Леналідол 5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕНАЛИДОЛ (LENALIDOL)

активное вещество: леналидомид; 1 твёрдая капсула содержит леналидомида 5 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; капсула (корпус/крышечка): желатин, титана диоксид (Е 171), чернила чёрные (шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, железа оксид чёрный (Е 172), калия гидроксид (Е 525), вода очищенная), чернила зелёные (шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, титана диоксид (Е 171), железа оксид жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132); 1 твёрдая капсула содержит леналидомида 7,5 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; капсула (корпус/крышечка): желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), индигокармин (Е 132), чернила чёрные (шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, железа оксид чёрный (Е 172), калия гидроксид (Е 525), вода очищенная), чернила зелёные (шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, титана диоксид (Е 171), железа оксид жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132); 1 твёрдая капсула содержит леналидомида 10 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; капсула (корпус/крышечка): желатин, титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е 132), железа оксид жёлтый (Е 172), чернила чёрные (шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, железа оксид чёрный (Е 172), калия гидроксид (Е 525), вода очищенная), чернила зелёные (шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, титана диоксид (Е 171), железа оксид жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132); 1 твёрдая капсула содержит леналидомида 15 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; капсула (корпус/крышечка): желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид жёлтый (Е 172), чернила чёрные (шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, железа оксид чёрный (Е 172), калия гидроксид (Е 525), вода очищенная), чернила зелёные (шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, титана диоксид (Е 171), железа оксид жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132); 1 твёрдая капсула содержит леналидомида 20 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; капсула (корпус/крышечка): желатин, титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е 132), железа оксид жёлтый (Е 172), чернила чёрные (шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, железа оксид чёрный (Е 172), калия гидроксид (Е 525), вода очищенная), чернила зелёные (шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, титана диоксид (Е 171), железа оксид жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132); 1 твёрдая капсула содержит леналидомида 25 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; капсула (корпус/крышечка): желатин, титана диоксид (Е 171), чернила чёрные (шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, железа оксид чёрный (Е 172), калия гидроксид (Е 525), вода очищенная), чернила зелёные (шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, титана диоксид (Е 171), железа оксид жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132)."

Капсулы твердые. Основные физико-химические свойства: капсулы твердые по 5 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 5, состоящие из корпуса и крышечки белого непрозрачного цвета, с маркировкой черного цвета « LENALIDOMIDE » (на крышечке) и маркировкой зеленого цвета «5 mg » (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок; капсулы твердые по 7,5 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 4, состоящие из крышечки лавандового цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой черного цвета « LENALIDOMIDE » (на крышечке) и маркировкой зеленого цвета «7,5 mg » (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок; капсулы твердые по 10 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 3, состоящие из крышечки зеленого цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой черного цвета « LENALIDOMIDE » (на крышечке) и маркировкой зеленого цвета «10 mg » (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок; капсулы твердые по 15 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 2, состоящие из крышечки оранжевого цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой черного цвета « LENALIDOMIDE » (на крышечке) и маркировкой зеленого цвета «15 mg » (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок; капсулы твердые по 20 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 1, состоящие из крышечки зеленого цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой черного цвета « LENALIDOMIDE » (на крышечке) и маркировкой зеленого цвета «20 mg » (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок; капсулы твердые по 25 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0, состоящие из крышечки и корпуса белого непрозрачного цвета, с маркировкой черного цвета « LENALIDOMIDE » (на крышечке) и маркировкой зеленого цвета «25 mg » (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок.

Другие иммунодепрессанты. Леналидомид. Код АТХ L04A X04.

Механизм действия леналидомида включает антинеопластические, антиангиогенные, проэритропоэтические и иммуномодулирующие свойства. Леналидомид ингибирует пролиферацию определённых злокачественных гемопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гемопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный Т-лимфоцитами и клетками – естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает количество ЕК и Т-клеток, подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продуцирование фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продуцирование провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) моноцитами. При миелодиспластических синдромах (МДС) с цитогенетическими дефектами хромосомы 5 леналидомид продемонстрировал селективное подавление аномального клона путём увеличения апоптоза клеток с цитогенетическими дефектами хромосомы 5. Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом кулинового кольца E3 ферментного комплекса убиквитин-лигаза, который включает белок 1, связывающийся с повреждённой ДНК (DDB 1), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Roc1). В присутствии леналидомида цереблон связывает субстратные белки Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционными факторами, приводя к их убиквитинированию и последующей деградации, что в результате приводит к цитотоксическим и иммуномодулирующим эффектам.

В структуре леналидомида присутствует асимметричный атом углерода, поэтому он может существовать в оптически активных формах S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь этих изомеров. Обычно леналидомид хорошо растворим в органических растворителях, однако максимальной растворимости он достигает в буферном растворе 0.1М HCl.

Всасывание Леналидомид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта после приёма внутрь натощак здоровыми добровольцами. Максимальная концентрация в плазме достигается между 0,5 и 2 часами после приёма. У пациентов с множественной миеломой, так же как и у здоровых добровольцев, максимальные концентрации (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально увеличению дозы. Многократный приём доз не приводит к накоплению лекарственного препарата. Относительная экспозиция S- и R- энантиомеров леналидомида в плазме крови составляет приблизительно 56 % и 44 % соответственно. Сопутствующий приём леналидомида с жирной и высококалорийной пищей ухудшает всасывание препарата у здоровых добровольцев, что приводит приблизительно к 20 % снижению значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 50 % снижению концентрации Cmax в плазме. Однако в основных регистрационных исследованиях у пациентов с множественной миеломой, где были установлены эффективность и безопасность леналидомида, лекарственный препарат принимали независимо от приёма пищи. Следовательно, леналидомид можно принимать как с пищей, так и натощак. Популяционный фармакокинетический анализ свидетельствует о том, что уровень перорального всасывания леналидомида схож у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Распределение В исследованиях in vitro связывание (14 C)-леналидомида с белками плазмы крови больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составило 23 % и 29 % соответственно. Леналидомид обнаруживается в семенной жидкости (< 0,01 % принятой дозы) после приёма в дозе 25 мг/сутки, однако не обнаруживается через 3 дней после прекращения приёма препарата у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

Биотрансформация и выведение Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому при взаимодействии с препаратами, ингибирующими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию каких-либо клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов. По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (ОАТ) ОАТ1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчика органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2. Исследования in vitro показывают, что леналидомид не обладает ингибирующим воздействием на белок-транспортер желчных кислот человека (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Основная часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной почечной функцией составляет 90 %; 4 % леналидомида выводится с калом. Леналидомид практически не метаболизируется в организме; 82 % принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59 % и 1,83 % от выведенной дозы соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому процесс выведения носит как пассивный, так и активный характер. При приёме в дозах от 5 до 25 мг/сутки период полувыведения из плазмы крови здоровых добровольцев составляет приблизительно 3 часа и 3–5 часов у пациентов с ММ, МДС, МКЛ.

Пациенты пожилого возраста Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пациентов пожилого возраста не проводилось. Анализ популяций, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме крови). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью Фармакокинетику леналидомида исследовали у пациентов с нарушением функции почек непухолевой природы. В данном исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина в суточной моче и расчёт клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Исследование показало, что при снижении функции почек (< 50 мл/мин) общий клиренс препарата снижается пропорционально, приводя к увеличению значения AUC. Значения AUC повышались приблизительно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжёлой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно по сравнению с группой, объединяющей больных с нормальной функцией почек и больных с лёгкой почечной недостаточностью. Период полувыведения леналидомида увеличивался от приблизительно 3,5 часа у пациентов с клиренсом креатинина > 50 мл/мин до более чем 9 часов у пациентов со сниженной функцией почек и клиренсом креатинина < 50 мл/мин. Однако нарушение функции почек не влияет на всасывание леналидомида из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдалось различий значения Cmax между здоровыми добровольцами и больными с множественной миеломой. Приблизительно 30 % препарата выводилось из организма в течение 4-часового сеанса диализа. Рекомендуется индивидуально корректировать дозы для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (N=16, общий билирубин > 1 и ≤ 1,5 x ULN, верхняя граница нормы, или AST > ULN) выявил отсутствие влияния печёночной недостаточности лёгкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме крови). Данных о влиянии леналидомида у пациентов с печёночной недостаточностью средней или тяжёлой степени тяжести получено не было.

Прочие эндогенные факторы Популяционный анализ фармакокинетических данных выявил отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33–135 кг), пола, расы и типа онкогематологического заболевания (ММ, МДС или МКЛ) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Множественная миелома

Поддерживающее лечение (монотерапия) у взрослых пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой, которые прошли аутологичную трансплантацию стволовых клеток. Лечение (в комбинации с другими препаратами, см. раздел «Способ применения и дозы») взрослых пациентов с множественной миеломой, которые ранее не получали лечения и, кроме того, таким пациентам нельзя проводить трансплантацию. Лечение (в комбинации с дексаметазоном) больных с множественной миеломой, которые получили по меньшей мере одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы

Лечение (монотерапия) взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией вследствие низкого или промежуточного риска развития миелодиспластических синдромов, связанных с выявлением del (5 q ) цитогенетической аномалии, когда другие терапевтические варианты лечения недостаточны или не подходят.

Мантийно-клеточная лимфома

Лечение (монотерапия) взрослых пациентов с рецидивирующей или резистентной мантийно-клеточной лимфомой (см. раздел «Особенности применения», «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, указанному в составе лекарственного средства. Беременность, детородный возраст, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий программы предупреждения беременности. Особые меры предосторожности. Если содержимое капсулы Леналидола попало на кожу, её следует немедленно промыть водой с мылом. При попадании леналидомида на слизистую оболочку её следует промыть большим количеством воды.

