется a Снижение дозы для обоих лекарственных средств можно проводить отдельно. Тромбоцитопения Уровень тромбоцитов Рекомендуемые действия падает до < 25 × 10 9 /л прекратить лечение леналидомидом до конца цикла а возвращается к ≥ 50 × 10 9 /л уменьшить дозу на 1 уровень, когда применение возобновляется в следующем цикле a Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) возникает на > день 15 цикла, применение леналидомида следует прекратить по меньшей мере до конца текущего 28-дневного цикла. Нейтропения Уровень нейтрофилов Рекомендуемые действия а сначала падает до < 0,5 × 10 9 /л прервать лечение леналидомидом возвращается к ≥1 × 10 9 /л, когда нейтропения – единственный вид токсичности, наблюдаемый возобновить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки возвращается к ≥ 0,5 × 10 9 /л, когда наблюдается дозозависимая гематологическая токсичность, отличная от нейтропении возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки для каждого последующего уменьшения ниже 0,5 × 10 9 /л прервать лечение леналидомидом возвращается к ≥ 0,5 × 10 9 /л возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки а По усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности на любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида. При гематологической токсичности дозу леналидомида можно повторно ввести на следующем более высоком уровне (вплоть до начальной дозы) после улучшения функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение по меньшей мере 2 последовательных циклов: АНК ≥ 1,5×10 9 /л при количестве тромбоцитов ≥ 100×10 9 /л в начале нового цикла). Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном с последующей терапией леналидомидом с дексаметазоном до прогрессирования болезни у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию Начальное лечение . Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. Лечение леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном нельзя начинать, если АНК < 1,0×10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 50×10 9 /л. Рекомендуемая начальная доза леналидомида при его применении в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном — 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 14-й день каждого 21-дневного цикла. Бортезомиб следует вводить подкожно (1,3 мг/м 2 площади тела) 2 раза в неделю в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й день каждого 21-дневного цикла. Дополнительную информацию о дозах, графике и коррекции дозы лекарственных средств, принимаемых совместно с леналидомидом, см. в разделе «Фармакологические свойства» и инструкциях по медицинскому применению этих препаратов. Рекомендуется до восьми 21-дневных циклов лечения (24 недель начального лечения). Продолжение лечения. Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования болезни. Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторяющихся 28-дневных циклов совместно с дексаметазоном. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или до развития недопустимой токсичности. Пошаговое снижение дозы Леналидомид^a Начальная доза 25 Доза 1 уровня 20 Доза 2 уровня 15 Доза 3 уровня 10 Доза 4 уровня 5 Доза 5 уровня 2,5 ^a Снижение доз для других лекарственных средств можно проводить отдельно. Тромбоцитопения Уровень тромбоцитов Рекомендуемые действия сначала падает до < 30×10 9/л прервать лечение леналидомидом возвращается к ≥ 50×10 9/л возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки для каждого последующего снижения ниже 30×10 9/л прервать лечение леналидомидом. Ниже перевод. Для фрагментов «повертається до», «або», «якщо» и т. д. сохранён точный смысл; плейсхолдеры оставлены без изменений.

к ≥ 50×10 9 /л возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки Нейтропения Уровень нейтрофилов Рекомендуемые действия а сначала падает до < 0,5 × 10 9 /л прервать лечение леналидомидом возвращается к ≥ 1 × 10 9 /л, когда нейтропения – единственный вид токсичности, наблюдаемый возобновить применение леналидомида в исходной дозе 1 раз в сутки возвращается к ≥ 0,5 × 10 9 /л, когда наблюдается дозозависимая гематологическая токсичность, отличная от нейтропении возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки для каждого последующего уменьшения < 0,5 × 10 9 /л прервать лечение леналидомидом возвращается к ≥ 0,5 × 10 9 /л возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки а По усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности на любом уровне дозы, добавить ГКСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида. Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым невозможно выполнить трансплантацию Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АНК < 1,5×10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 75× 10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторяющихся 28-дневных циклов в течение максимум 9 циклов, мелфалана – 0,18 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторяющихся 28-дневных циклов, преднизолона – 2 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторяющихся 28-дневных циклов. Пациенты, которые завершили 9 циклов или которые не могут завершить комбинированную терапию из-за непереносимости, получают монотерапию леналидомидом следующим образом: 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторяющихся 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания. Пошаговое снижение дозы Леналидомид, мг Мелфалан, мг/кг Преднизон, мг/кг Начальная доза 10 и 0,18 2 Доза 1 уровня 7,5 0,14 1 Доза 2 уровня 5 0,10 0,5 Доза 3 уровня 2,5 не применяется 0,25 а Если нейтропения – единственный вид токсичности на любом уровне дозы, добавить ГКСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида. Тромбоцитопения Уровень тромбоцитов Рекомендуемые действия сначала падает до < 25 × 10 9 /л прервать лечение леналидомидом возвращается до ≥ 25 × 10 9 /л возобновить применение леналидомида и мелфалана в дозе 1 уровня для каждого последующего снижения ниже 30 × 10 9 /л прервать лечение леналидомидом возвращается до ≥ 30 × 10 9 /л возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (доза 2-го или 3-го уровня) 1 раз в сутки Нейтропения Уровень нейтрофилов Рекомендуемые действия а сначала падает до < 0,5 × 10 9 /л прервать лечение леналидомидом возвращается до ≥ 0,5 × 10 9 /л, когда нейтропения – единственный вид токсичности, наблюдаемый возобновить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки возвращается до ≥ 0,5 × 10 9 /л, когда наблюдается дозозависимая гематологическая токсичность, отличная от нейтропении возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки для каждого последующего снижения < 0,5 × 10 9 /л прервать лечение леналидомидом возвращается до ≥ 0,5 × 10 9 /л возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки a По усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности на любом уровне дозы, необходимо добавить ГКСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида. Поддерживающая терапия леналидомидом пациентов, которым проведена ТАСК Поддерживающую терапию леналидомидом следует начинать после адекватного восстановления гематологических показателей после ТАСК у пациентов без признаков прогрессирования. Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АНК < 1×10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 75×10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 10 мг перорально 1 раз в сутки непрерывно (со 1-го по 28-й день повторных 28-дневных циклов), которую дают до прогрессирования болезни или непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза переносится. Пошаговое снижение дозы Начальная доза (10 мг) При повышении дозы (15 мг) а Доза 1 уровня 5 мг 10 мг Доза 2 уровня 5 мг (дни 1‑21 каждые 28 дней) 5 мг Доза 3 уровня не применяется 5 мг (дни 1‑21 каждые 28 дней) не давать дозу ниже 5 мг (дни 1‑21 каждые 28 дней) а После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза переносится. Тромбоцитопения Уровень тромбоцитов Рекомендуемые действия падает до < 30 × 10 9 /л прервать лечение леналидомидом возвращается к ≥ 30 × 10 9 /л возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки для каждого последующего снижения ниже 30 × 10 9 /л прервать лечение леналидомидом возвращается к ≥ 30 × 10 9 /л возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки Нейтропения Уровень нейтрофилов Рекомендуемые действия а падает до < 0,5 × 10 9 /л прервать лечение леналидомидом возвращается к ≥ 0,5 × 10 9 /л возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки для каждого последующего снижения ниже 0,5 × 10 9 /л прервать лечение леналидомидом возвращается к ≥ 0,5 × 10 9 /л возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки а По усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности на любом уровне дозы, добавить ГКСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида. Множественная миелома при наличии как минимум одного предыдущего лечения Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АНК < 1×10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 75×10 9 /л, либо, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30× 10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й, с 17-го по 20-й каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й каждые 28 дней. Врач, назначающий лечение, должен внимательно оценивать, какую дозу дексаметазона применять, принимая во внимание состояние пациента и выраженность заболевания.