Эритропоэтические препараты или другие меры, которые могут повышать риск развития тромбоза, например препараты для заместительной гормональной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пероральные контрацептивы

Исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводили. Леналидомид не является индуктором фермента. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид при различных концентрациях не вызывал индукции CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому индукция, приводящая к снижению эффективности лекарственных средств, включая гормональные контрацептивы, маловероятна, если леналидомид принимать в качестве монотерапии. Однако дексаметазон является слабым и умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты и транспортеры. Не исключено, что эффективность применения пероральных контрацептивов может снизиться во время лечения. Необходимо соблюдать эффективные меры контрацепции для предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Варфарин

Одновременное введение нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременное введение однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, существует ли взаимодействие при клиническом применении (комбинированная терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым и умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется проводить тщательный контроль концентрации варфарина во время лечения.

Дигоксин

При одновременном применении леналидомида по 10 мг 1 раз в сутки с дигоксином наблюдается увеличение экспозиции дигоксина в плазме крови (0,5 мг, однократная доза) на 14 % при 90 % ДИ (доверительный интервал) [0,52–28,2 %]. Неизвестно, изменится ли эффект при изменении терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующий прием дексаметазона). Поэтому во время лечения леналидомидом рекомендуется проверять концентрацию дигоксина.

Статины

При комбинированном приеме леналидомида с препаратами группы статинов существует повышенный риск развития рабдомиолиза, который может быть обусловлен суммацией действия этих препаратов. Необходим усиленный клинический и лабораторный контроль, особенно в течение первых недель лечения.

Дексаметазон

Одновременное введение однократной или многократных доз дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного введения доз леналидомида (25 мг 1 раз в сутки).

Взаимодействие с ингибиторами P-гликопротеинов (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не их ингибитором. Одновременное введение нескольких доз сильного ингибитора P-гликопротеинов хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора/субстрата P-gp темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сутки). Одновременное введение леналидомида не влияет на фармакокинетику темсиролимуса.

Предостережения при беременности

Ленало́мид – структурный аналог талидомида. Известно, что приём беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным эффектом, вызывает тяжёлые нарушения внутренних органов плода, которые могут угрожать жизни. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, подобные описанным ранее результатам для талидомида (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При приёме леналидомида в период беременности риск развития врождённых дефектов у человека очень высок. Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предотвращения беременности распространяется на всех пациентов репродуктивного возраста с сохранённым репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.

Критерии для женщин с бесплодием

• возраст ≥ 50 лет и продолжительность естественной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие онкотерапии или в период кормления грудью не исключает наличие репродуктивного потенциала);
• преждевременное угасание функции яичников, подтверждённое специалистом-гинекологом;
• двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
• генотип XY, синдром Шерешевского-Тёрнера, агенезия матки.

Рекомендации

• понимать ожидаемый тератогенный риск для будущего ребёнка;
• понимать необходимость непрерывных эффективных методов контрацепции за 4 недель до начала лечения, в течение всего курса лечения и через 4 недель после окончания лечения;
• соблюдать все советы по эффективной контрацепции, даже в случае наличия аменореи;
• быть способной соблюдать эффективные средства контрацепции;
• быть проинформированной, понимать возможные последствия беременности и необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступление беременности;
• понимать необходимость немедленного начала соблюдения эффективных мер контрацепции после назначения леналидомида и получения отрицательных результатов теста на беременность;
• осознавать необходимость и проводить тест на беременность каждые 4 недель, за исключением случаев подтверждённой трубной стерилизации;
• подтвердить понимание всех возможных нежелательных последствий и мер предосторожности на фоне лечения леналидомидом.

• осознавать ожидаемый тератогенный риск при половом акте с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом;
• понимать необходимость использования презерватива, если совершается половой акт с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом, не использующей эффективную контрацепцию (даже если у мужчины была вазэктомия), во время лечения и в течение 1 недели после прерывания применения и/или прекращения лечения;
• осознавать, что если его женщина-партнёрша забеременела во время его лечения леналидомидом или сразу же после прекращения терапии, он должен немедленно проинформировать об этом своего врача и что его женщине-партнёрше рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератологу.

• пациентка соблюдает условия Программы предотвращения беременности, а также адекватно понимает условия Программы;
• пациентка соглашается на соблюдение всех вышеперечисленных условий.

Правила контрацепции

Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала терапии, во время терапии, а также в течение 4 недель после завершения терапии леналидомидом и даже в случаях временного прекращения терапии. Исключение составляют только те пациентки, которые полностью воздерживаются от половых отношений в течение всего указанного срока, что ежемесячно подтверждается документально. При необходимости пациентка должна быть направлена к специалисту для подбора эффективного метода контрацепции.

• подкожные гормональные импланты;
• внутриматочные системы, высвобождающие левоноргестрел (ВМС);
• депо-препараты медроксипрогестерона ацетата (для долговременной контрацепции);
• перевязка маточных труб;
• вазэктомия партнёра (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
• таблетки, содержащие прогестерон и ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Вследствие повышенного риска возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ММ, получающих леналидомид в комбинированной терапии, и в меньшей степени у пациентов с ММ, МДС и мантийно-клеточной лимфомой (МКЛ), получающих монотерапию леналидомидом, применение комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендовано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если пациентка в настоящее время использует комбинированные пероральные контрацептивы, она должна перейти к одному из эффективных методов контрацепции, перечисленных выше. Риск возникновения тромбоэмболических осложнений сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения комбинированной пероральной контрацепции.

Эффективность применения контрацептивных стероидов может уменьшиться при комбинации леналидомида с дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, высвобождающие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений во время введения и спонтанными вагинальными кровотечениями. В связи с этим необходимо профилактически назначать антибиотики, особенно пациенткам с нейтропенией. Внутриматочные устройства, высвобождающие медь, как правило, не рекомендуются из-за возможных рисков развития инфекционных осложнений на момент введения или вследствие менструальной кровопотери, что может создать угрозу для пациенток с нейтропенией или тромбоцитопенией.

Тест на беременность

Тесты на беременность чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл должны выполняться в соответствии с методикой, приведённой ниже, под контролем врача всеми женщинами с сохранённым репродуктивным потенциалом, включая тех, кто постоянно полностью воздерживается от половых отношений. Тесты выполняются в день назначения лечения. Приём первой дозы леналидомида женщиной с сохранённым репродуктивным потенциалом должен быть осуществлён не позднее 7 дней с момента назначения лечения.

Перед началом лечения

Тесты на беременность выполняют в день назначения лечения под контролем врача или за 3 дней до визита к врачу, даже если пациентка использовала эффективные методы контрацепции в течение 4 последних недель до начала лечения. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на момент начала лечения леналидомидом.

Период наблюдения и завершение лечения

Тесты на беременность под контролем врача выполняются каждые 4 недель, в том числе и через 4 недель после окончания приёма леналидомида, кроме пациенток с перевязкой маточных труб. Такие тесты на беременность выполняют в день очередного назначения лечения или за 3 дней до визита к врачу.

Дополнительные противопоказания

Пациенты не должны передавать Леналидол другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо вернуть в медицинское учреждение после окончания лечения. Пациентам не разрешается сдавать донорскую кровь или сперму в течение всего курса лечения леналидомидом и в течение 1 недели после окончания курса лечения.

Учебные материалы, ограничения для назначения и выдачи препарата

Для повышения безопасности и снижения риска возникновения тератогенного эффекта при использовании препарата Леналидол владелец регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов учебными материалами, которые включают в себя всю необходимую информацию о возможных тератогенных эффектах вследствие использования леналидомида, рекомендации по эффективной контрацепции во время, до и после терапии, а также информацию об использовании тестов для определения беременности.

Другие особые предостережения и противопоказания к применению

Инфаркт миокарда

Есть сообщения о случаях возникновения инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, и в течение первых 12 месяцев использования в комбинации с дексаметазоном. Пациенты с известными факторами риска (включая наличие тромбозов в анамнезе) должны находиться под тщательным наблюдением и принимать меры для попытки уменьшения всех факторов риска, поддающихся терапии (напр. курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболии

У пациентов с ММ комбинация леналидомида с дексаметазоном сопровождается повышенным риском развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и лёгочная эмболия). В комбинации с мелфаланом и преднизоном была зафиксирована меньшая степень венозной и артериальной тромбоэмболии. У пациентов с ММ, МДС и МКЛ лечение леналидомидом в качестве монотерапии сопровождалось более низким риском развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозом глубоких вен и лёгочными эмболиями), чем у пациентов с ММ, которые лечились леналидомидом в комбинированной терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

У пациентов с ММ комбинация леналидомида с дексаметазоном сопровождалась повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (преимущественно инфаркта миокарда и цереброваскулярных нарушений). В комбинации с мелфаланом и преднизоном была зафиксирована меньшая степень риска. Риск артериальной тромбоэмболии ниже у пациентов с ММ, которые лечатся леналидомидом (монотерапия), чем у тех, кто лечится леналидомидом в комбинации с другими лекарственными средствами.

Итак, необходимо контролировать состояние пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, в том числе тромбозы в анамнезе. Следует принимать меры по возможному устранению таких управляемых факторов риска, как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия), следует назначать с осторожностью больным ММ, принимающим леналидомид в комбинации с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможности развития тромбоэмболии. Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в груди, отёк верхней или нижней конечности. Рекомендуется применять антитромботические препараты для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска. Решение о назначении антитромботической терапии с профилактической целью следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска. Если у пациента возникли тромбоэмболические осложнения, лечение следует прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. Если в процессе проведения антикоагулянтной терапии состояние пациента стабилизировалось и возможные осложнения тромбоэмболии были урегулированы, лечение леналидомидом можно возобновить с начальной дозы в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациент должен продолжить курс антикоагулянтной терапии в течение курса лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Нейтропения и тромбоцитопения являются основными дозолимитирующими эффектами леналидомида. Полный анализ крови, включая уровень лейкоцитов с расчётом лейкоцитарной формулы, уровень тромбоцитов, гемоглобина и показатель гематокрита, следует осуществлять на постоянной основе каждую неделю в течение первых 8 недель лечения леналидомидом и ежемесячно после этого для предупреждения возникновения цитопений. У пациентов с МКЛ схема мониторинга должна быть следующей: каждые 2 недель в 3 и 4 циклах, а затем в начале каждого последующего цикла. Возможно возникновение необходимости снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случаях развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать врачу о повышении температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессантами. Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами кровотечений, включая петехиальные кровотечения и кровотечения из носа, особенно для пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Заболевания щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные влиять на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и её регулярный контроль на фоне применения препарата Леналидол.

Периферическая нейропатия

Молекула леналидомида структурно сходна с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжёлую периферическую нейропатию. Однако не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомида при лечении впервые диагностированной ММ.

Транзиторное увеличение клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли

Поскольку леналидомид обладает антинеопластической активностью, может выявляться синдром лизиса опухоли. Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли и транзиторном увеличении клинических проявлений опухоли, включая летальные случаи (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, имевшие высокую опухолевую нагрузку до начала лечения, имели более высокую вероятность возникновения синдрома лизиса опухоли и транзиторного увеличения клинических проявлений. Следует проявлять внимательность при назначении этим пациентам леналидомида. За такими пациентами необходимо тщательно наблюдать, особенно в течение первого цикла или при увеличении дозы, с принятием соответствующих профилактических мер и учётом соответствующих особенностей применения.

Опухолевая нагрузка

Леналидомид не рекомендуется назначать для лечения МКЛ пациентам с высокой опухолевой нагрузкой, если имеются варианты альтернативного лечения. В исследовании MCL-002 было выявлено общее увеличение летальности в начале лечения (в течение 20 недель). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой должны находиться под тщательным наблюдением относительно нежелательных эффектов (см. раздел «Побочные реакции»), включая признаки транзиторного увеличения проявлений опухоли. Высокая опухолевая нагрузка определялась как наличие по меньшей мере одного очага ≥ 5 см в диаметре или 3 очагов ≥ 3 см в диаметре.

Транзиторное усиление клинических проявлений опухоли

Рекомендуется тщательный мониторинг и оценка транзиторного усиления клинических проявлений опухоли у пациентов с МКЛ. Риск транзиторного усиления клинических проявлений опухоли может угрожать пациентам с установленным высоким международным прогностическим индексом МКЛ или массивной лимфоаденопатией (по меньшей мере 1 опухоль ≥ 7 см в наибольшем диаметре). Также данный симптом может имитировать обострение болезни.

Пациенты в исследованиях MCL-002 и MCL-001, которые перенесли транзиторное увеличение клинических проявлений опухоли I и II степени, лечились кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВП) и/или наркотическими анальгетиками. Решение о принятии терапевтических мер следует принимать после детальной клинической оценки каждого отдельного пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аллергические реакции

Есть сообщения о случаях возникновения аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, принимающих леналидомид (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, имевшие аллергические реакции в анамнезе во время лечения талидомидом, должны находиться под тщательным контролем, поскольку возможно возникновение перекрёстной аллергической реакции между леналидомидом и талидомидом, как указано в литературных источниках.

Серьёзные кожные реакции

Серьёзные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, были зарегистрированы при применении леналидомида. Необходимо немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения данных симптомов. Лечение леналидомидом следует прекратить в случаях появления шелушения кожи и пузырчатых высыпаний или при подозрении на возникновение синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или медикаментозной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями. Решение о прерывании или приостановке использования леналидомида следует принимать на основе идентификации вида кожной реакции в зависимости от её серьёзности. Пациентам, которые перенесли серьёзные высыпания, вызванные приёмом талидомида, применение леналидомида противопоказано.

Непереносимость лактозы

Препарат Леналидол содержит лактозу. Применение Леналидола пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией противопоказано.

Первичные злокачественные опухоли других локализаций (ПЗОДЛ)

В клинических исследованиях была отмечена более высокая частота возникновения ПЗОДЛ среди пациентов, ранее лечившихся леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПЗОДЛ включали базалиому или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПЗОДЛ относилось к солидным опухолям. В клинических исследованиях среди больных впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид, наблюдалось 4-кратное увеличение случаев ПЗОДЛ (7,0 %) по сравнению с контрольной группой (1,8 %). Из инвазивных ПЗОДЛ у пациентов, получающих комбинированное лечение леналидомидом и мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечались случаи острого миелоидного лейкоза, МДС и развитие солидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда леналидомид применяли после аутологичной трансплантации стволовых клеток. Следует учитывать риск развития ПЗОДЛ перед назначением леналидомида. Врачи должны тщательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов для выявления онкологических заболеваний как перед принятием решения о назначении Леналидола, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить в соответствии с общепринятыми рекомендациями.

Прогрессирование до острой миелоидной лейкемии при низком или среднем-1-риске МДС

Кариотип

Базовая линия переменных, включая комплексную цитогенетику, связана с прогрессированием острой миелоидной лейкемии у пациентов, зависящих от переливаний, и имеющих аномалию делеции короткого плеча 5 хромосомы. При комбинированном анализе двух клинических испытаний леналидомида при низком или среднем-1-риске МДС субъекты, имеющие сложную цитогенетику, имеют наивысший установленный совокупный риск прогрессии в течение 2 лет до острой миелоидной лейкемии (38,6 %). Установленный двухлетний показатель прогрессии до острой миелоидной лейкемии у пациентов с изолированной аномалией del (5 q) составляет 13,8 %, по сравнению с 17,3 % для пациентов с аномалией del (5 q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией. Следовательно, соотношение польза/риск применения леналидомида, когда МДС сопровождается аномалией del (5 q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией, неизвестно.

Статус TP53

Мутация TP53 присутствует у 20–25 % пациентов с низким риском МДС с делецией del (5 q) и сопровождается более высоким риском прогрессии до острой миелоидной лейкемии.

Прогрессирование до других злокачественных новообразований при МКЛ

При МКЛ, острой миелоидной лейкемии, злокачественных новообразованиях В-лимфоцитов и немеланомном раке кожи существуют потенциальные риски.

Печёночная недостаточность

Были получены сообщения о печёночной недостаточности, включая летальные случаи, среди пациентов, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Также были зарегистрированы случаи острой печёночной недостаточности, токсического, цитолитического или холестатического гепатитов и смешанного цитолитического/холестатического гепатита. Механизмы серьёзной гепатотоксичности, вызванной лекарственными препаратами, остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях факторами риска могут быть сопутствующие вирусные заболевания печени, повышенный уровень печёночных ферментов и, возможно, лечение антибиотиками. Часто сообщали об отклонениях печёночных проб, которые носят бессимптомный характер и являются обратимыми после отмены препарата. После восстановления параметров печёночной пробы до исходных значений лечение может быть продолжено уменьшенной дозой препарата.

Леналидомид выводится почками. Следует учитывать важность коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови уровня препарата, способного повысить риск возникновения гематологических побочных эффектов или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени у пациентов с перенесёнными или существующими вирусными заболеваниями печени, а также при сочетании леналидомида с препаратами, которые, как известно, могут вызывать гепатотоксичность.

Инфекции при отсутствии или наличии нейтропении

Пациенты с ММ склонны к развитию инфекций, включая пневмонию. Наиболее часто возникновение инфекции наблюдается при комбинации леналидомида с дексаметазоном, затем с МПТ у пациентов с впервые диагностированной ММ, не подходящих для трансплантации. Инфекции ≥ III степени были выявлены с сопутствующей нейтропенией менее чем у 1/3 пациентов. Пациенты с известными факторами риска возникновения инфекций должны находиться под тщательным наблюдением специалистов. Необходимо обращаться за медицинской помощью сразу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), поэтому допускается ранняя коррекция с целью предупреждения серьёзных состояний.

Случаи реактивации вирусов были зарегистрированы у пациентов, получавших леналидомид, включая серьёзные случаи опоясывающего герпеса или реактивации вируса гепатита B. Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальные исходы. Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса переросли в диссеминированный опоясывающий герпес, менингит, вызванный опоясывающим герпесом, или опоясывающий герпес глаза, которые требуют временного или полного прерывания лечения леналидомидом и соответствующего противовирусного лечения. Реактивация вируса гепатита B редко регистрировалась у пациентов, получавших леналидомид и ранее инфицированных вирусом гепатита B. Некоторые из этих случаев переросли в острую печёночную недостаточность, в связи с чем было прервано лечение леналидомидом и проведено соответствующее противовирусное лечение. Статус вируса гепатита B должен быть установлен до начала лечения леналидомидом. Тем пациентам, для которых результаты теста на вирус гепатита B были положительными, рекомендуется консультация врача, компетентного в вопросах лечения гепатита B. Противопоказания должны быть учтены при применении леналидомида пациентам, ранее инфицированным вирусом гепатита B, включая пациентов, которые положительны на антитела к ядерному антигену вируса гепатита B, но отрицательны на поверхностный антиген вируса гепатита B. В ходе терапии этих пациентов следует тщательно контролировать признаки и симптомы активного вируса гепатита B.

Пациенты с недавно диагностированной ММ

Был зафиксирован более высокий уровень непереносимости (побочные реакции III или IV степени, серьёзные побочные реакции, приостановка лечения) у пациентов в возрасте > 75 лет, ISS стадия III, ECOG PS ≥ 2 CLcr < 60 мл/минуту, когда леналидомид назначали в комбинации с другими препаратами. Необходимо проводить тщательную оценку способности пациента переносить леналидомид в комбинациях с учётом возраста, ISS стадии III, ECOG PS ≥ 2 или CLcr < 60 мл/минуту (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Катаракта

С более высокой частотой катаракту отмечали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется проводить регулярный контроль зрения.