Пошаговое снижение дозы Начальная доза 25 мг Доза 1 уровня 15 мг Доза 2 уровня 10 мг Доза 3 уровня 5 мг

Тромбоцитопения Уровень тромбоцитов | Рекомендуемые действия сначала падает до < 30 ×10 9 /л | прервать лечение леналидомидом возвращается к ≥ 30 ×10 9 /л | возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня для каждого последующего снижения ниже 30 ×10 9 /л | прервать лечение леналидомидом возвращается к ≥ 30 ×10 9 /л | возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (доза 2-го или 3-го уровня) 1 раз в сутки; не применять менее 5 мг 1 раз в сутки

Нейтропения Уровень нейтрофилов | Рекомендуемые действия а сначала падает до < 0,5 ×10 9 /л | прервать лечение леналидомидом возвращается к ≥ 0,5 ×10 9 /л, когда нейтропения – единственный вид токсичности, наблюдаемый | возобновить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки возвращается к ≥ 0,5 ×10 9 /л, когда наблюдается дозозависимая гематологическая токсичность, отличная от нейтропении | возобновить применение леналидомида в дозе 1 уровня 1 раз в сутки для каждого последующего снижения < 0,5 ×10 9 /л | прервать лечение леналидомидом возвращается к ≥ 0,5 ×10 9 /л | возобновить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (уровень 1, 2 или 3) 1 раз в сутки; не применять менее 5 мг 1 раз в сутки

а По усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности на любом уровне дозы, добавить ГКСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида. Миелодиспластический синдром Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АНК < 0,5×10 9 /л и/или тромбоциты < 25×10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день во время повторяющихся 28-дневных циклов. Этапы снижения дозы Начальная доза 10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 1 5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 2 2,5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 3 2,5 мг через день с 1-го по 28-й день каждые 28 дней Тромбоцитопения Количество тромбоцитов | Рекомендуемый курс Снизилось впервые до 25×10 9 /л | приостановить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 25×10 9 /л - < 50×10 9 /л не менее 2 раз в течение ≥ 7 дней или когда количество тромбоцитов восстановилось до ≥ 50×10 9 /л | в любое время возобновить приём леналидомида с следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1, 2 или 3) Нейтропения Количество нейтрофилов | Рекомендуемый курс Снизилось ниже 0,5×10 9 /л | приостановить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 0,5×10 9 /л | возобновить приём леналидомида с следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1, 2 или 3) Прекращение приёма леналидомида Пациентам без как минимум незначительных эритроидных реакций в течение 4 месяцев после начала терапии, у которых было продемонстрировано снижение потребности в трансфузиях не менее чем на 50 % или, если трансфузий не проводилось, повышение гемоглобина на 1 г/дл, следует прекратить лечение леналидомидом. Мантийноклеточная лимфома Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторяющихся 28-дневных циклов. Пошаговое снижение дозы Начальная доза 25 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозировки 1 20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозировки 2 15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозировки 3 10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозировки 4 5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозировки 5 2,5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней 1 5 мг через день с 1-го по 21-й день каждые 28 дней 1 В странах, где имеются капсулы 2,5 мг. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемые действия снижается до < 50×10 9 /л прекратить лечение леналидомидом и проводить общий анализ крови (ОАК) не реже чем каждые 7 дней восстанавливается до ≥ 60×10 9 /л возобновить приём леналидомида в дозе следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1) в случае каждого последующего снижения ниже 50 ×10 9 /л прекратить лечение леналидомидом и проводить ОАК не реже чем каждые 7 дней восстанавливается до ≥ 60 ×10 9 /л возобновить приём леналидомида в дозе следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 2, 3, 4 или 5); не применять дозы препарата, ниже уровня дозирования 5 Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемые действия снижается до < 1×10 9 /л в течение 7 дней или снижается до < 1×10 9 /л в связи с лихорадкой (температура тела ≥ 38,5˚ С) или снижается до < 0,5×10 9 /л прекратить лечение леналидомидом, проводить ОАК не реже чем каждые 7 дней восстанавливается до ≥ 1×10 9 /л возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1) в случае каждого последующего снижения ниже 1×10 9 /л в течение 7 дней или снижения до < 1×10 9 /л в связи с лихорадкой (температура тела ≥ 38,5˚ С) или снижения до < 0,5×10 9 /л прекратить лечение леналидомидом восстанавливается до ≥ 1×10 9 /л возобновить приём леналидомида в дозе следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 2, 3, 4, 5); не применять дозы препарата, ниже уровня дозирования 5 Фолликулярная лимфома Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АНК < 1×10 9 /л и/или тромбоциты < 50×10 9 /л, за исключением случаев, когда такие значения являются вторичными вследствие инфильтрации лимфомой костного мозга. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг перорально 1 раз в сутки с 1‑го по 21-й день в течение повторяющихся 28-дневных циклов до 12 циклов лечения. Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м² 2 внутривенно еженедельно на 1-й, 8-й, 15-й и 22-й день 1 цикла, а в течение 2‑5-го циклов – в 1-й день каждого 28-дневного цикла.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза 20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 1 15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 2 10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней Уровень дозирования 3 5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней

Информация о коррекции дозы при токсических эффектах ритуксимаба содержится в соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов снижается до < 50×10 9 /л – прекратить лечение леналидомидом и проводить ОАК не реже чем каждые 7 дней Восстанавливается до ≥ 50×10 9 /л – возобновить приём леналидомида в дозе следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1) в случае каждого последующего снижения ниже 50 ×10 9 /л – прекратить лечение леналидомидом и проводить ОАК не реже чем каждые 7 дней. відновляется до ≥ 50 ×10 9 /л возобновить приём леналидомида в дозе следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 2 или 3); не применять дозы препарата, ниже уровня дозирования 3 Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемые действия а уменьшается до < 1,0×10 9 /л в течение 7 дней или уменьшается до < 1,0×10 9 /л в связи с лихорадкой (температура тела ≥ 38,5˚ С), или уменьшается до < 0,5×10 9 /л прекратить лечение леналидомидом, проводить ОАК не реже чем каждые 7 дней восстанавливается до ≥ 1,0×10 9 /л возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1) при каждом последующем снижении ниже 1,0×10 9 /л в течение не менее 7 дней или снижении до < 1,0×10 9 /л в связи с лихорадкой (температура тела ≥ 38,5˚ С), или снижении до < 0,5×10 9 /л прекратить лечение леналидомидом, проводить ОАК не реже чем каждые 7 дней восстанавливается до ≥ 1,0×10 9 /л возобновить приём леналидомида в дозе следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 2 или 3); не применять дозы препарата, ниже уровня дозирования 3 а По усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности на любом уровне дозы, добавить ГКСФ. Мантийноклеточная лимфома или фолликулярная лимфома Синдром лизиса опухоли Все пациенты должны получать профилактическую терапию СЛО (аллопуринол, расбуриказа или аналог в соответствии с рекомендациями учреждения здравоохранения) и поддерживать надлежащий водный баланс (перорально) в течение первой недели первого цикла или в течение более длительного периода, если это клинически показано. Для мониторинга СЛО пациентам необходимо еженедельно проводить биохимический анализ крови в течение первого цикла лечения и по клиническим показаниям. Применение леналидомида можно продолжать (поддерживать дозу) у пациентов с лабораторным СЛО или клиническим СЛО 1 степени, или по усмотрению врача, уменьшив дозу на 1 уровень. До момента коррекции нарушений электролитного баланса необходимо обеспечить достаточную внутривенную гидратацию и соответствующее медицинское лечение пациента в соответствии с местными стандартами лечения. Для снижения гиперурикемии может понадобиться терапия расбуриказой. Госпитализация пациента осуществляется по усмотрению врача. Пациентам с клиническим СЛП 2‑4 степени следует прекратить приём леналидомида и еженедельно или по клиническим показаниям проводить биохимический анализ крови. Следует обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее медицинское лечение в соответствии с местными стандартами лечения до устранения электролитных аномалий. Терапия расбуриказой и госпитализация пациента осуществляются по усмотрению врача. Когда степень СЛП достигнет 0, по решению врача необходимо возобновить применение леналидомида в следующей более низкой дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»). Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли Лечение леналидомидом может быть продолжено у пациентов с реакциями транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1‑2 степени без прекращения лечения или для коррекции дозы по усмотрению врача. Врач может назначить терапию НПВП, кортикостероидами ограниченной длительного действия и/или наркотическими анальгетиками. У пациентов с реакциями транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 3‑4 степени следует прекратить лечение леналидомидом и начать терапию НПВП, кортикостероидами и/или наркотическими анальгетиками. После того как степень реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли снизится до ≤ 1, необходимо возобновить лечение леналидомидом на том же уровне дозирования в течение оставшейся части цикла. В соответствии с указаниями по лечению реакций транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1‑2 степени пациенты могут получать лечение для снятия симптомов (см. раздел «Особенности применения»). При других видах токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, которые считаются связанными с применением леналидомида, следует прекратить лечение и возобновить его в дозе следующего более низкого уровня, когда степень токсичности снизится до ≤ степени 2 (по усмотрению врача). При кожных высыпаниях 2-й или 3-й степени приём леналидомида следует прекратить или прервать. Приём леналидомида необходимо прекратить при ангионевротическом отёке, анафилактической реакции, высыпаниях 4-й степени, эксфолиативных или буллёзных высыпаниях, или если есть подозрение на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами, и не возобновлять после прекращения применения из-за этих реакций. Особые группы пациентов Дети Препарат не следует применять детям в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Пациенты пожилого возраста Имеющиеся фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика». Леналидомид применяли в клинических исследованиях пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС в возрасте до 95 лет и пациентам с МКЛ в возрасте до 88 лет (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата следует подбирать очень осторожно, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек. Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, для которых трансплантация невозможна Перед назначением лечения следует внимательно осматривать пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной ММ (см. раздел «Особенности применения»). Для пациентов в возрасте от 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла лечения. Корректировать дозу для пациентов в возрасте от 75 лет, которым применяют леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном, не требуется. У пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид, частота серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций, приводивших к прекращению применения лекарственного средства, была выше. Комбинированная терапия с леналидомидом хуже переносилась пациентами с впервые диагностированной ММ в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами. Эти пациенты чаще прекращали лечение из-за непереносимости (нежелательные явления 3-й или 4-й степени и серьезные нежелательные явления) по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет. Множественная миелома: пациенты с по меньшей мере одним предшествующим лечением. Процент пациентов с ММ в возрасте от 65 лет не имел значительного различия между группами леналидомид/дексаметазон и плацебо/дексаметазон. Не наблюдалось общей разницы в безопасности и эффективности между этими и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большую склонность у пациентов старшего возраста. Миелодиспластический синдром. Относительно пациентов с МДС, получавших леналидомид, не наблюдалось общих различий в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и более молодыми пациентами. Мантийноклеточная лимфома. Относительно пациентов с МКЛ, получавших лечение леналидомидом, не наблюдалось общих различий в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и более молодыми пациентами. Фолликулярная лимфома. У пациентов с фолликулярной лимфомой в возрасте от 65 лет, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, общая частота побочных реакций сопоставима с пациентами в возрасте до 65 лет. Между этими двумя возрастными группами не было отмечено общих различий в эффективности данного лекарственного средства. Пациенты с нарушениями функции почек. Леналидомид выводится преимущественно почками; пациенты со значительной степенью нарушения функции почек могут плохо переносить лечение (см. раздел «Особые указания»). Дозу препарата следует подбирать осторожно, рекомендуется проводить мониторинг функции почек. Для пациентов с нарушениями функции почек легкой степени, ММ, МДС, МКЛ и ФЛ не требуется коррекция дозы. Ниже рекомендуемая коррекция дозы в начале и во время терапии для пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности. Не существует опыта исследований III фазы при терминальной стадии почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин, необходим диализ). Множественная миелома Функция почек (КК) Коррекция дозы (дни с 1-го по 21-й повторных 28-дневных циклов) умеренное нарушение функции почек (30 ≤ КК < 50 мл/мин) 10 мг 1 раз в сутки 1 тяжелое нарушение функции почек (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется) 7,5 мг 1 раз в сутки 2 15 мг через день терминальная стадия почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин, необходим диализ) 5 мг 1 раз в сутки; в дни диализа дозу следует применять после диализа 1 Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию и если пациент переносит терапию. 2 В странах, где имеются капсулы по 7,5 мг. Миелодиспластический синдром

Функция почек (КК) Коррекция дозы почечная недостаточность средней степени тяжести (30 ≤ КК < 50 мл/мин) начальная доза 5 мг 1 раз в сутки (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла) уровень дозирования 1 * 2,5 мг 1 раз в сутки (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) уровень дозирования 2 * 2,5 мг 1 раз в два дня (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется) начальная доза 2,5 мг 1 раз в сутки (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла) уровень дозирования 1 * 2,5 мг через день (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) уровень дозирования 2 * 2,5 мг 2 раза в неделю (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК < 30 мл/мин, требуется диализ); в дни диализа лекарственный препарат следует назначать после проведения диализа начальная доза 2,5 мг 1 раз в сутки (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла) уровень дозирования 1 * 2,5 мг через день (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла) уровень дозирования 2 * 2,5 мг 2 раза в неделю (с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)

* Рекомендуемые меры по снижению дозы лекарственного препарата в ходе лечения и при возобновлении терапии для контроля нейтропении или тромбоцитопении III–IV степени или других проявлений токсичности III–IV степени, связанных с леналидомидом.

Мантийноклеточная лимфома

Функция почек (КК) Коррекция дозы (дни с 1-го по 21-й повторных 28-дневных циклов) умеренное нарушение функции почек (30 ≤ КК < 50 мл/мин) 10 мг 1 раз в сутки 1 тяжелое нарушение функции почек (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется) 7,5 мг 1 раз в сутки 2 , 15 мг через день терминальная стадия почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин, требуется диализ) 5 мг 1 раз в сутки; в дни диализа дозу следует применять после диализа 1

Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию и если пациент переносит терапию. 2

В странах, где имеются капсулы по 7,5 мг. Фолликулярная лимфома Функция почек (КК) Коррекция дозы (дни с 1-го по 21-й повторных 28-дневных циклов) умеренное нарушение функции почек (30 ≤ КК < 60 мл/мин) 10 мг 1 раз в сутки 1,2 тяжелое нарушение функции почек (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется) 5 мг 1 раз в сутки терминальная стадия почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин, необходим диализ) 5 мг 1 раз в сутки; в дни диализа дозу следует применять после диализа 1 Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии, если пациент переносит терапию. 2 Для пациентов с начальной дозой 10 мг в случае уменьшения дозы для лечения нейтропении или тромбоцитопении III-IV степени или другого токсического эффекта III-IV степени. Если развивается токсический эффект, который связан с леналидомидом, не следует назначать дозы ниже 5 мг через день или 2,5 мг 1 раз в сутки. После начала лечения леналидомидом дальнейшая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна основываться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось выше. Пациенты с нарушениями функции печени Леналидомид не изучался у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому нет рекомендаций по коррекции дозы у этой категории больных. Способ применения Препарат следует принимать перорально примерно в одно и то же время в дни по расписанию. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать. Капсулы нужно глотать целыми, лучше с водой, независимо от приема пищи. Рекомендуется нажимать только с одного конца капсулы, чтобы достать ее из блистера, таким образом снижая риск деформации или разлома капсулы.

По соображениям безопасности леналидомид не следует применять детям в возрасте до 18 лет.

Конкретных данных о передозировке леналидомидом нет, хотя в исследованиях по определению оптимальной дозы некоторые пациенты получали до 150 мг препарата, а в исследованиях однократного приема некоторые пациенты получали дозы вплоть до 400 мг. Дозолимитирующая токсичность в этих исследованиях была, по сути, гематологической. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Резюме профиля безопасности Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым проведена ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом. Консервативный подход был применён для определения побочных реакций CALGB 100104. Побочные реакции, описанные в таблице 1, включали расстройства, зафиксированные после применения высоких доз мелфалана (ВДМ)/ТАСК, а также расстройства из периода поддерживающего лечения. Второй анализ, который выявил расстройства, произошедшие после начала поддерживающего лечения, свидетельствует о том, что частоты, описанные в таблице 1, могут быть выше, чем фактически наблюдались в течение периода поддерживающего лечения. В IFM 2005-02 побочные реакции были только из периода поддерживающего лечения. Серьёзные побочные реакции наблюдались чаще (≥ 5 %) при поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо, и составили: • Пневмония (10,6 %; комбинированный термин) из IFM 2005-02. • Инфекция лёгких (9,4 % [9,4 % после начала поддерживающего лечения]) из CALGB 100104.