В связи с тератогенным потенциалом леналидомида его следует назначать в рамках Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), если нет надёжных доказательств того, что пациент не имеет репродуктивного потенциала. Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом/контрацепция для мужчин и женщин Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если во время лечения леналидомидом у пациентки наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить, а пациентка должна быть направлена к гинекологу или специалисту по тератологии для обследования и получения дальнейших рекомендаций. Если беременность наступает у женщины-полового партнёра пациента, получающего лечение леналидомидом, ей также рекомендуется обратиться к гинекологу или специалисту по тератологии для обследования и получения рекомендаций. Во время приёма леналидомида в очень низких концентрациях он обнаруживается в семенной жидкости и не обнаруживается через 3 дней после прекращения приёма препарата здоровыми добровольцами (см. раздел «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, а также принимая во внимание увеличение времени выведения препарата при почечной недостаточности, мужчины-пациенты должны использовать презерватив в течение всего курса лечения леналидомидом, во время перерывов в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если их половой партнёр — беременная женщина или женщина с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использует высокоэффективные методы контрацепции. Беременность Леналидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — это известная тератогенно-активная субстанция по отношению к человеку, вызывающая тяжёлые врождённые пороки, угрожающие жизни. Нарушения, вызванные приёмом леналидомида в исследовании на обезьянах, были подобны ранее описанным результатам приёма талидомида. Поскольку риск развития врождённых дефектов очень велик, приём леналидомида противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим на период лечения леналидомидом грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность Исследование фертильности на крысах показало, что леналидомид в дозах до 500 мг/кг (что примерно в 200–500 раз превышает терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, в пересчёте на площадь поверхности тела), не вызывал нарушения фертильности и не оказывал токсических эффектов на организм родителей.

Некоторые побочные действия леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и нечеткость зрения, могут негативно влиять на способность управлять автомобилем или другими механизмами. В связи с этим при управлении автомобилем и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Лечение препаратом Леналидол необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт работы. Для всех показаний, приведенных ниже: - Модификация дозы осуществляется на основании полученных клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особенности применения»). - Корректировать дозу в ходе лечения и повторного лечения рекомендовано в зависимости от 3 или 4 уровня тромбоцитопении, нейтропении или иного 3 или 4 уровня токсичности, связанной с леналидомидом. - В случае нейтропении применение фактора роста для пациента должно быть учтено. - Если менее 12 часов прошло с момента пропуска приема лекарственного средства, пациент может принять лекарственное средство. Если более чем 12 часов прошло с момента пропуска дозы, пациент не должен принимать лекарственное средство, но принять следующую необходимую дозу в соответствующее время следующего дня. Дозирование Вновь диагностированная множественная миелома (ВДММ) Лечение леналидомидом пациентов, которым была трансплантирована аутологичная стволовые клетки (ТАСК) Леналидомид следует назначать после соответствующего гематологического восстановления после ТАСК пациентам без признаков прогрессирования болезни. Не следует начинать терапию, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) < 1,0 х 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 75 х 10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов), назначать в течение прогрессирования заболевания или непереносимости. После 3-х циклов лечения леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если лекарственное средство хорошо переносится пациентом. Постепенное снижение дозы Начальное дозирование (10 мг) Если доза увеличена (15 мг) а Доза 1 уровня 5 мг 10 мг Доза 2 уровня 5 мг (с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов) 5 мг Доза 3 уровня Не назначать 5 мг (с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов) Не применять дозирование ниже 5 мг (с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов) а после 3 циклов приема леналидомида дозирование может быть более 15 мг перорально 1 раз в сутки, если лекарственное средство хорошо переносится Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемое дозирование Уменьшилось до < 30 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 30 х 10 9 /л Возобновить лечение в дозировании 1-го уровня 1 раз в сутки Каждое последующее снижение ниже 30 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом Восстановление до ≥ 30 х 10 9 /л Возобновить лечение с меньшим дозированием 1 раз в сутки Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемое дозирование Уменьшилось до < 0,5 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом а Восстановилось до ≥ 0,5 х 10 9 /л Возобновить лечение в дозировании 1-го уровня 1 раз в сутки Каждое последующее снижение ниже 0,5 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом Восстановление до ≥ 0,5 х 10 9 /л Возобновить лечение в меньшем дозировании 1 раз в сутки а По усмотрению врача, если нейтропения является единственной токсичностью на любом уровне дозирования, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозирования леналидомида. ММ у пациентов, которые не подлежат трансплантации и получали лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона Не следует начинать прием препарата Леналидол, если АКН < 1,0 х 10 9 /л, и/или количество тромбоцитов < 50 х 10 9 /л. Рекомендуемое дозирование Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 25 мг перорально 1 раз в сутки (с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов). Рекомендуемая доза дексаметазона – 40 мг перорально 1 раз в сутки в 1, 8, 15 и 22 день повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до момента прогрессирования заболевания или до возникновения непереносимости препарата. Постепенное снижение дозы Леналидомид а Дексаметазон а Начальное дозирование 25 мг 40 мг Доза 1 уровня 20 мг 20 мг Доза 2 уровня 15 мг 12 мг Доза 3 уровня 10 мг 8 мг Доза 4 уровня 5 мг 4 мг Доза 5 уровня 2,5 мг * Не назначать а снижение дозирования для обоих лекарственных средств может корректироваться самостоятельно. * применяют препараты леналидомида в соответствующем дозировании. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемое дозирование Уменьшилось до < 25 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом а Восстановилось до ≥ 50 х 10 9 /л Уменьшить дозирование на 1 уровне, но восстановить на следующем а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) выявляется на > 15 день цикла, лечение леналидомидом будет прервано не менее чем на оставшуюся часть текущего 28-дневного цикла. Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемое дозирование Уменьшилось до < 0,5 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом а Восстановилось до ≥ 1 х 10 9 /л, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности Возобновить лечение в дозировании 1-го уровня 1 раз в сутки Восстановилось до ≥ 0,5 х 10 9 /л, когда наблюдается, кроме нейтропении, еще нестабильная гематологическая токсичность Возобновить лечение в дозировании 1-го уровня 1 раз в сутки Каждое последующее снижение ниже 0,5 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом Восстановление до ≥ 0,5 х 10 9 /л Возобновить лечение в дозировании 1-го уровня 1 раз в сутки При гематологической токсичности терапия леналидомидом может быть возобновлена со следующим более высоким уровнем дозирования (по сравнению с начальной дозой) при улучшении функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение не менее 2 последовательных циклов: АНК ≥ 1,5 х 10 9 /L с тромбоцитами ≥ 100 x 10 9 /L в начале нового цикла). ММ у пациентов, которые не подлежат трансплантации и получали лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном Не следует начинать прием препарата Леналидол, если АНК < 1,5 х 10 9 /л, и/или количество тромбоцитов < 75 х 10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 10 мг перорально 1 раз в сутки (с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до 9 циклов, мелфалан 0,18 мг/кг перорально с 1 по 4 день повторных 28-дневных циклов, преднизон 2 мг/кг перорально с 1 по 4 день повторных 28-дневных циклов). Пациенты, которые завершают 9 циклов или не способны завершить комбинированную терапию из-за непереносимости препарата, получают монотерапию леналидомидом следующим образом: 10 мг однократно 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов, которые проводятся до прогрессирования заболевания. Постепенное снижение дозы Леналидомид Мелфалан Преднизолон Начальное дозирование 10 мг а 0,18 мг / кг 2 мг / кг Доза 1 уровня 7,5 мг 0,14 мг / кг 1 мг / кг Доза 2 уровня 5 мг 0,10 мг / кг 0,5 мг / кг Доза 3 уровня 2,5 мг* Не назначается 0,25 мг / кг а если нейтропения является единственной токсичностью на любом уровне дозирования, следует добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозы леналидомида. * применяют препараты леналидомида в соответствующем дозировании. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемое дозирование Уменьшилось до < 25 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом а Восстановилось до ≥ 25 х 10 9 /л Возобновить лечение при дозировании 1-го уровня 1 раз в сутки Восстановилось до ≥ 0,5 х 10 9 /л, когда наблюдается, кроме нейтропении, еще нестабильная гематологическая токсичность Прекратить лечение леналидомидом Каждое последующее снижение ниже 0,5 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом Восстановление до до ≥ 0,5 х 10 9 /л Возобновить лечение при дозировании 1-го уровня 1 раз в сутки а Если субъект не получал терапию G-CSF, начать терапию G-CSF. На 1-й день следующего цикла продолжить G-CSF и поддерживать уровень дозирования леналидомида, если нейтропения является единственной дозолимитирующей токсичностью. Иначе уменьшить дозу на один уровень в начале следующего цикла. Множественная миелома у пациентов, получивших не менее одной линии терапии Не следует начинать прием препарата Леналидол, если АКН < 1,0 х 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 75 х 10 9 /л или в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 х 10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 25 мг перорально 1 раз в сутки в течение 1–2 дней повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона – 40 мг перорально 1 раз в сутки в день с 1 по 4, с 9 по 12 и с 17 по 20 день каждого 28-дневного цикла для первых 4-х циклов терапии, а затем 40 мг 1 раз в сутки с 1 по 4 день каждые 28 дней. Врачи, назначающие лекарственное средство, должны тщательно оценить, какую дозу дексаметазона использовать, с учетом условий и состояния болезни пациента. Постепенное снижение дозы Леналидомид Начальное дозирование 25 мг Доза 1 уровня 15 мг Доза 2 уровня 10 мг Доза 3 уровня 5 мг Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемое дозирование Уменьшилось до < 30 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом а Восстановилось до ≥ 30 х 10 9 /л Возобновить лечение в дозировании 1-го уровня 1 раз в сутки Каждое последующее снижение ниже 30 х 10 9 /л Прекратить применение леналидомида до конца цикла а Восстановление до ≥ 30 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом а Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемое дозирование Уменьшилось до < 0,5 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом а Восстановилось до ≥ 0,5 х 10 9 /л, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности Возобновить лечение в начальном дозировании 1 раз в сутки Восстановилось до ≥ 0,5 х 10 9 /л, когда наблюдается, кроме нейтропении, еще нестабильная гематологическая токсичность Возобновить лечение в дозировании 1-го уровня 1 раз в сутки Каждое последующее снижение ниже 0,5 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом Восстановление до ≥ 0,5 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом в меньшем дозировании (дозы 2-го и 3-го уровней) 1 раз в сутки. Не применять дозы препарата ниже 5 мг в сутки Миелодиспластические синдромы Лечение леналидомидом не следует начинать, если АКН < 0,5 х 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 25 х 10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторяющихся 28-дневных циклов. Постепенное снижение дозы Начальное дозирование 10 мг 1 раз в сутки с 1 до 21 день, каждые 28 дней Доза 1 уровня 5 мг 1 раз в сутки с 1 до 28 день повторяющегося 28-дневного цикла Доза 2 уровня 2,5 мг* 1 раз в сутки с 1 до 28 день повторяющегося 28-дневного цикла Доза 3 уровня 2,5 мг* 1 раз в сутки с 1 до 28 день повторяющегося 28-дневного цикла * применяют препараты леналидомида в соответствующем дозировании. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемое дозирование Уменьшилось до < 30 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 25 х 10 9 /л - < 50 x 10 9 /л не менее 2 раз в течение ≥ 7 дней или когда количество тромбоцитов восстанавливается до ≥ 50 x 10 9 /L в любое время Возобновить лечение леналидомидом на следующем уровне наименьшей дозы (уровень дозы -1, -2 или -3) Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемое дозирование Уменьшилось до < 0,5 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 0,5 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом на следующем уровне наименьшей дозы (уровень дозы -1, -2 или -3) Прекращение применения леналидомида Если пациенты в течение 4 месяцев после начала терапии не имеют хотя бы незначительного эритроидного ответа, продемонстрированного не менее чем 50 % снижением необходимости в переливании крови или, если без переливания, увеличением гемоглобина на 1 г/дл, следует прекратить прием леналидомида. Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Постепенное снижение дозы Начальное дозирование 25 мг 1 раз в сутки с 1 до 21 день, каждые 28 дней Доза 1 уровня 20 мг 1 раз в сутки с 1 до 21 день, каждые 28 дней Доза 2 уровня 15 мг 1 раз в сутки с 1 до 21 день, каждые 28 дней Доза 3 уровня 10 мг 1 раз в сутки с 1 до 21 день, каждые 28 дней Доза 4 уровня 5 мг 1 раз в сутки с 1 до 21 день, каждые 28 дней Доза 5 уровня 2,5 мг* 1 раз в сутки с 1 до 21 день, каждые 28 дней 1 5 мг через день с 1 до 21 день, каждые 28 дней 1 в странах, где имеются капсулы по 2,5 мг * применяют препараты леналидомида в соответствующем дозировании. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендуемое дозирование Уменьшилось до < 50 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом и проводить полный анализ крови (ПАК) не реже чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 60 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом в меньшем дозировании 1-го уровня Каждое последующее снижение ниже 50 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом и проводить полный анализ крови (ПАК) не реже чем каждые 7 дней Восстановление до ≥ 60 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом на следующем уровне наименьшей дозы (уровень дозы -1, -2, -3, -4, -5). Не применять дозы препарата ниже 5 мг в сутки Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендуемое дозирование Уменьшилось до < 1 х 10 9 /л в течение 7 дней Уменьшилось до < 1 х 10 9 /л в связи с лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °С) или уменьшилось до < 0,5 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом и проводить полный анализ крови (ПАК) не реже чем каждые 7 дней Восстановилось до ≥ 1 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидолом в меньшем дозировании 1-го уровня Для каждого последующего снижения ниже 1 х 10 9 /л в течение не менее 7 дней или снижения до < 1 х 10 9 /л с связанной лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °С) или снижения до < 0,5 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом Восстановление до ≥ 1 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом на следующем уровне наименьшей дозы (уровень дозы -1, -2, -3, -4, -5). Не применять дозы препарата ниже 5 мг в сутки Реакция транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли Лечение леналидомидом может быть продлено у пациентов с реакциями транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли I-II степени без остановки лечения или модификации дозы по усмотрению врача. У пациентов с реакциями транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли III-IV степени необходимо прекратить лечение леналидомидом до момента остановки развития реакции транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли ≤ I степени, и пациенты могут продолжить лечение для снятия симптомов согласно руководству по лечению I и II степени реакции транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли (см. раздел «Особенности применения»). Все показания Для других видов токсичности III-IV степени, связанных с леналидомидом, лечение следует прекратить и возобновить только с использованием дозы нижнего уровня, если токсичность установлена ≤ II степени по усмотрению врача. Прерывание или прекращение применения леналидомида следует рассматривать при появлении высыпаний на коже II-III степени. Лечение леналидомидом следует прекратить в случае возникновения ангионевротического отека, высыпания IV степени, шелушения кожи или пузырчатых высыпаний, либо при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или при реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами и не следует возобновлять при последующем прерывании этих реакций. Особые группы пациентов Дети Леналидол не следует применять детям и подросткам до 18 лет из-за проблем безопасности. Пациенты пожилого возраста Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пациентов пожилого возраста представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначали пациентам в возрасте до 86 лет (см. раздел «Фармакодинамика»). Процент пациентов в возрасте от 65 лет в группах, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, существенно не отличался. В целом не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида у более молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, хотя нельзя исключить возможность большей чувствительности к препарату у пациентов старшей возрастной группы. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата необходимо подбирать осторожно, во время лечения рекомендуется проводить мониторинг функции почек. Пациенты с почечной недостаточностью Леналидомид выводится преимущественно почками, поэтому следует быть осторожными при подборе дозы; рекомендуется контроль функции почек. Для пациентов с легкой формой почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. В таблице представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые для пациентов с умеренной или тяжелой формой почечной недостаточности, а также для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Не существует опыта прохождения III фазы с конечной стадией почечной недостаточности (ССЗР) (КК < 30 мл/мин, требующий диализа). Множественная миелома Функция почек (клиренс креатинина) Рекомендуемая доза препарата Леналидол (с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла) Умеренная почечная недостаточность 30 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 50 мл/мин 10 мг 1 раз в сутки 1 Тяжелая почечная недостаточность КК < 30 мл/мин, диализ не требуется 7,5 мг 1 раз в сутки 2 15 мг через день Терминальная стадия почечной недостаточности КК < 30 мл/мин, диализ требуется 5 мг 1 раз в сутки. В день диализа дозу препарата необходимо принимать после окончания сеанса диализа. 1 Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии в случае отсутствия реакции на терапию и если лекарственное средство хорошо переносится. 2 В стране, где имеются капсулы в дозировке 7,5 мг. После начала лечения леналидомидом последующая модификация дозы у пациентов с почечной недостаточностью должна основываться на индивидуальной переносимости лечения пациентом, как указано выше. Миелодиспластические синдромы Функция почек (клиренс креатинина) Рекомендуемая доза препарата Леналидол Умеренная почечная недостаточность 30 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 50 мл/мин Начальное дозирование 5 мг 1 раз в сутки (с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла) Дозирование 1 уровня # 2,5 мг* 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла) Дозирование 2 уровня # 2,5 мг* 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла) Тяжелая почечная недостаточность КК < 30 мл/мин, диализ не требуется Начальное дозирование 2,5 мг* 1 раз в сутки (с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла) Дозирование 1 уровня # 2,5 мг* 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла) Дозирование 2 уровня # 2,5 мг* 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла) Терминальная стадия почечной недостаточности КК < 30 мл/мин, необходим диализ В день диализа дозу препарата необходимо принимать после окончания диализа. Начальное дозирование 2,5 мг* 1 раз в сутки (с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла) Дозирование 1 уровня # 2,5 мг* 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла) Дозирование 2 уровня # 2,5 мг* 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла) # Рекомендуемые этапы снижения дозы во время лечения и повторного лечения нейтропении или тромбоцитопении III-IV степени или других видов токсичности III-IV степени, которые считаются связанными с леналидомидом, как указано выше. * применяют препараты леналидомида в соответствующем дозировании. Мантийноклеточная лимфома Функция почек Рекомендуемая доза препарата Леналидол (с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла) Умеренная почечная недостаточность 30 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 50 мл/мин 10 мг 1 раз в сутки 1 Тяжелая почечная недостаточность КК < 30 мл/мин, не требуется диализ 7,5 мг 1 раз в сутки 2 15 мг через день Терминальная стадия почечной недостаточности КК < 30 мл/мин, требуется диализ 5 мг 1 раз в сутки В день диализа дозу препарата необходимо принимать после окончания сеанса диализа. 1 Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии реакции на терапию и при условии, что лекарственное средство хорошо переносится. 2 В стране, где имеются капсулы в дозировке 7,5 мг. После начала лечения леналидомидом последующая модификация дозирования у пациентов с почечной недостаточностью должна быть обусловлена индивидуальной реакцией на лечение пациентом, как указано выше. Пациенты с печеночной недостаточностью Поскольку специальных исследований леналидомида у пациентов с нарушенной функцией печени не проводили, специальных рекомендаций по дозированию препарата для данной категории лиц нет. Способ применения Для перорального применения. Капсулы Леналидола рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Капсулы нельзя открывать, ломать или разжевывать; их следует глотать целиком и запивать водой независимо от приема пищи. Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы, чтобы извлечь ее из блистера, снижая риск деформации или поломки капсулы.

Безопасность и эффективность Леналидомида у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данных о применении препарата в этой группе пациентов нет.

Специального плана действий при передозировке леналидомидом на данный момент не разработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях влияния однократной дозы – до 400 мг препарата. Дозолимитирующая токсичность в этих исследованиях была исключительно гематологической. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Резюме профиля безопасности

Недавно диагностированная ММ у пациентов, перенёсших аутологичную трансплантацию стволовых клеток с поддерживающей терапией леналидомидом

• пневмония (10,6 %; комбинированный термин) в исследовании IFM 2005-02;
• лёгочная инфекция (9,4 % [9,4 % после начала поддерживающей терапии]) в исследовании CALGB 100104.