В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции чаще наблюдались при поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо: нейтропения (60,8 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9 %), назофарингит (34,8 %), мышечные спазмы (33,4 %), лейкопения (31,7 %), астения (29,7 %), кашель (27,3 %), тромбоцитопения (23,5 %), гастроэнтерит (22,5 %) и пирексия (20,5 %).

В исследовании CALGB 100104 побочными реакциями, которые наблюдались чаще при поддерживающем лечении леналидомидом, чем плацебо, были нейтропения (79,0 % [71,9 % после начала поддерживающего лечения]), тромбоцитопения (72,3 % [61,6 %]), диарея (54,5 % [46,4 %]), сыпь (31,7 % [25 %]), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 % [26,8 %]), утомляемость (22,8 % [17,9 %]), лейкопения (22,8 % [18,8 %]) и анемия (21 % [13,8 %]). Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. В исследовании SWOG S0777 серьезные нежелательные реакции наблюдались чаще (≥ 5 %) при терапии леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (при внутривенном введении), чем при применении комбинации леналидомида с дексаметазоном, и составляли: • Гипотония (6,5 %), легочная инфекция (5,7 %), обезвоживание (5,0 %). Нежелательные реакции, наблюдаемые чаще при применении леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем при применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном: утомляемость (73,7 %), периферическая нейропатия (71,8 %), тромбоцитопения (57,6 %), запор (56,1 %), гипокальциемия (50,0 %). Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с низкой дозой дексаметазона. Тяжелые нежелательные реакции наблюдались чаще (≥ 5 %) при приеме леналидомида в сочетании с низкими дозами дексаметазона (Rd и Rd18), чем в сочетании с мелфаланом, преднизоном и талидомидом (MПT), и составляли: • пневмония (9,8 %); • почечная недостаточность, в том числе острая (6,3 %). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся чаще при приеме леналидомида в сочетании с низкими дозами дексаметазона (Rd и Rd18), чем при приеме MПT: диарея (45,5 %), утомление (32,8 %), боль в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), высыпания (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), гипертермия (21,4 %) и мышечные спазмы (20,5 %). Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Тяжёлые нежелательные реакции наблюдались чаще (≥ 5 %) при приёме леналидомида в сочетании с мелфаланом и преднизоном с последующей поддерживающей терапией (MPR+R) одним леналидомидом или в сочетании с мелфаланом и преднизолоном с последующим приёмом плацебо (MPR+p), чем мелфалан, преднизон и плацебо с последующим приёмом плацебо (MPp+p), и были следующими: • фебрильная нейтропения (6,0 %); • анемия (5,3 %). Нежелательные реакции наблюдались чаще при MPR+R или MPR+p, чем при MPp+p, и составили: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0 %), лейкопения (38,8 %), запор (34,0 %), диарея (33,3 %), высыпания (28,9 %), гипертермия (27,0 %), периферические отёки (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0 %). Множественная миелома с по меньшей мере одной предшествующей линией терапии. В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы III 353 пациентов с ММ принимали комбинацию леналидомид/дексаметазон, а 351 – комбинацию плацебо/дексаметазон. Наиболее тяжёлые нежелательные реакции наблюдались чаще при приёме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приёме комбинации плацебо с дексаметазоном: • венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, лёгочная эмболия); • нейтропения IV степени. Нежелательные реакции возникали чаще при приёме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приёме комбинации плацебо с дексаметазоном в объединённых клинических исследованиях ММ (ММ-009 и ММ-010): утомляемость (43,9 %), нейтропения (42,2 %), запор (40,5 %), диарея (38,5 %), мышечные спазмы (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) и высыпания (21,2 %). Миелодиспластический синдром. Общий профиль безопасности леналидомида у пациентов с МДС основан на данных от 286 пациентов из одного исследования II фазы и одного исследования III фазы. Во II фазе все 148 пациентов принимали леналидомид. В исследовании фазы III 69 пациентов принимали леналидомид 5 мг, 69 пациентов – леналидомид 10 мг и 67 пациентов – плацебо во время двойной слепой фазы изучения. Большинство побочных реакций обычно наблюдались в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Серьёзные побочные реакции включают: • венозную тромбоэмболию (тромбоз глубоких вен, лёгочная эмболия); • нейтропению III‑IV степени, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III‑IV степени. У пациентов, получавших леналидомид в III фазе исследования, побочные реакции, по сравнению с контрольной группой, наблюдались чаще и обычно были следующими: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), запор (19,6 %), тошнота (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), утомляемость (18,1 %) и мышечные спазмы (16,7 %). Мантийноклеточная лимфома Общий профиль безопасности леналидомида у пациентов с МКЛ основан на данных, полученных от 254 пациентов, участвовавших в рандомизированном контролируемом исследовании MCL -002 II фазы. В таблицу 3 включены побочные реакции из вспомогательного исследования MCL -001. В исследовании MCL -002 наиболее распространёнными серьёзными побочными реакциями, которые наблюдались чаще (с разницей не менее чем 2 процентных пункта) в группе леналидомида, по сравнению с контрольной группой, были: · нейтропения (3,6 %); · лёгочная эмболия (3,6 %); · диарея (3,6 %). В исследовании MCL -002 наиболее распространёнными побочными реакциями, которые чаще возникали в группе леналидомида, по сравнению с контрольной группой, были: нейтропения (50,9 %), анемия (28,7 %), диарея (22,8 %), утомляемость (21,0 %), запор (17,4 %), гипертермия (16,8 %) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2 %). В исследовании MCL -002 в целом было отмечено явное повышение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой в начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти, 16/81 (20 %) случаев ранней смерти в группе леналидомида и 2/28 (7 %) случаев ранней смерти в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие показатели составили 32/81 (39,5 %) и 6/28 (21 %). В ходе первого цикла лечения в группе леналидомида терапию отменили у 11/81 (14 %) пациентов с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с 1/28 (4 %) в контрольной группе. В группе леналидомида основной причиной отмены терапии у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой в ходе первого цикла лечения были нежелательные реакции, 7/11 (64 %). Высокая опухолевая нагрузка определялась как наличие не менее одного опухолевого очага диаметром ≥ 5 см или 3 очагов размером ≥ 3 см каждый.

Фолликулярная лимфома

Общий профиль безопасности леналидомида в комбинации с ритуксимабом у пациентов с фолликулярными лимфомами, ранее получавших лечение, основан на данных, полученных от 294 пациентов, участвовавших в III фазе рандомизированного контролируемого исследования NHL-007. Кроме того, в таблицу 5 были включены нежелательные реакции из вспомогательного исследования NHL-008.

В исследовании NHL-007H наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (с разницей не менее чем 1 процентных пункта) в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были: · фебрильная нейтропения (2,7 %); · легочная эмболия (2,7 %); · пневмония (2,7 %).

В исследовании NHL-007 наиболее частыми нежелательными реакциями в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были (разница частот между группами составляла не менее 2 %): нейтропения (58,2 %), диарея (30,8 %), лейкопения (28,8 %), запор (21,9 %), кашель (21,9 %) и утомляемость (21,9 %).

Список нежелательных реакций представлен в виде таблицы

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших леналидомид, представлены ниже в таблице 1 и систематизированы по частоте и классу системы органов. Частота побочных реакций, приведённых ниже, определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных). Побочные реакции включены в соответствующие категории в таблице 1, приведённой ниже, в соответствии с наиболее распространённой побочной реакцией в любом из клинических исследований. Побочные реакции вследствие монотерапии множественной миеломы. Таблица 1 получена из данных, собранных в ходе многочисленных исследований у пациентов с ВДММ, перенёсших ТАСТ и получавших поддерживающее лечение леналидомидом. Данные не были скорректированы в соответствии с большей продолжительностью лечения в группах терапии леналидомидом, которое продолжалось до момента прогрессирования заболевания, по сравнению с группой, получавшей плацебо, во вспомогательных клинических исследованиях применения леналидомида у пациентов с ММ. Таблица 1 Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ММ, применявших леналидомид в качестве монотерапии Класс систем органов Все побочные реакции Побочные реакции 3-4 степени Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония ◊,а, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропеническая инфекция, бронхит ◊, грипп ◊, гастроэнтерит ◊, синусит, назофарингит, ринит Часто Инфекции ◊, инфекции мочевыводящих путей ◊,*, инфекции нижних дыхательных путей, легочная инфекция ◊ Очень часто Пневмония ◊,а, нейтропеническая инфекция Часто Сепсис ◊,b, бактериемия, легочная инфекция ◊, бактериальная инфекция нижних дыхательных путей, бронхит ◊, грипп ◊, гастроэнтерит ◊, опоясывающий герпес ◊, инфекция ◊ Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Часто МДС ◊,* Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения ^,◊, фебрильная нейтропения ^,◊, тромбоцитопения ^,◊, анемия, лейкопения ◊, лимфопения Очень часто Нейтропения ^,◊, фебрильная нейтропения ^,◊, тромбоцитопения ^,◊, анемия, лейкопения ◊, лимфопения Часто Пancitopenia ◊ Со стороны метаболизма Очень часто Гипокалиемия Часто Гипокалиемия, обезвоживание Со стороны нервной системы Очень часто Парестезия Часто Периферическая нейропатия c Часто Головная боль Со стороны сосудов Часто Легочная эмболия ◊,* Часто Тромбоз глубоких вен ^,◊,d Со стороны дыхательной системы Очень часто Кашель Часто Одышка ◊, ринорея Часто Одышка ◊ Со стороны пищеварительной системы Очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто Рвота, боль в верхней части живота Часто Диарея, рвота, тошнота Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто Аномальные тесты печеночной функции Часто Аномальные тесты печеночной функции Со стороны кожи и подкожной ткани Очень часто Высыпание, сухость кожи Часто Высыпание, зуд Со стороны костно-мышечной системы Очень часто Мышечные спазмы Часто Миалгия, костно-мышечная боль Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость, астения, пирексия Часто Утомляемость, астения ◊ Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьёзных в клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, которым провели ТАСК. * Относится только к серьёзным нежелательным реакциям на препарат. ^ См. описание отдельных нежелательных реакций. a «Пневмонии» – комбинированный термин «нежелательные явления», охватывающий следующие предпочтительные термины: бронхопневмония, долевая пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae, легионеллёзная пневмония, микоплазменная пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, нарушения со стороны лёгких, пневмонит. b «Сепсис» – комбинированный термин нежелательных явлений, охватывающий следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис. c «Периферическая нейропатия» – комбинированный термин нежелательных явлений, охватывающий следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полиневропатия. d «Тромбоз глубоких вен» – комбинированный термин нежелательных явлений, охватывающий следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз. Побочные реакции вследствие комбинированной терапии множественной миеломы В таблице 2 собраны данные, полученные в ходе многочисленных исследований лечения миеломы комбинированной терапией. Данные не были скорректированы с учётом большей продолжительности лечения в группах терапии леналидомидом, которое продолжалось до момента прогрессирования заболевания, по сравнению с группой сравнения во вспомогательных клинических исследованиях применения леналидомида пациентам с ММ. Таблица 2 Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном или мелфаланом с преднизолоном. Класс системы органов/ предпочтительный термин Все нежелательные реакции/частота Нежелательные реакции III‑IV степени/ частота Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония ◊,◊◊, инфекции верхних дыхательных путей ◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊, назофарингит, фарингит, бронхит ◊, ринит Часто Сепсис ◊,◊◊, легочная инфекция ◊◊, инфекции мочевыводящих путей ◊◊, синусит ◊ Часто Пневмония ◊,◊◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊, целлюлит ◊, сепсис ◊,◊◊, легочная инфекция ◊◊, бронхит ◊, инфекции дыхательных путей ◊, инфекции мочевыводящих путей ◊◊, инфекционный энтероколит Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы) Нечасто Базальноклеточная карцинома^ ◊, плоскоклеточный рак кожи^* ◊ Часто Острый миелоидный лейкоз ◊, МДС ◊, плоскоклеточный рак кожи^ ◊** Нечасто Острый Т-клеточный лейкоз ◊, базальноклеточная карцинома^ ◊, СЛП Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения^ ◊,◊◊, тромбоцитопения^ ◊,◊◊, анемия ◊, геморрагические расстройства^, лейкопения, лимфопения Часто Фебрильная нейтропения^ ◊, панцитопения ◊ Нечасто Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия Очень часто. Нейтропения^ ◊,◊◊ , тромбоцитопения^ ◊,◊◊ , анемия ◊ , лейкопения, лимфопения Часто Фебрильная нейтропения^ ◊ , панцитопения ◊ , гемолитическая анемия Нечасто Гиперкоагуляция, коагулопатия Со стороны иммунной системы Нечасто Реакции гиперчувствительности^ Со стороны эндокринной системы Часто Гипотиреоз Со стороны обмена веществ и питания Очень часто Гипокалиемия ◊,◊◊ , гипергликемия, гипогликемия, гипокальциемия ◊ , гипонатриемия ◊ , дегидратация ◊◊ , снижение аппетита ◊◊ , потеря массы тела Часто Гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия + Часто Гипокалиемия ◊,◊◊ , гипергликемия, гипокальциемия ◊ , сахарный диабет ◊ , гипофосфатемия, гипонатриемия ◊ , гиперурикемия, подагра, дегидратация ◊◊ , снижение аппетита ◊◊ , потеря массы тела Со стороны психики Очень часто Депрессия, бессонница Нечасто Утрата либидо Часто Депрессия, бессонница Со стороны нервной системы Очень часто Периферическая нейропатия ◊◊ , парестезия, головокружение ◊◊ , тремор, дисгевзия, головная боль Часто Атаксия, нарушение балансирования, обморок ◊◊ , невралгия, дизестезия Очень часто Периферическая нейропатия ◊◊ Часто Нарушение мозгового кровообращения ◊ , головокружение ◊ , обморок ◊◊ , невралгия Нечасто Внутричерепное кровоизлияние^, транзиторная ишемическая атака, церебральная ишемия Со стороны органов зрения Очень часто Катаракта, помутнение зрения Часто Снижение остроты зрения Часто Катаракта Нечасто Слепота Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения Часто Глухота (включая тугоухость), звон в ушах Со стороны сердца Часто Фибрилляция предсердий ◊,◊◊ , брадикардия Нечасто Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия Часто Инфаркт миокарда (в том числе острый)^ ◊ , фибрилляция предсердий ◊,◊◊ , застойная сердечная недостаточность ◊ , тахикардия, сердечная недостаточность ◊,◊◊ , ишемия миокарда ◊ Со стороны сосудов Очень часто Венозная тромбоэмболия^, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии^ ◊,◊◊ , артериальная гипотензия ◊◊ Часто Артериальная гипертензия, экхимоз^ Очень часто Венозная тромбоэмболия^, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии^ ◊,◊◊ Часто Васкулит, артериальная гипотензия ◊◊ , артериальная гипертензия Нечасто Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепных венозных синусов Со стороны дыхательной системы Очень часто Одышка ◊,◊◊ , носовое кровотечение^, кашель Часто Дисфония Часто Дыхательная недостаточность ◊ , одышка ◊,◊◊ , плеврит ◊◊ , гипоксия ◊◊ Со стороны пищеварительной системы Очень часто Диарея ◊,◊◊ , запор ◊ , боль в животе ◊◊ , тошнота, рвота ◊◊ , диспепсия, сухость во рту, стоматит Часто Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровотечение из пептической язвы желудка, кровоточивость десен)^ ◊◊ , дисфагия Нечасто Колит, воспаление слепой кишки Часто Желудочно-кишечное кровотечение ^ ◊◊ , непроходимость тонкой кишки ◊◊ , диарея ◊◊ , запор ◊ , боль в животе ◊◊ , тошнота, рвота ◊◊ Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто Повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы Часто Гепатоцеллюлярные нарушения ◊◊ , аномальные печеночные пробы ◊ , гипербилирубинемия Нечасто Печеночная недостаточность^ Часто Холестаз ◊ , гепатотоксичность, гепатоцеллюлярные нарушения ◊◊ , повышение уровня аланинаминотрансферазы, аномальные печеночные пробы ◊ Нечасто Печеночная недостаточность^ Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания ◊◊ , зуд Часто Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Нечасто Медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами ◊◊ , обесцвечивание кожи, реакция фоточувствительности Часто Высыпания ◊◊ Нечасто Медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами ◊◊ Со стороны костно-мышечной системы Очень часто Мышечная слабость ◊◊ , мышечные спазмы, боль в костях ◊ , боль и дискомфорт опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани (включая боль в спине ◊,◊◊ ), боль в конечностях, миалгия, артралгия ◊ Часто Отек суставов Часто Мышечная слабость ◊◊ , боль в костях ◊ , боль и дискомфорт опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани (включая боль в спине ◊,◊◊ ) Нечасто Отек суставов Со стороны мочевыделительной системы Очень часто Почечная недостаточность (в том числе острая) ◊,◊◊ Часто Гематурия^, задержка мочи, недержание мочи Нечасто Приобретенный синдром Фанкони Нечасто Тубулярный ренальный некроз Со стороны репродуктивной системы Часто Эректильная дисфункция Общие нарушения и местные осложнения в месте введения Очень часто Утомляемость ◊,◊◊ , отеки (включая периферические отеки), гипертермия ◊,◊◊ , астения, гриппоподобный синдром (включая гипертермию, кашель, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль и озноб) Часто Боль в груди ◊,◊◊ , вялость Очень часто Усталость ◊,◊◊ Часто Периферические отеки, пирексия ◊,◊◊ , астения Лабораторные исследования Очень часто Повышение щелочной фосфатазы крови Часто Повышение концентрации С-реактивного белка Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования Часто Падения, контузии^ ◊◊ Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. ^ См. описание отдельных побочных реакций. ◊ Нежелательные реакции, о которых сообщалось как о серьёзных в клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом с преднизоном. + Относится только к серьёзным побочным реакциям. * Плоскоклеточный рак кожи зафиксирован в клинических исследованиях пациентов, ранее леченных от миеломы леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой. ** Было зафиксировано плоскоклеточную карциному кожи в клиническом исследовании пациентов с ВДММ, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой. Побочные реакции при монотерапии МДС и МКЛ Таблицы 3 и 4 получены из данных, собранных в ходе основных исследований монотерапии МДС и МКЛ. Таблица 3 Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с МДС, получавших леналидомид

Класс системы органов/ предпочтительный термин Все побочные реакции/частота Побочные реакции III-IV степени/ частота

Инфекции и инвазии Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в том числе оппортунистические инфекции) ◊ Очень часто Пневмония ◊ Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊ , бронхит

Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения^ ◊ , нейтропения^ ◊ , лейкопения, анемия Очень часто Тромбоцитопения ^◊ , нейтропения ^◊ , лейкопения Часто Фебрильная нейтропения ^◊

Со стороны эндокринной системы Очень часто Гипотиреоз

Со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита Часто Перегрузка железом, потеря массы тела Часто Гипергликемия ◊ , снижение аппетита

Со стороны психики Часто Изменение настроения ◊~

Со стороны нервной системы Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезия

Со стороны сердца Часто Острый инфаркт миокарда ^◊ , фибрилляция предсердий ◊ , сердечная недостаточность ◊

Со стороны сосудов Часто Артериальная гипертензия, гематомы Часто Венозная тромбоэмболия, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии ^◊

Со стороны дыхательной системы Очень часто Носовое кровотечение^

Со стороны пищеварительной системы Очень часто Диарея ◊ , боль в животе (включая верхнюю часть), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия Часто Диарея ◊ , тошнота, зубная боль

Со стороны гепатобилиарной системы Часто Аномальные печеночные пробы Часто Аномальные печеночные пробы

Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания, сухость кожи, зуд Часто Высыпания, зуд

Со стороны костно-мышечной системы Очень часто Мышечные спазмы, костно-мышечная боль (включая боль в спине ◊ , боль в конечностях), артралгия, миалгия Часто Боль в спине ◊

Со стороны мочевыделительной системы Часто Почечная недостаточность ◊

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения Очень часто Утомляемость, периферические отеки, грипп как синдром заболевания (включая гипертермию, кашель, фарингит, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль) Часто Гипертермия

Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования Часто Падения ^ См. Описание отдельных побочных реакций. ◊ Побочные реакции, зафиксированные как тяжёлые в ходе клинических испытаний лечения МДС. ~ О изменении настроения сообщалось как о распространённой серьёзной побочной реакции в исследовании фазы 3 МДС; о нём не сообщалось как о побочной реакции 3 или 4 степени. Алгоритм, использовавшийся для включения нежелательных реакций в Краткую характеристику лекарственного средства: Все нежелательные реакции, зафиксированные с использованием алгоритма исследования фазы 3, включены в Краткую характеристику лекарственного средства ЕС. Для этих нежелательных реакций была проведена дополнительная проверка частоты нежелательных реакций, зарегистрированных с помощью алгоритма исследования фазы 2. Если частота нежелательных реакций в исследовании фазы 2 была выше, чем в исследовании фазы 3, нежелательная реакция была включена в Краткую характеристику лекарственного средства с частотой, наблюдавшейся в исследовании фазы 2. # Алгоритм, применённый при миелодиспластическом синдроме: • Исследование фазы 3 миелодиспластического синдрома (двойная слепая популяция безопасности, разница между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по исходному режиму дозирования, наблюдаемая не менее чем у 2 пациентов). o Все побочные реакции, возникавшие на фоне лечения, у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид, и не менее 2 % разницы в доле между леналидомидом и плацебо. o Все побочные реакции 3 или 4 степени, возникавшие на фоне лечения, у 1 % пациентов, получавших леналидомид, и не менее 1 % разницы в доле между леналидомидом и плацебо. o Все серьёзные побочные реакции, возникавшие на фоне лечения, у 1 % пациентов, получавших леналидомид, и не менее 1 % разницы в доле между леналидомидом и плацебо. • Исследование миелодиспластического синдрома, фаза 2. o Все побочные реакции, возникавшие на фоне лечения, при ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид. o Все побочные реакции 3 или 4 степени, возникавшие на фоне лечения, у 1 % пациентов, получавших леналидомид. о Все серьёзные нежелательные реакции, возникавшие во время лечения, наблюдались у 1 % пациентов, получавших леналидомид. Таблица 4 Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с МКЛ, получавших леналидомид Класс систем органов/предпочтительный термин Все нежелательные реакции/частота Нежелательные реакции III–IV степени/частота Инфекции и инвазии Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в том числе оппортунистические инфекции) ◊, пневмония ◊ Часто Синусит Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊, пневмония ◊ Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в т. ч. Кисты и полипы) Часто Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли, плоскоклеточный рак кожи ^◊ , базальноклеточный рак ^◊ Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения^, нейтропения^ ◊ , лейкопения ◊ , анемия ◊ Часто Фебрильная нейтропения ^◊ Очень часто Тромбоцитопения ^ , нейтропения ^◊ , анемия ◊ Часто Фебрильная нейтропения ^◊ , лейкопения ◊ Со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия Часто Обезвоживание ◊ Часто Обезвоживание ◊ , гипонатриемия, гипокальциемия Со стороны психики Часто Бессонница Со стороны нервной системы Часто Дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия Часто Периферическая сенсорная нейропатия, вялость Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения Часто Головокружение Со стороны сердца Часто Острый инфаркт миокарда ^◊ , сердечная недостаточность Со стороны сосудов Часто Артериальная гипотензия ◊ Часто Тромбоз глубоких вен ◊ , эмболия легких ^◊ , артериальная гипотензия ◊ Со стороны дыхательной системы Очень часто Одышка ◊ Очень часто Одышка ◊ Со стороны пищеварительной системы Очень часто Диарея ◊ , тошнота ◊ , рвота ◊ , запор ◊ Часто Боль в животе ◊ Часто Диарея ◊ , боль в животе ◊ , запор Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания (включая аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи Часто Высыпания Со стороны костно-мышечной системы Очень часто Мышечные спазмы, боль в спине Часто Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость ◊ Часто Боль в спине, мышечная слабость ◊ , артралгия, боль в конечностях Со стороны мочевыделительной системы Часто Почечная недостаточность ◊ Общие нарушения и местные осложнения в месте введения Очень часто Утомляемость, астения ◊ , периферические отеки, грипп как синдром заболевания (включая гипертермию ◊ , кашель) Часто Озноб Часто Гипертермия ◊ , астения ◊ , утомляемость ^ См. описание отдельных побочных реакций. ◊ Серьёзные нежелательные реакции, зарегистрированные как серьёзные в ходе клинических исследований лечения МКЛ. Алгоритм, применённый для включения в инструкцию по медицинскому применению нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов с МКЛ: • Исследование фазы 2 с участием пациентов с МКЛ. o Все нежелательные реакции, возникшие при лечении, у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид, и не менее 2 % разницы в доле между леналидомидом и плацебо. o Все нежелательные реакции 3 или 4 степени, возникавшие при лечении, у ≥ 1 % пациентов, применявших леналидомид, и не менее 1 % разницы доли между леналидомидом и плацебо. o Все серьёзные нежелательные реакции, возникавшие во время лечения, у ≥ 1 % пациентов, применявших леналидомид, и не менее 1 % разницы в доле между леналидомидом и плацебо. • Исследование фазы 2 при мантийноклеточной лимфоме. o Все нежелательные реакции 3 или 4 степени, возникавшие при лечении, зарегистрированные у 2 или более пациентов, получавших леналидомид. o Все серьёзные нежелательные реакции, возникавшие во время лечения, зарегистрированные у 2 или более пациентов, получавших леналидомид. Нежелательные реакции при комбинированной терапии фолликулярной лимфомы Данные таблицы 5 были получены в ходе исследований NHL -007 и NHL -008 применения леналидомида в комбинации с ритуксимабом пациентам с ФЛ. Таблица 5 Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ФЛ, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом Класс систем органов/предпочтительный термин Все нежелательные реакции/частота Нежелательные реакции III-IV степени/частота Инфекции и инвазии Очень часто Инфекции верхних дыхательных путей Часто Пневмония ◊, грипп, бронхит ◊, синусит, инфекция мочевыводящих путей Часто Пневмония ◊, сепсис ◊, легочная инфекция, бронхит, гастроэнтерит, синусит, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит ◊ Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в т. ч. Кисты и полипы) Очень часто Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли ^ Часто Плоскоклеточный рак кожи ^◊+ Часто Базальноклеточный рак ^◊ Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения ^◊, анемия ◊, тромбоцитопения ^, лейкопения**, лимфопения*** Очень часто Нейтропения ^◊ Часто Анемия ◊, тромбоцитопения ^, фебрильная нейтропения ◊, панцитопения, лейкопения**, лимфопения*** Со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита, гипокалиемия Часто Обезвоживание, гипофосфатемия Часто Обезвоживание, гиперкальциемия ◊, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия Со стороны психики Часто Бессонница, депрессия Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль, головокружение Часто Периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия Часто Синкопе Со стороны сердца Нечасто Аритмия ◊ Со стороны сосудов Часто Артериальная гипотензия Часто Эмболия легких ^◊, артериальная гипотензия Со стороны дыхательной системы Очень часто Одышка ◊, кашель Часто Орофарингеальная боль, дисфония Очень часто Одышка ◊ Со стороны пищеварительной системы Очень часто Боль в животе ◊, диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия Часто Боль в верхней части живота, сухость во рту, стоматит Часто Боль в животе ◊, диарея, запор, стоматит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания*, зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи, эритема Часто Высыпания*, зуд Со стороны костно-мышечной системы Очень часто Мышечные спазмы, боль в спине, артралгия Часто Боль в конечностях, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль, миалгия, боль в шее Часто Мышечная слабость, боль в шее Со стороны мочевыделительной системы Часто Острое повреждение почки ◊ Общие нарушения и местные осложнения в месте введения Очень часто Утомляемость, астения, лихорадка, периферические отеки Часто Озноб, недомогание Часто Астения, утомляемость Лабораторные исследования Очень часто Повышение уровня аланинаминотрансферазы Часто Снижение массы тела, повышение уровня билирубина в крови ^ См. описание отдельных побочных реакций. Алгоритм, применённый для включения в инструкцию по медицинскому применению побочных реакций, зафиксированных среди пациентов с ФЛ: • Исследование фазы 3. o Побочные реакции в исследовании NHL -007: Все побочные реакции, возникшие во время лечения у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, и не менее 2 % разницы в доле между леналидомидом и плацебо. o Побочные реакции 3 или 4 степени в исследовании NHL -007: Все побочные реакции 3 или 4 степени, возникавшие при лечении менее чем у 1 % пациентов, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, и не менее 1 % разницы в доле между леналидомидом и плацебо. o Серьёзные побочные реакции в исследовании NHL -007: Все серьёзные побочные реакции, возникавшие во время лечения менее чем у 1 % пациентов, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, и не менее 1 % разницы в доле между леналидомидом и плацебо. • Одногрупповое исследование фазы 3 с участием пациентов с ФЛ: o Побочные реакции в исследовании NHL -008: Все побочные реакции, возникшие во время лечения у ≥ 5 % пациентов. o Побочные реакции 3 или 4 степени в исследовании NHL -008: Все побочные реакции 3 или 4 степени, возникавшие при лечении у ≥ 1 % пациентов. o Серьёзные побочные реакции в исследовании NHL -008: Все серьёзные побочные реакции, возникшие во время лечения у ≥ 1 % пациентов. ◊ Побочные реакции, зафиксированные как серьёзные во время клинических исследований лечения ФЛ. + Относится только к серьёзным побочным реакциям на лекарственный препарат. * «Высыпание» – комбинированный термин нежелательных явлений, охватывающий такие предпочтительные термины, как сыпь и макулопапулёзная сыпь. ** «Лейкопения» – комбинированный термин нежелательных явлений, охватывающий такие предпочтительные термины, как лимфопения, снижение уровня лейкоцитов. *** «Лимфопения» – комбинированный термин нежелательных явлений, охватывающий такие предпочтительные термины, как лимфопения и снижение уровня лимфоцитов. Сводная таблица нежелательных реакций, зарегистрированных в пострегистрационный период

Таблица 6 Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационных исследованиях у пациентов, получавших леналидомид

Класс системы органов/ предпочтительный термин Все нежелательные реакции/частота Нежелательные реакции III‑IV степени/ частота Инфекции и инвазии Частота неизвестна Вирусные инфекции, включая герпес зостер и реактивацию вируса гепатита В Частота неизвестна Вирусные инфекции, включая герпес зостер и реактивацию вируса гепатита В Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы) Редко Синдром лизиса опухоли Со стороны крови и лимфатической системы Частота неизвестна Приобретенная гемофилия Со стороны иммунной системы Редко Анафилактическая реакция ^ Частота неизвестна Отторжение трансплантата солидного органа Редко Анафилактическая реакция ^ Со стороны эндокринной системы Часто Гипертиреоз Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто Легочная гипертензия Редко Легочная гипертензия Частота неизвестна Интерстициальный пневмонит Со стороны пищеварительной системы Частота неизвестна Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта (в том числе дивертикулит, перфорация тонкого и толстого кишечника) ^ Со стороны гепатобилиарной системы Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^, цитолитический гепатит^, холестатический гепатит^, смешанный цитолитический/холестатический гепатит^ Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность ^ , токсический гепатит ^ Со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто Отек Квинке Редко Синдром Стивенса-Джонсона ^ , токсический эпидермальный некролиз ^ Частота неизвестна Лейкоцитокластический васкулит, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) ^

^ См. описание отдельных нежелательных реакций.

Описание отдельных нежелательных реакций

Тератогенность Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то ожидается его тератогенное действие. Нейтропения и тромбоцитопения - Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, перенесшие ТАСК и получающие поддерживающую терапию леналидомидом. Применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК связывают с более высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени по сравнению с плацебо (32,1 % против 26,7 % [16,1 % против 1,8 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 16,4 % против 0,7 % в IFM 2005-02, соответственно). Побочные реакции нейтропении, возникавшие во время лечения и приводившие к прекращению применения леналидомида, зафиксированы у 2,2 % пациентов в CALGB 100104 и у 2,4 % пациентов в IFM 2005-02 соответственно. О фебрильной нейтропении 4-й степени сообщали с такой же частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4 % против 0,5 % [0,4 % против 0,5 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 0,3 % против 0 % в IFM 2005-02 соответственно). Применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК связывают с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й или 4-й степени по сравнению с плацебо (37,5 % против 30,3 % [17,9 % против 4,1 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 13,0 % против 2,9 % в IFM 2005-02 соответственно). - Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. В исследовании SWOG S0777 нейтропения 4-й степени наблюдалась в группе RVd с меньшей частотой, чем в группе сравнения Rd (2,7 % против 5,9 %). С аналогичной частотой в группе RVd сообщалось о фебрильной нейтропении 4-й степени по сравнению с группой Rd (0,0 % против 0,4 %). Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась в группе RVd с большей частотой, чем в группе сравнения Rd (17,2 % против 9,4 %). – Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которые не подлежат трансплантации и которые получают леналидомид в комбинации с низкой дозой дексаметазона. Применение комбинации леналидомида с низкой дозой дексаметазона пациентам с впервые диагностированной ММ связывают с более низкой частотой возникновения нейтропении 4-й степени (8,5 % в Rd и Rd18 по сравнению с MPT (15 %)). Фебрильная нейтропения 4-й степени наблюдалась нечасто (0,6 % в Rd и Rd18 по сравнению с 0,7 % в MPT). Применение комбинации леналидомида с низкой дозой дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ связывают с более низкой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (8,1 % в Rd и Rd18) по сравнению с MPT (11 %). – Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которые не подлежат трансплантации и которые получают леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связывают с более высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени (34,1 % в MPR+R/MPR+p) по сравнению с MPp+p (7,8 %). Наблюдалась более высокая частота фебрильной нейтропении 4-й степени (1,7 % в MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0 % в MPp+p). Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связывают с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (40,4 % в MPR+R/MPR+p) по сравнению с MPp+p (13,7 %). – Множественная миелома: пациенты с по меньшей мере одной предшествующей линией лечения. Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ связывают с более высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени (5,1 % у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,6 % у пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени наблюдались нечасто (0,6 % у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,0 % у пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ связывают с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (9,9 % и 1,4 % соответственно у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 2,3 % и 0,0 % у пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). - Пациенты с миелодиспластическим синдромом У пациентов с МДС применение леналидомида связывают с более высокой частотой нейтропении 3-й или 4-й степени (74,6 % у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9 % у пациентов, получавших плацебо, в исследовании III фазы). Эпизоды фебрильной нейтропении 3-й и 4-й степени наблюдались у 2,2 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 0,0 % пациентов, получавших плацебо. Применение леналидомида связывают с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (37 % у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании III фазы). - Пациенты с мантийноклеточной лимфомой У пациентов с МКЛ применение леналидомида связывают с более высокой частотой нейтропении 3-й или 4-й степени (43,7 % у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании II фазы). Эпизоды фебрильной нейтропении 3-й и 4-й степени наблюдались у 6,0 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4 % пациентов, получавших плацебо. - Пациенты с фолликулярной лимфомой Применение комбинации леналидомида с ритуксимабом при ФЛ связано с более высокой частотой нейтропении 3‑4 степени (50,7 % среди пациентов, получавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 12,2 % пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении 3‑4 степени были обратимыми путём временной отмены лечения, снижения дозы и/или поддерживающей терапии факторами роста. Кроме того, фебрильная нейтропения регистрировалась нечасто (2,7 % среди пациентов, принимавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,7 % пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом также связано с более высокой частотой тромбоцитопении 3‑4 степени (1,4 % среди пациентов, получавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0 % среди пациентов, принимавших плацебо/ритуксимаб). Венозная тромбоэмболия Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЛА) сопровождает применение леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ и в меньшей степени у пациентов с МДС, МКЛ, получающих мелфалан с преднизолоном или леналидомид в качестве монотерапии. Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ также может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов. Инфаркт миокарда Инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, у которых имелись факторы риска. Геморрагические нарушения. Геморрагические нарушения указаны в нескольких классах систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы, нарушения со стороны нервной системы (внутричерепные кровоизлияния); нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); нарушения со стороны пищеварительной системы (кровоточивость дёсен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, отравления и процедурные осложнения (контузии); нарушения со стороны сосудов (экхимозы). Аллергические реакции и тяжёлые кожные реакции Были зарегистрированы случаи аллергических реакций, включая ангионевротический отёк, анафилактических реакций и тяжёлых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакций на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) во время лечения леналидомидом. В литературе сообщалось, что возможна перекрёстная реакция между леналидомидом и талидомидом. Пациенты с тяжёлым течением сыпи, связанной с применением талидомида, не должны получать леналидомид. Вторые первичные злокачественные новообразования В клинических исследованиях у пациентов, которые уже получали леналидомид с дексаметазоном при лечении миеломы, по сравнению с контрольной группой, другие злокачественные новообразования представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) • Множественная миелома Случаи ОМЛ зафиксированы в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, которые применяли леналидомид в комбинации с мелфаланом, или сразу после приёма высоких доз мелфалана и ТАСК. Такого повышения не наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной ММ, которые применяли леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, по сравнению с приёмом талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном. • Миелодиспластический синдром Базальные переменные, в том числе комплексная цитогенетика и мутация TP53, связывают с прогрессированием до ОМЛ у лиц, зависимых от переливания крови, и имеющих аномалию Del (5q). Оценённый 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ составил 13,8 % у пациентов с изолированной аномалией Del (5q) по сравнению с 17,3 % у пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6 % у пациентов с комплексным кариотипом. В ретроспективном анализе клинического исследования леналидомида при МДС оцененный 2‑летний показатель прогрессирования до ОМЛ составил 27,5 % у пациентов с положительным IHC‑p53 и 3,6 % у пациентов с отрицательным IHC-p53 (p=0,0038). У пациентов с положительным IHC‑p53 наблюдался более низкий показатель прогрессирования до ОМЛ среди пациентов, которые достигали ответа в виде отсутствия потребности в трансфузиях (11,1 %) по сравнению с теми, кто не достигал ответа (34,8 %). Печеночные расстройства Были зарегистрированы постмаркетинговые побочные реакции (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Рабдомиолиз В редких случаях наблюдался рабдомиолиз, у некоторых из них тогда, когда леналидомид применяли со статинами. Нарушения функции щитовидной железы Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли (РТУКП) и СЛП В исследовании MCL-002 примерно у 10 % пациентов, получавших леналидомид, выявляли РТУКП, по сравнению с 0 % в контрольной группе. Большинство явлений произошло в цикле 1, все были оценены как связанные с лечением, большинство сообщений касалось степени 1 или 2. Пациенты с высоким международным прогностическим индексом (МПИ) при диагнозе или большой опухолевой массой (по меньшей мере одна опухоль, ≥ 7 см в наибольшем диаметре) в начале лечения могут иметь риск РТУКП. В исследовании MCL-002 о СЛП сообщали у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно у 10 % пациентов возникала РТУКП; все сообщения касались степени 1 или 2 по тяжести и все были оценены как связанные с лечением. Большинство явлений произошло в цикле 1. Не было сообщений о СЛП в исследовании MCL-001. В исследовании NHL -007 реакцию транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли было зарегистрировано у 19/146 (13,0 %) пациентов в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 1/148 (0,7 %) пациентами в группе плацебо/ритуксимаб. Большинство случаев реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли (18 из 19), зарегистрированных в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб, возникли в течение первых двух циклов терапии. У одного пациента с ФЛ в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб был зарегистрирован случай реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 3 степени; в группе плацебо/ритуксимаб этой побочной реакции не отмечали. В исследовании NHL -008 у 7/177 (4,0 %) пациентов с ФЛ наблюдали реакцию транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли; (3 случаи 1 степени, 4 – 2 степени тяжести); 1 случай был признан серьезным. В исследовании NHL -00 7 СЛП было зарегистрировано у 2 пациентов с ФЛ (1,4 %) в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб и ни у одного пациента с ФЛ в группе плацебо/ритуксимаб, как и не было зарегистрировано случаев 3–4 степени. В исследовании NHL -008 СЛП возник у 1 пациента с ФЛ (0,6 %). Это единичное событие было признано серьезной побочной реакцией 3 степени. В исследовании NHL -00 7 ни одному пациенту не пришлось прекращать терапию комбинацией леналидомид/ритуксимаб из-за реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли или СЛП. Нарушения со стороны пищеварительной системы При применении леналидомида были зарегистрированы сообщения о перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к септическим осложнениям и могут быть связаны с летальным исходом. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул в блистере, по 3 блистеров в картонной коробке (для дозировки 2,5 мг и 7,5 мг) или по 3 капсул в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке (для дозировки 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг и 25 мг).

по рецепту

Синтон Испания, С.Л.

ул. К/Кастелло, д. 1, Сант-Бой-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.