В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции, которые наблюдались чаще при поддерживающей терапии леналидомидом, чем при приёме плацебо, были: нейтропения (60,5 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9 %), назофарингит (34,8 %), мышечные спазмы (33,4 %), лейкопения (31,7 %), астения (29,7 %), кашель (27,3 %), тромбоцитопения (23,5 %), гастроэнтерит (22,5 %) и лихорадка (20,5 %).

В исследовании CALGB 100104 побочными реакциями, которые наблюдались чаще во время поддерживающей терапии леналидомидом, чем при использовании плацебо, были: нейтропения (79,0 % [71,9 % после начала поддерживающей терапии]), тромбоцитопения (72,3 % [61,6 %]), диарея (54,5 % [46,4 %]), сыпь (31,7 % [25,0 %]), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 % [26,8 %]), утомляемость (22,8 % [17,9 %]), лейкопения (22,8 % [18,8 %]) и анемия (21,0 % [13,8 %]). Нещавно диагностированная ММ у пациентов, не подлежащих трансплантации и получавших лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона. Серьёзными побочными эффектами, которые наблюдались чаще (≥ 5 %) при терапии леналидомидом в комбинации с пониженными дозами дексаметазона (Rd и Rd18), чем при получении мелфалана, преднизона и талидомида (MPT), были: - пневмония (9,8 %); - нарушение функции почек (включая острые формы) (6,3 %). Побочными реакциями, которые чаще наблюдались при терапии Rd и Rd18, чем при MPT, были: диарея (45,5 %), утомляемость (32,8 %), боль в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), лихорадка (21,4 %) и мышечные спазмы (20,5 %). Нещавно диагностированная ММ у пациентов, не подлежащих трансплантации и получавших лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Серьёзными побочными эффектами, которые наблюдались чаще (≥ 5 %) при терапии мелфаланом, преднизоном и леналидомидом с поддерживающей терапией леналидомидом (MPR + R) или мелфаланом, преднизоном и леналидомидом с последующим использованием плацебо (MPR+p) по сравнению с терапией мелфаланом, преднизоном и плацебо с последующим получением плацебо (MPp+p), были: - фебрильная нейтропения (6,0 %); - анемия (5,3 %). Побочными реакциями, которые чаще наблюдались при терапии MPR+R или MPR+p, чем при MPp+p, были: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0 %), лейкопения (38,8 %), запор (34,0 %), диарея (33,3 %), сыпь (28,9 %), утомляемость (27,0 %), периферический отёк (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0 %). ММ у пациентов, получавших не менее одной линии терапии. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы 353 пациентов с ММ получали комбинацию леналидомид/дексаметазон, а 351 пациент получал комбинацию плацебо/дексаметазон. Наиболее серьёзными побочными реакциями при использовании комбинации леналидомид/дексаметазон по сравнению с комбинацией плацебо/дексаметазон были: - венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. раздел «Особенности применения»); - нейтропения 4 степени (см. раздел «Особенности применения»). Побочными реакциями, которые чаще наблюдались при использовании комбинации леналидомида/дексаметазона по сравнению с комбинацией плацебо/дексаметазон в ходе клинических исследований терапии множественной миеломы (ММ-009 и ММ-010), были: утомляемость (43,9 %), нейтропения (42,2 %), запоры (40,5 %), диарея (38,5 %), мышечные судороги (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) и сыпь (21,2 %). Миелодиспластические синдромы Общий профиль безопасности леналидомида основан на данных одного исследования II фазы и одного исследования III фазы у 286 пациентов с миелодиспластическими синдромами. В исследовании II фазы все 148 пациентов получали лечение леналидомидом. В исследовании III фазы 69 пациентов получали 5 мг леналидомида, остальные 69 пациентов получали 10 мг, а 67 пациентов получали плацебо в течение двойных слепых фаз исследования. Наиболее часто побочные реакции возникали в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Серьёзными побочными реакциями были: - венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. раздел «Особенности применения»); - нейтропения III–IV степени, фебрильная нейтропения и тромбоцитопения III–IV степени (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой в исследованиях III фазы, были: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), запор (19,6 %), тошнота (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), утомляемость (18,1 %) и мышечные спазмы (16,7 %). Мантийно-клеточная лимфома Общий профиль безопасности леналидомида основывается на результатах рандомизированного контролируемого исследования II фазы (MCL-002) среди 254 пациентов с мантийно-клеточной лимфомой. Информация о нежелательных побочных реакциях, возникавших во время исследования MCL-001, приведена в таблице 3. Серьёзными побочными эффектами, наблюдавшимися чаще всего во время исследования MCL-002 (с разницей как минимум 2 процента) в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой, были: - нейтропения (3,6 %); - эмболия легочной артерии (3,6 %); - диарея (3,6 %). Побочными реакциями, которые чаще всего наблюдались в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой в исследовании MCL-002, были: нейтропения (50,9 %), анемия (28,7 %), диарея (22,8 %), утомляемость (21,0 %), запор (17,4 %), лихорадка (16,8 %), высыпания (включая аллергический дерматит) (16,2 %). В исследовании MCL-002 наблюдалось общее увеличение ранней (в течение 20 недель) летальности. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой на исходном уровне имеют повышенный риск ранней летальности (16/81 (20 %) в группе леналидомида и 2/28 (7 %) ранней летальности в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие показатели составили 32/81 (39,5 %) и 6/28 (21 %). В течение 1 цикла лечения 11/81 (14 %) больных с высокой опухолевой нагрузкой были исключены из группы терапии леналидомидом по сравнению с 1/28 (4 %), исключёнными в контрольной группе. Основной причиной прерывания лечения леналидомидом у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой в течение 1 цикла лечения были побочные эффекты, 7/11 (64 %). Высокой опухолевой нагрузкой считали наличие как минимум одного новообразования ≥ 5 см в диаметре или 3 новообразования ≥ 3 см. Табличный список побочных реакций Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов во время лечения леналидомидом, указаны ниже в соответствии с классом систем органов и частотой возникновения. В пределах каждой группы частота побочных реакций приведена в порядке убывания их тяжести. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (невозможно определить согласно имеющимся данным). Побочные реакции были включены в соответствующие категории в таблице, приведённой ниже, в соответствии с наиболее частой побочной реакцией, наблюдавшейся в любом из основных клинических исследований. Обобщённая таблица побочных реакций при монотерапии МКЛ Данные следующей таблицы были получены в ходе исследований недавно диагностированной множественной миеломы среди пациентов, перенёсших АТКМ с последующей поддерживающей терапией леналидомидом. Данные не корректировались в соответствии с более длительной продолжительностью лечения в группах с терапией леналидомидом, которая продолжалась до момента прогрессирования заболевания по сравнению с группой, получавшей плацебо, в основных клинических исследованиях множественной миеломы. Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований среди пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Таблица 1. Классы систем органов/ Рекомендуемые термины Побочные реакции (суммарно)/ Частота возникновения Побочные реакции III-IV степени тяжести/ Частота возникновения Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония 1,2, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция при нейтропении, бронхит 1, грипп 1, гастроэнтерит 1, синусит, назофарингит, ринит Часто Инфекция 1, инфекция мочевыводящих путей 1,4, инфекция нижних дыхательных путей, инфекция легких 1 Очень часто Пневмония 1,2, инфекция при нейтропении Часто Сепсис 1,3, бактериемия, инфекция легких 1, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит 1, грипп 1, гастроэнтерит 1, опоясывающий герпес 1, инфекция 1 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы) Часто Миелодиспластический синдром 1,4 Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения 1,5, фебрильная нейтропения 1,5, тромбоцитопения 1,5, анемия, лейкопения 1, лимфопения Очень часто Нейтропения 1,5, фебрильная нейтропения 1,5, тромбоцитопения 1,5, анемия, лейкопения 1, лимфопения Часто Панцитопения 1 Со стороны метаболизма и питания Очень часто Гипокалиемия Часто Гипокалиемия, дегидратация Со стороны нервной системы Очень часто Парестезия Часто Периферическая нейропатия 6 Часто Головная боль Со стороны сосудов Часто Эмболия легочной артерии 1,4 Часто Тромбоз глубоких вен 1,5,7 Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Очень часто Кашель Часто Одышка 1, ринорея Часто Одышка 1 Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, запор, абдоминальная боль, тошнота Часто Рвота, абдоминальная боль в верхней части живота Часто Диарея, рвота, тошнота Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов Часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Сыпь, сухость кожи Часто Сыпь, зуд Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто Мышечные спазмы Часто Миалгия, костно-мышечная боль Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость, астения, лихорадка Часто Утомляемость, астения 1 Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших АТКМ. 2 «Пневмония» включает следующие нежелательные эффекты: бронхопневмония, крупозная пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, пневмония, вызванная Klebsiella, легионеллезная пневмония, микоплазменная пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, нарушения легких, пневмонит. 3 «Сепсис» включает следующие нежелательные эффекты: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис. 4 Применять только к серьезным нежелательным реакциям. 5 См. подробное описание в разделе «Побочные реакции». 6 «Периферическая нейропатия» включает следующие нежелательные эффекты: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полиневропатия. 7 «Тромбоз глубоких вен» включает следующие нежелательные эффекты: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз. Обобщенная таблица побочных реакций при комбинированной терапии множественной миеломы Данные следующей таблицы были получены при применении комбинированной терапии для лечения множественной миеломы. Данные не корректировались в соответствии с более длительной продолжительностью лечения в группе, получавшей леналидомид, по сравнению с контрольной группой в основных клинических исследованиях множественной миеломы. Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований среди пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомид/дексаметазон или мелфалан/преднизон Таблица 2. Классы систем органов/ Рекомендуемые термины Побочные реакции (суммарно)/ Частота возникновения Побочные реакции III-IV степени тяжести/Частота возникновения Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония 1, инфекция верхних дыхательных путей 1, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1, назофарингит, фарингит, бронхит 1 Часто Сепсис 1, синусит 1 Часто Пневмония 1, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1, целлюлит 1, сепсис 1, бронхит 1 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы) Нечасто Базальноклеточная карцинома 1,2, плоскоклеточный рак кожи 1,2,3 Часто Острый миелоидный лейкоз 1, миелодиспластический синдром 1, плоскоклеточный рак кожи 1,2,4 Нечасто Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз 1, базальноклеточная карцинома 1,2, синдром лизиса опухоли Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения 1,2, тромбоцитопения 1,2, анемия 1, геморрагические синдромы 2, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения 1,2, панцитопения 1 Нечасто Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия Очень часто Нейтропения 1,2, тромбоцитопения 1,2, анемия 1, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения 1,2, панцитопения 1, гемолитическая анемия Нечасто Гиперкоагуляция, коагулопатия Со стороны иммунной системы Нечасто Гиперчувствительность 2 Со стороны эндокринной системы Часто Гипотиреоз Со стороны метаболизма и питания Очень часто Гипокалиемия 1, гипергликемия, гипокальциемия 1, снижение аппетита, потеря массы тела Часто Гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация 1, гиперкальциемия 5 Часто Гипокалиемия 1, гипергликемия, гипокальциемия 1, сахарный диабет 1, гипофосфатемия, гипонатриемия 1, гиперурикемия, подагра, снижение аппетита, потеря массы тела Психические расстройства Очень часто Депрессия, бессонница Часто Утрата либидо Часто Депрессия, бессонница Со стороны нервной системы Очень часто Периферическая нейропатия (в том числе моторная невропатия), головокружение, тремор, дизгевзия, головная боль) Часто Атаксия, нарушение равновесия Часто Инсульт 1, головокружение, синкопе Нечасто Внутричерепное кровоизлияние 2, транзиторная ишемическая атака, церебральная ишемия Со стороны органов зрения Очень часто Катаракта, нечеткость зрения Часто Снижение остроты зрения Часто Катаракта Нечасто Слепота Со стороны органов слуха и равновесия Часто Глухота (в том числе тугоухость), звон в ушах Со стороны сердца Часто Мерцательная аритмия 1, брадикардия Нечасто Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия Часто Инфаркт миокарда (в том числе острый) 1,2, мерцательная аритмия 1, застойная сердечная недостаточность 1, тахикардия, сердечная недостаточность 1, ишемия миокарда 1 Со стороны сосудов Очень часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) 1,2 Часто артериальная гипотензия 1, артериальная гипертензия, экхимозы 2 Очень часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) 1,2 Часто Васкулит Нечасто Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Очень часто Одышка 1, носовое кровотечение 2 Часто Дыхательная недостаточность 1, одышка 1 Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея 1, запор 1, абдоминальная боль 1, тошнота, рвота, диспепсия Часто Желудочно-кишечные кровотечения (в том числе ректальные, геморроидальные, кровотечение при язвенной болезни и гингивальное кровотечение) 2, сухость во рту, стоматит, дисфагия Нечасто Колит, тифлит Часто Диарея 1, запор 1, абдоминальная боль 1, тошнота, рвота Со стороны гепатобилиарной системы Часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов 1 Нечасто Печеночная недостаточность 2 Часто Холестаз 1, отклонение от нормы результатов печеночных тестов 1 Нечасто Печеночная недостаточность 2 Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания, зуд Часто Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Нечасто Нарушения цвета кожи, реакции фотосенсибилизации Часто Высыпания Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто Мышечные судороги, боль в костях 1, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (в том числе боль в спине 1), артралгия 1 Часто Мышечная слабость, отек сустава, миалгия Часто Мышечная слабость, боль в костях 1, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (в том числе боль в спине 1) Нечасто Отек сустава Со стороны мочевыделительной системы Очень часто Почечная недостаточность (в том числе острая) 1 Часто Гематурия 2, задержка мочи, недержание мочи Нечасто Приобретенный синдром Фанкони Нечасто Тубулярный почечный некроз Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто Эректильная дисфункция Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость 1, отеки (в том числе периферические), лихорадка 1, астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб) Часто Боль в груди, летаргия Часто Утомляемость 1, лихорадка 1, астения Лабораторные исследования Часто Увеличение показателя С-реактивного белка Повреждения (травмы, раны), отравления Часто Слабость, ушиб 2 1 Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или с мелфаланом и преднизоном. 2 См. подробное описание в разделе «Побочные реакции». 3 Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи во время клинических исследований среди пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном по сравнению с контролем. 4 Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи во время клинических исследований среди пациентов, ранее получавших лечение от миеломы и получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном по сравнению с контролем. 5 Применять только к серьёзным нежелательным реакциям. Обобщённая таблица побочных реакций при монотерапии Данные следующей таблицы были получены при использовании монотерапии леналидомидом для лечения миелодиспластических синдромов и мантийноклеточной лимфомы. Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований среди пациентов с МДС, получавших леналидомид. Таблица 3. Классы систем органов/ Рекомендуемые термины Побочные реакции (суммарно)/ Частота возникновения Побочные реакции III-IV степени тяжести/ Частота возникновения Инфекции и инвазии Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1 Очень часто Пневмония 1 , Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1 , бронхит Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения 1,2 , нейтропения 1,2 , лейкопения Очень часто Тромбоцитопения 1,2 , нейтропения 1,2 , лейкопения Часто Фебрильная нейтропения 1,2 Со стороны эндокринной системы Часто Гипотиреоз Со стороны метаболизма и питания Очень часто Снижение аппетита Часто Избыток железа, потеря массы тела Часто Гипергликемия 1 , снижение аппетита Психические расстройства Часто Изменение настроения 1,3 Со стороны нервной системы Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезия Со стороны сердца Часто Острый инфаркт миокарда 1,2 , мерцательная аритмия 1 , сердечная недостаточность 1 Со стороны сосудов Часто Артериальная гипертензия, гематома Часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) 1,2 Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Очень часто Носовое кровотечение 2 Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея 1 , абдоминальная боль (в том числе верхней части живота), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия Часто Диарея 1 , тошнота, зубная боль Со стороны гепатобилиарной системы Часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов Часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания, сухость кожи, зуд Часто Высыпания, зуд Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто Мышечные судороги, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (в том числе боль в спине 1 и конечностях), артралгия, миалгия Часто Боль в спине Со стороны мочевыделительной системы Часто Почечная недостаточность 1 Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, скелетно-мышечную и головную боль) Часто Лихорадка Повреждения (травмы, раны), отравления Часто Слабость 1 Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» в ходе клинических исследований среди пациентов с миелодиспластическими синдромами. 2 См. подробное описание в разделе «Побочные реакции». 3 Изменения настроения были зарегистрированы как частые побочные реакции при лечении миелодиспластических синдромов в клинических исследованиях III фазы; однако они не были расценены как неблагоприятные побочные реакции III–IV степени тяжести. Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований среди пациентов с МКЛ, получавших леналидомид, Таблица 4. Классы систем органов/ Рекомендуемые термины Побочные реакции (суммарно)/ Частота возникновения Побочные реакции III-IV степени тяжести/ Частота возникновения Инфекции и инвазии Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1, назофарингит, пневмония 1 Часто Синусит Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1, пневмония 1 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы) Часто Транзиторное ухудшение клинических проявлений опухоли Часто Транзиторное ухудшение клинических проявлений опухоли, плоскоклеточный рак кожи 1,2, базальноклеточная карцинома 1,2 Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения 2, нейтропения 1,2, лейкопения 1 анемия 1 Часто Фебрильная нейтропения 1,2 Очень часто Тромбоцитопения 2, нейтропения 1,2, анемия 1, Часто Фебрильная нейтропения 1,2, лейкопения 1 Со стороны метаболизма и питания Очень часто Снижение аппетита, потеря массы тела, гипокалиемия Часто Дегидратация 1 Часто Дегидратация 1, гипокальциемия Психические расстройства Часто Бессонница Со стороны нервной системы Часто Дизгевзия, головная боль, периферическая нейропатия Часто Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия Со стороны органов слуха и равновесия Часто Головокружение Со стороны сердца Часто Инфаркт миокарда (в том числе острый) 1,2, сердечная недостаточность Со стороны сосудов Часто Артериальная гипотензия 1 Часто Тромбоз глубоких вен 1, легочная эмболия 1,2, артериальная гипотензия 1 Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Очень часто Диспноэ 1 Часто Диспноэ 1 Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея 1, тошнота 1, рвота 1, запор Часто Абдоминальная боль 1 Часто Диарея 1, абдоминальная боль 1, запор 1, Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания (в том числе аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи Часто Высыпания Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто Мышечные судороги, боль в спине Часто Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость 1 Часто Боль в спине, мышечная слабость 1, артралгия, боль в конечностях Со стороны мочевыделительной системы Часто Почечная недостаточность 1 Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость, астения 1, периферический отек, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку 1, кашель) Часто Озноб Часто Лихорадка 1, астения 1 Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой. 2 См. подробное описание в разделе «Побочные реакции». Обобщённая таблица побочных реакций при постмаркетинговых исследованиях. В дополнение к вышеуказанным побочным реакциям, выявленным в ходе проведения основных клинических исследований, следующая таблица содержит данные, собранные во время постмаркетинговых исследований. Побочные реакции, полученные из постмаркетинговых данных у пациентов, получавших леналидомид. Таблица 5. Классы систем органов/ Рекомендуемые термины Побочные реакции (суммарно)/ Частота возникновения Побочные реакции III–IV степени тяжести/ Частота возникновения Инфекции и инвазии Неизвестно Вирусные инфекции, в том числе опоясывающий герпес и реактивация вируса гепатита В Неизвестно Вирусные инфекции, в том числе опоясывающий герпес и реактивация вируса гепатита В Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в том числе кисты и полипы) Редко Синдром лизиса опухоли Со стороны крови и лимфатической системы Неизвестно Острая гемофилия Со стороны иммунной системы Неизвестно Отторжение трансплантированного солидного органа Со стороны эндокринной системы Неизвестно Гипертиреоз Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Неизвестно Интерстициальная пневмония Со стороны желудочно-кишечного тракта Неизвестно Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта (в том числе дивертикулярная, интестинальная перфорация и перфорация толстой кишки) 1 Со стороны гепатобилиарной системы Неизвестно Острая печёночная недостаточность 1, гепатотоксичность 1, цитолитический гепатит 1, холестатический гепатит 1, смешанный (холестатически-цитолитический) гепатит 1 Неизвестно Острая печёночная недостаточность 1, гепатотоксичность 1 Со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто Ангиоотёк Редко Синдром Стивенса–Джонсона 1, токсический эпидермальный некролиз 1 Неизвестно Лейкоцитокластический васкулит, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами 1 1 См. подробное описание в разделе «Побочные реакции». Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида – вещества, обладающего выраженным тератогенным действием, что приводит к развитию тяжёлых врождённых дефектов плода, представляющих угрозу для жизни. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, аналогичные результатам, описанным для талидомида (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если леналидомид применяется во время беременности, существует высокий риск развития врождённых дефектов плода.

Нейтропения и тромбоцитопения

Недавно диагностированная ММ у пациентов, прошедших аутологичную трансплантацию стволовых клеток с поддерживающей терапией леналидомидом. Использование леналидомида после АТКМ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении IV степени тяжести по сравнению с группой, получавшей плацебо (32,1 % по сравнению с 26,7 % [16,1 % по сравнению с 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 16,4 % по сравнению с 0,7 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Сообщалось о возникновении нейтропении, приводившей к прекращению приёма леналидомида, у 2,2 % пациентов в исследовании CALGB 100104 и 2,4 % в IFM 2005-02 соответственно. Показатели фебрильной нейтропении IV степени имели схожие процентные значения при поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо (0,4 % по сравнению с (0,5 % [0,4 % по сравнению с 0,5 % после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 0,3 % по сравнению с 0 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Использование леналидомида после АТКМ сопровождается более высокой вероятностью возникновения тромбоцитопении III–IV степени тяжести по сравнению с плацебо (37,5 % по сравнению с 30,3 % [17,9 % по сравнению с 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в CALGB 100104 и 13,0 % по сравнению с 2,9 % в IFM 2005-02 соответственно). Недавно диагностированная ММ у пациентов, не подлежащих трансплантации и получавших лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона

Сочетание леналидомида с низкими дозами дексаметазона для лечения пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой сопровождалось более низкой частотой нейтropении IV степени тяжести (8,5 % при Rd и Rd18 по сравнению с 15 % при MPT). Фебрильная нейтропения IV степени тяжести наблюдалась редко (0,6 % при Rd и Rd18 по сравнению с 0,7 % при MPT). Сочетание леналидомида с низкими дозами дексаметазона для лечения пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой сопровождалось более низкой частотой тромбоцитопении 3/4 степени тяжести (8,1 % при Rd и Rd18 по сравнению с 11 % при MPT). Недавно диагностированная ММ у пациентов, не подлежащих трансплантации и получавших лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном для лечения пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой сопровождался более высокой частотой нейтропении IV степени тяжести (34,1 % при MPR+R/MPR+p по сравнению с 7,8 % при MPp+p). Была выявлена более высокая частота возникновения фебрильной нейтропении IV степени (1,7 % при MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0 % при MPp+p). Сочетание леналидомида с мелфаланом и преднизоном для лечения пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении III–IV степени тяжести (40,4 % MPR+R/MPR+p по сравнению с 13,7 % при MPp+p). ММ у пациентов, получивших принимавших не менее одной линии терапии. Применение комбинации леналидомид/дексаметазон для пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении IV степени тяжести (у 5,1 % пациентов, принимавших леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,6 % пациентов, принимавших дексаметазон/плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомид/дексаметазон, определялась нечасто – 0,6 % (у пациентов, принимавших дексаметазон/плацебо – 0,0 %). Применение комбинации леналидомид/дексаметазон при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении III - IV степени тяжести (соответственно 9,9 % и 1,4 % у пациентов, принимавших леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 2,3 % и 0,0 % – у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазон/плацебо). Пациенты с МДС У пациентов с МДС, получавших лечение леналидомидом, наблюдалась более высокая частота нейтропении III - IV класса (у 74,6 % пациентов, принимавших леналидомид, по сравнению с 14,9 % пациентов, получавших плацебо в III фазе исследований). Фебрильная нейтропения III - IV степени тяжести наблюдалась у 2,2 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 0,0 % в группе плацебо. Применение леналидомида связано с повышенным риском возникновения тромбоцитопении III - IV степени тяжести (37 % для пациентов, принимавших леналидомид, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо в III фазе исследований). Пациенты с МКЛ У пациентов с МКЛ, получавших лечение леналидомидом, наблюдалась более высокая частота нейтропении III - IV класса (у 43,7 % пациентов по сравнению с 33,7 % пациентов в группе сравнения II фазы исследований). Фебрильная нейтропения III - IV степени тяжести наблюдалась у 6,0 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4 % в группе сравнения. Венозная тромбоэмболия Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии связывают с применением леналидомида в комбинации с дексаметазоном для пациентов с ММ и в меньшей степени для пациентов, получающих комбинацию мелфалан/преднизон. Использование леналидомида при монотерапии ММ, МДС и МКЛ также может сопровождаться повышенным риском развития данных явлений. Одновременное назначение леналидомида с эритропоэтическими средствами или наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен могут увеличить риск тромботических осложнений для данной группы пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Инфаркт миокарда У пациентов, принимавших леналидомид, наблюдались случаи инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические нарушения Геморрагические нарушения приведены в соответствии с классом систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (десневые, геморроидальные, ректальные кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); повреждения, интоксикации, осложнения при выполнении манипуляций (ушиб) и сосудистые нарушения (экхимозы).

Аллергические реакции Сообщалось о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В литературе описаны случаи перекрестной аллергической реакции между леналидомидом и талидомидом.

Серьезные кожные реакции Сообщалось о развитии серьезных побочных реакций со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром. Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида (см. раздел «Особенности применения»).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации Новыми злокачественными новообразованиями, наблюдавшимися во время клинических исследований у пациентов с миеломой после использования комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, главным образом были базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острая миелоидная лейкемия Случаи острой миелоидной лейкемии наблюдались во время клинических исследований недавно диагностированной множественной миеломы у пациентов, принимающих комбинацию леналидомида с мелфаланом или сразу же после ВДМ/АТКМ (см. Особенности применения. Острый миелоидный лейкоз не наблюдался во время клинических исследований у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой, получавших комбинацию леналидомида с низкими дозами дексаметазона по сравнению с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Исходные переменные, включая сложную цитогенетику и мутацию TP53, связаны с прогрессированием острого миелоидного лейкоза у пациентов, зависимых от переливания крови и имеющих аномалию Del (5q) (см. раздел «Особенности применения»). Оцененный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования острого миелоидного лейкоза для пациентов с аномалией Del (5q) составил 13,8 % по сравнению с 17,3 % для пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6 % для пациентов со сложным кариотипом. При апостериорном анализе клинического исследования леналидомида при миелодиспластических синдромах двухлетний кумулятивный риск прогрессирования острого миелоидного лейкоза составил 27,5 % для пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 и 3,6 % для пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р = 0,0038). Среди пациентов с положительной реакцией ИГХ-р53 более низкий темп развития острого миелоидного лейкоза наблюдался у 11,1 % тех, кто достиг отсутствия потребности в трансфузиях, по сравнению с 34,8 % пациентов без клинического ответа.

Нарушения со стороны печени. В пострегистрационный период были зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальны), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз. Редко наблюдались случаи рабдомиолиза, некоторые из которых возникали при взаимодействии леналидомида с препаратами группы статинов.

Заболевания щитовидной железы. Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особенности применения»). Реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли В исследовании MCL-002 примерно у 10 % пациентов, получавших леналидомид, наблюдались реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли по сравнению с 0 % пациентов в группе сравнения. Большинство реакций произошли в течение 1 цикла, были оценены как реакции, связанные с лечением, и имели III-IV степени тяжести. Пациенты с высоким индексом MIPI при диагностике или с генерализованной лимфаденопатией (по меньшей мере одно поражение, составляющее ≥ 7 см в диаметре наибольшего участка) на исходном уровне могут находиться под угрозой возникновения реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. В исследовании MCL-002 сообщалось о возникновении реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли у одного пациента в каждой из двух групп лечения. Во время дополнительного исследования MCL-001 примерно у 10 % пациентов наблюдались реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли; они были оценены как реакции, связанные с лечением, и имели I-II степени тяжести. Большинство реакций произошли в течение 1 цикла. В основном исследовании MCL-001 сообщений о реакциях транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли получено не было (см. раздел «Особенности применения»). Заболевания желудочно-кишечного тракта Перфорация желудочно-кишечного тракта, которая может приводить к септическим осложнениям и летальному исходу, была зарегистрирована на фоне применения леналидомида.

3 лет.

Особые условия хранения препарата не предусмотрены. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в пачке из картона.

По рецепту

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕС ПРАЙВЕТ ЛИМИТЕД (ПЛАНТ 6) RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

ДХИРУБХАИ АМБАНИ ЛАЙФ САЙНСЕС СЕНТР (ДАЛС), ТАНЕ, БЕЛАПУР РОАД, РАБАЛЕ, НАВИ МУМБАИ, 400701, ИНДИЯ DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA Заявитель. М.БАЙОТЕК ЛИМИТЕД M . BIOTECH LIMITED Местонахождение заявителя. Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгам ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom