Лемтрада 12 мг/1,2 мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕМТРАДА (LEMTRADA ®)

активное вещество: алемтузумаб; 1,2 мл концентрата содержит алемтузумаба 12 мг; 1 флакон содержит 12 мг алемтузумаба; вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат (E 339); динатрия эдетат дигидрат; калия хлорид (E 508); калия дигидрофосфат (E 340); полисорбат 80 (E 433); натрия хлорид; вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный концентрат от бесцветного до слегка желтоватого цвета, pH 7,0–7,4.

Иммуносупрессанты. Селективные иммуносупрессанты. Алемтузумаб. Код АТХ L04A A34.

Механизм действия. Алемтузумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным по технологии рекомбинантной ДНК и нацеленным на гликопротеин CD52, который находится на поверхности клетки и имеет молекулярную массу 21−28 кД. Алемтузумаб представляет собой антитело класса IgG1 каппа с человеческими вариабельными каркасными и константными участками и участками, определяющими комплементарность, полученными от мышиного моноклонального антитела (продуцируемого в организме крысы). Приблизительная молекулярная масса антитела составляет 150 кД. Алемтузумаб связывается с CD52-антигеном клеточной поверхности, который в высоких концентрациях присутствует на лимфоцитах T (CD3 + ) и B (CD19 + ) и в более низких концентрациях — на природных клетках-киллерах, моноцитах и макрофагах. CD52 обнаруживается в незначительных концентрациях или не обнаруживается вовсе на нейтрофилах, плазмоцитах и стволовых клетках костного мозга. Действие алемтузумаба реализуется через антителозависимый цитолиз клеток и комплементопосредованный лизис после поверхностно-клеточного связывания с Т- и В-лимфоцитами. Механизм, за счет которого препарат Лемтрада обеспечивает свои терапевтические эффекты при рассеянном склерозе (РС), пока точно не выяснен. Однако исследования указывают на наличие иммуномодулирующих эффектов путем элиминации и репопуляции лимфоцитов, в том числе: - изменения в количестве, соотношении и свойствах некоторых подгрупп лимфоцитов после применения препарата; - увеличения количества регуляторных подгрупп Т-клеток; - увеличения количества Т- и В-лимфоцитов памяти; - транзиторного влияния на компоненты врожденного иммунитета (то есть на нейтрофилы, макрофаги, NK-клетки). Уменьшение количества циркулирующих В- и Т-клеток под действием препарата Лемтрада и их дальнейшая репопуляция могут уменьшать потенциал для рецидива заболевания, что в конечном итоге замедляет прогрессирование заболевания.

Фармакодинамические эффекты. Препарат Лемтрада уменьшает уровни циркулирующих Т- и В-лимфоцитов после каждого курса лечения, при этом наиболее низкие уровни этих клеток отмечаются через 1 месяц после курса лечения (это соответствовало наиболее ранней временной точке при выполнении оценок после лечения в исследованиях III фазы). Со временем происходит репопуляция лимфоцитов, при этом восстановление уровней В-клеток, как правило, происходит в пределах 6 месяцев. Уровни CD3 + и CD4 + лимфоцитов увеличиваются до нормальных медленнее, но обычно они не возвращаются к исходным уровням через 12 месяцев после лечения. Примерно у 40 % пациентов общее содержание лимфоцитов достигало нижней границы нормы (НГН) через 6 месяцев после каждого курса лечения, и примерно у 80 % пациентов общее содержание лимфоцитов достигало НГН через 12 месяцев после каждого курса лечения. Нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, базофилы и природные клетки-киллеры подвергаются лишь транзиторным изменениям под действием препарата Лемтрада.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность алемтузумаба при РС оценивались в 3 рандомизированных, слепых для оценщика клинических исследованиях с использованием активного препарата сравнения и 1 неконтролируемом, слепом для оценщика, расширенном исследовании с участием пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). В таблице 1 представлена информация о дизайне исследований/демографические данные пациентов (исследования 1, 2, 3 и 4). Таблица 1 Название исследования Исследование 1 CAMMS323 (CARE-MS I) Исследование 2 CAMMS32400507 (CARE-MS II) Исследование 3 CAMMS223 Дизайн исследования Контролируемое, рандомизированное, слепое для оценщика Контролируемое, рандомизированное, слепое для оценщика и слепое в отношении дозы Контролируемое, рандомизированное, слепое для оценщика Анамнез заболевания Пациенты с активным РС, определяемым как минимум 2 рецидива за последние 2 лет Пациенты с активным РС, определяемым как минимум 2 рецидива за последние 2 лет или наличие 1 или нескольких очагов поражения, накапливающих контраст Длительность 2 лет 3 лет ‡ Популяция участников исследования Пациенты, которые ранее не получали лечения Пациенты, у которых отмечался неудовлетворительный ответ на ранее проведенную терапию* Пациенты, которые ранее не получали лечения Исходные характеристики Средний возраст (лет) 33 35 32 Средняя/медианная длительность заболевания 2,0/1,6 года 4,5/3,8 года 1,5/1,3 года Средняя длительность ранее проведенной терапии РС (с использованием ≥ 1 препарата) Не проводилась 36 месяцев Не проводилась % пациентов, которые ранее получили ≥ 2 курсов лечения РС Не применимо 28 % Не применимо Средний балл по шкале EDSS (Расширенная шкала степени инвалидизации) на исходном уровне 2,0 2,7 1,9 Исследование 4 Название исследования CAMMS03409 Дизайн исследования Неконтролируемое, слепое для оценщика, расширенное исследование Популяция участников исследования Пациенты, которые участвовали в исследованиях CAMMS223, CAMMS323 или CAMMS32400507 (см. исходные характеристики выше) Длительность расширенной фазы 4 лет * Определялись как пациенты, у которых наблюдался не менее 1 рецидив во время лечения интерфероном бета или глатирамера ацетатом после получения такой терапии в течение не менее 6 месяцев. ‡ Первичная конечная точка исследования оценивалась через 3 лет. Дополнительное наблюдение предоставило данные для периода с медианой длительности 4,8 года (с максимальным сроком наблюдения 6,7 года). В таблице 2 показаны результаты, полученные в исследованиях 1 и 2. Таблица 2 Название исследования Исследование 1 CAMMS323 (CARE-MS I) Исследование 2 CAMMS32400507 (CARE-MS II) Клинические конечные точки Лемтрада 12 мг (N = 376) ИФН-бета-1а п/к (N = 187) Лемтрада 12 мг (N = 426) ИФН-бета-1a п/к (N = 202) Частота рецидивов 1 Годовая частота рецидивов (ГЧР) (95 % ДИ) 0,18 (0,13, 0,23) 0,39 (0,29, 0,53) 0,26 (0,21, 0,33) 0,52 (0,41, 0,66) Отношение частот (95 % ДИ) Снижение риска 0,45 (0,32, 0,63) 54,9 (p < 0,0001) 0,51 (0,39, 0,65) 49,4 (p < 0,0001) Инвалидизация 1 (подтвержденное ухудшение степени инвалидизации [ПУСИ]) 2 Пациенты с 6-месячным ПУСИ (95 % ДИ) 8,0 % (5,7, 11,2) 11,1 % (7,3, 16,7) 12,7 % (9,9, 16,3) 21,1 % (15,9, 27,7) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,70 (0,40, 1,23) (p = 0,22) 0,58 (0,38, 0,87) (p = 0,0084) Пациенты, которые не имели рецидивов в течение 2 лет (95 % ДИ) 77,6 % (72,9, 81,6) (p < 0,0001) 58,7 % (51,1, 65,5) 65,4 % (60,6, 69,7) (p < 0,0001) 46,7 % (39,5, 53,5) Изменение количества баллов по шкале EDSS по сравнению с исходным уровнем через 2 лет 3 (95 % ДИ) -0,14 (-0,25, -0,02) (p = 0,42) -0,14 (-0,29, 0,01) -0,17 (-0,29, -0,05) (p < 0,0001) 0,24 (0,07, 0,41) МРТ конечные точки (0−2 лет) Медиана изменения в % объема очагов поражения на Т2-взвешенных МРТ изображениях -9,3 (-19,6, -0,2) (р = 0,31) -6,5 (-20,7, 2,5) -1,3 (p = 0,14) -1,2 Количество пациентов с новыми очагами поражения или с увеличением очагов поражения на Т2-взвешенных изображениях через 2 лет 48,5 % (p = 0,035) 57,6 % 46,2 % (p < 0,0001) 67,9 % Количество пациентов с очагами поражения, накапливающими гадолиний, через 2 лет 15,4 % (p = 0,001) 27,0 % 18,5 % (p < 0,0001) 34,2 % Количество пациентов с новыми очагами поражения, гипointенсивными на Т1-взвешенных изображениях, через 2 лет 24,0 % (p = 0,055) 31,4 % 19,9 % (p < 0,0001) 38,0 % Медиана изменения в % паренхиматозной доли головного мозга -0,867 (p < 0,0001) -1,488 -0,615 (p = 0,012) -0,810 1 Составляющими первичной конечной точки были ГЧР и ПУСИ. Исследование признавалось успешным, если была достигнута хотя бы одна из этих двух составляющих первичной конечной точки. 2 ПУСИ определялось как увеличение показателей хотя бы по одному пункту Расширенной шкалы степени инвалидизации (EDSS) на ≥ 1,0 балла по сравнению с исходными значениями оценки по шкале EDSS (для пациентов с исходными значениями оценки по шкале EDSS на уровне 0 учитывалось увеличение на 1,5 балла), которое удерживалось в течение 6 месяцев. 3 Оценивалось с использованием смешанной модели для повторных измерений. Рис. Время до подтвержденного ухудшения инвалидизации (в течение периода до 6 месяцев) в исследовании 2 Тяжесть рецидива В исследовании влияния лечения на частоту рецидивов вспомогательные анализы, проведенные в рамках исследования 1 (CAMMS323), показали, что применение препарата Лемтрада в дозе 12 мг/сутки приводило к статистически значимо меньшему количеству пациентов, у которых были тяжелые рецидивы (снижение на 61 %, p = 0,0056), и к статистически значимо меньшему количеству рецидивов, обусловливавших необходимость применения стероидных препаратов (снижение на 58 %, p < 0,0001), по сравнению с группой применения IFNB-1a. Вспомогательные анализы, проведенные в рамках исследования 2 (CAMMS32400507), показали, что применение препарата Лемтрада в дозе 12 мг/сутки приводило к статистически значимо меньшему количеству пациентов, у которых были тяжелые рецидивы (снижение на 48 %, p = 0,0121), и к статистически значимо меньшему количеству рецидивов, обусловливавших необходимость применения стероидных препаратов (снижение на 56 %, p < 0,0001) или госпитализации (снижение на 55 %, p = 0,0045), по сравнению с группой применения IFNB-1a. Подтвержденное уменьшение степени инвалидизации (ПУСИ) Время до наступления ПУСИ определялось как уменьшение показателей хотя бы по одному пункту шкалы EDSS на ≥ 2 балла по сравнению с исходными значениями оценки по шкале EDSS, которое удерживалось в течение не менее 6 месяцев. ПУСИ является показателем устойчивого уменьшения степени инвалидизации. В исследовании 2 ПУСИ достигли 29 % пациентов, получавших препарат Лемтрада, тогда как в группе применения подкожно IFNB-1a этой конечной точки достигли лишь 13 % пациентов. Это различие было статистически значимым (р = 0,0002). В исследовании 3 (исследование II фазы CAMMS223) оценивали безопасность и эффективность препарата Лемтрада у пациентов с РРРС в течение 3 лет. На момент включения в исследование у пациентов показатель по шкале EDSS составлял 0−3,0 балла, были не менее 2 клинических эпизодов РС в предыдущие 2 лет и ≥ 1 очаг поражения, накапливающий гадолиний. Пациенты ранее не получали никакой терапии по поводу РС. Пациенты получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сутки (N = 108) или 24 мг/сутки (N = 108), который вводился один раз в сутки в течение 5 дней в месяц 0 и в течение 3 дней в месяц 12, либо подкожные инъекции IFNB-1a в дозе 44 мкг (N = 107), который вводился три раза в неделю в течение 3 лет. 46 пациентов получили третий курс лечения препаратом Лемтрада в дозе 12 мг/сутки или 24 мг/сутки в течение 3 дней в месяц 24. Через 3 лет лечения препаратом Лемтрада наблюдалось снижение риска ПУСИ, которое удерживалось в течение 6 месяцев, на 76 % (отношение рисков 0,24 [95 % ДИ: 0,110, 0,545], p < 0,0006) и снижение ГЧР на 67 % (отношение частоты 0,33 [95 % ДИ: 0,196, 0,552], p < 0,0001) по сравнению с соответствующими показателями при применении подкожных инъекций IFNB‑1a. Применение препарата Лемтрада в дозе 12 мг/сутки приводило к статистически значимо более низким показателям по шкале EDSS (улучшение по сравнению с исходным уровнем) в течение 2 лет наблюдения по сравнению с IFNB-1a (p < 0,0001). В подгруппе пациентов с РРРС с 2 или более рецидивами в течение предыдущего года и не менее 1 очагом поражения, накапливающим гадолиний в Т1-взвешенном режиме, на исходном уровне годовая частота рецидивов составляла 0,26 (95 % ДИ: 0,20, 0,34) в группе лечения препаратом Лемтрада (n = 205) и 0,51 (95 % ДИ: 0,40, 0,64) в группе лечения IFNB-1a (n = 102) (p < 0,0001). Этот анализ включил данные только исследований III фазы (CAMMS324 и CAMMS323) из-за различий в алгоритмах считывания данных МРТ между исследованиями II фазы и исследованиями III фазы. Эти результаты были получены в анализе post hoc и должны интерпретироваться с осторожностью. Долгосрочные данные по эффективности Исследование 4 было исследованием III фазы, многоцентровым, открытым, слепым для оценщика, расширенным по оценке эффективности и безопасности, которое включало пациентов с РРРС, участвовавших в исследованиях 1, 2 или 3 (ранее проведенные исследования II и III фаз), с целью определения долгосрочной эффективности и безопасности применения препарата Лемтрада. Это исследование обеспечило получение данных по эффективности и безопасности применения препарата в течение периода, медиана длительности которого составила 6 лет, начиная с момента включения в исследования 1 и 2. Пациенты в этом расширенном исследовании (исследование 4) могли при необходимости получать дополнительный(-ые) курс(-ы) лечения препаратом Лемтрада при условии задокументированного возобновления активности заболевания, которое определялось как возникновение ≥ 1 рецидива РС и/или появление ≥ 2 новых или увеличение ≥ 2 существующих очагов поражения в головном или спинном мозге по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ). Дополнительный(-ые) курс(-ы) лечения препаратом Лемтрада назначался(-лись) в дозе 12 мг/сутки в течение 3 последовательных дней (общая доза — 36 мг) не ранее чем через 12 месяцев после предыдущего курса лечения. 91,8 % пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг в исследованиях 1 и 2, были включены в исследование 4. 82,7 % этих пациентов завершили исследование. Примерно половина (51,2 %) пациентов, первоначально получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сутки в исследованиях 1 или 2 и которые были включены в исследование 4, получили только эти первоначальные 2 курса лечения препаратом Лемтрада и не получали никаких других препаратов болезнь-модифицирующей терапии в течение 6 лет наблюдения. 46,6 % пациентов, первоначально получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сутки в исследованиях 1 или 2, получили дополнительные курсы в связи с задокументированными доказательствами активации течения РС (возникновение рецидива и/или изменения на МРТ) и согласно решению лечащего врача о назначении повторного курса лечения. Ни одна из характеристик на начало исследования не позволяла идентифицировать пациентов, которые впоследствии получали один или более дополнительных курсов лечения. В течение 6 лет после первоначального лечения препаратом Лемтрада пациенты, за которыми продолжалось наблюдение, демонстрировали одинаковые частоты рецидивов РС, образования очагов поражения в головном мозге по данным МРТ и потерь тканей головного мозга, что согласовывалось с эффектами лечения препаратом Лемтрада во время исследований 1 и 2, а также преимущественно стабильные или лучшие показатели степени инвалидизации. С учетом периода наблюдения в исследовании 4, пациенты, первоначально получавшие препарат Лемтрада в исследованиях 1 и 2, соответственно имели ГЧР 0,17 и 0,23, ПУСИ было отмечено у 22,3 % и 29,7 %, а ПУСИ достигли 32,7 % и 42,5 %. Ежегодно в рамках исследования 4 пациенты из обоих основных исследований продолжали демонстрировать низкий риск образования новых очагов поражения на T2‑взвешенных изображениях (от 27,4 % до 33,2 %) или очагов поражения, накапливающих гадолиний (от 9,4 % до 13,5 %), и медиана годового изменения паренхиматозной доли головного мозга в процентах находилась в диапазоне от 0,19 % до ‑0,09 %. У пациентов, получивших один или два дополнительных курса лечения препаратом Лемтрада, было отмечено улучшение по частоте рецидивов, активности заболевания по данным МРТ и средней оценке степени инвалидизации после первого или второго повторного курса лечения препаратом Лемтрада (курсы 3 и 4) по сравнению с результатами в предыдущем году. У этих пациентов ГЧР снизилась с 0,79 в году, предшествовавшем курсу 3, до 0,18 в году после этого курса, а средний балл по шкале EDSS — с 2,89 до 2,69. Процент пациентов с образованием новых или увеличением уже существующих очагов поражения на T2‑взвешенных изображениях снизился с 50,8 % в году, предшествовавшем курсу 3, до 35,9 % в году после этого курса, а для очагов поражения, накапливающих гадолиний, это снижение было с 32,2 % до 11,9 %. Подобные улучшения по ГЧР, среднему баллу по шкале EDSS и очагам поражения на T2-взвешенных изображениях и очагам поражения, накапливающим гадолиний, наблюдались и после курса 4 по сравнению с предыдущим годом. Эти улучшения сохранялись и далее, однако нельзя сделать четких выводов о долгосрочной эффективности лечения (например, через 3 и 4 лет после дополнительных курсов лечения), поскольку многие пациенты завершили участие в исследовании до достижения этих временных точек. Польза и риски 5 и более курсов лечения на данный момент не установлены.

Иммуногенность. Как и другие белковые лекарственные средства, этот препарат потенциально иммуногенен. Имеющиеся данные указывают на наличие определенного процента пациентов, у которых были получены положительные результаты анализов на антитела к алемтузумабу при использовании иммуноферментного анализа (ИФА) с последующим подтверждением с помощью метода конкурентного связывания. Образцы, для которых были получены положительные результаты, дополнительно оценивались на наличие ингибирования in vitro с помощью метода проточной цитометрии. В клинических исследованиях РС у пациентов брали образцы сыворотки крови через 1, 3 и 12 месяцев после каждого курса лечения с целью определения наличия антител к алемтузумабу. Примерно у 85 % пациентов, получавших препарат Лемтрада, во время исследования были получены положительные результаты относительно наличия антител к алемтузумабу, при этом у ≥ 90 % из этих пациентов также были получены положительные результаты анализа на наличие антител, ингибирующих связывание алемтузумаба in vitro. У пациентов, у которых вырабатывались антитела к алемтузумабу, это происходило в пределах 15 месяцев после первичного применения препарата. Во время 2 курсов лечения не было отмечено никакой связи между наличием антител к алемтузумабу или ингибирующих антител к алемтузумабу и снижением эффективности препарата, изменениями в его фармакодинамике или возникновением нежелательных реакций, в том числе ассоциированных с инфузиями. Высокие титры антител к алемтузумабу, наблюдавшиеся у некоторых пациентов, ассоциировались с неполной элиминацией лимфоцитов после третьего или четвертого курса лечения, однако не было отмечено четкого влияния антител к алемтузумабу на клиническую эффективность или профиль безопасности препарата Лемтрада. Данные о частоте образования антител в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на полученные данные о частоте положительных результатов анализа на наличие антител (в том числе ингибирующих антител) могут влиять различные факторы, такие как методология анализа, особенности обращения с образцами, время отбора образцов, сопутствующие лекарственные средства и основное заболевание. В связи с этим сравнение частоты образования антител к препарату Лемтрада с частотой образования антител к другим лекарственным средствам может быть некорректным.

Пациенты детского возраста. Европейское агентство по лекарственным средствам освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований применения алемтузумаба детям в возрасте от рождения до менее чем 10 лет для лечения рассеянного склероза (информация о применении препарата детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»). Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило производителю отсрочку в отношении обязательства предоставить результаты исследований применения препарата Лемтрада в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при РРРС (информация о применении препарата детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетические свойства алемтузумаба оценивались в общей сложности у 216 пациентов с РРРС, которые получали препарат в виде внутривенных инфузий в дозе или 12 мг/сутки, или 24 мг/сутки, в течение 5 последовательных дней, а впоследствии — в течение 3 последовательных дней через 12 месяцев после начального курса лечения. Концентрации препарата в сыворотке крови возрастали с каждой последующей дозой в течение курса лечения, при этом самые высокие концентрации отмечались после последней инфузии в рамках курса лечения. Применение препарата в дозе 12 мг/сутки приводило к средней C max 3014 нг/мл на день 5 начального курса лечения и 2276 нг/мл на день 3 второго курса лечения. Альфа-фаза периода полувыведения составляла приблизительно 4−5 дней и была сопоставимой в разных курсах лечения, обусловливая достижение низких или неопределяемых концентраций в сыворотке крови примерно через 30 дней после каждого курса лечения. Алемтузумаб является белком, ожидаемым путём метаболизма для которого является расщепление до мелких пептидов и отдельных аминокислот широким диапазоном протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации не проводились. Учитывая имеющиеся данные, нельзя сделать определённых выводов о влиянии расовой принадлежности и пола пациента на фармакокинетику алемтузумаба. Фармакокинетика алемтузумаба при РРРС не изучалась у пациентов в возрасте до 55 лет. Доклинические данные по безопасности Канцерогенез и мутагенез На данный момент не проводилось никаких исследований канцерогенного или мутагенного потенциала алемтузумаба. Фертильность и репродукция Внутривенное введение алемтузумаба в дозах до 10 мг/кг/сутки в течение 5 последовательных дней (увеличение уровня AUC в 7,1 раза по сравнению с применением рекомендованной суточной дозы препарата) не оказывало никакого влияния на фертильность и репродуктивные функции у самцов трансгенных мышей huCD52. Количество нормальных сперматозоидов значимо уменьшилось (< 10 %) по сравнению с контрольными животными, а процент аномальных сперматозоидов (с отсоединёнными головками или без головок) значимо увеличился (до 3 %). Однако эти изменения не влияли на фертильность и поэтому не были расценены как неблагоприятные. У самок мышей, получавших алемтузумаб внутривенно в дозах до 10 мг/кг/сутки (увеличение уровня AUC в 4,7 раза по сравнению с применением рекомендованной суточной дозы препарата) в течение 5 последовательных дней перед спариванием с самцами мышей дикого типа, среднее количество желтых тел и мест имплантации на мышь значимо уменьшалось по сравнению с животными, получавшими плацебо. У беременных мышей, которым препарат вводился в дозе 10 мг/кг/сутки, наблюдалось снижение прибавки массы тела во время беременности по сравнению с контрольными животными, получавшими плацебо. В исследовании репродуктивной токсичности препарата у беременных мышей, получавших алемтузумаб внутривенно в дозах до 10 мг/кг/сутки (увеличение уровня AUC в 2,4 раза по сравнению с применением рекомендованной дозы препарата 12 мг/сутки) в течение 5 последовательных дней во время беременности, наблюдалось значимое увеличение количества самок, у которых все эмбрионы/плоды погибли или подверглись резорбции, наряду с сопутствующим снижением количества самок с жизнеспособными плодами. При применении препарата в дозах до 10 мг/кг/сутки не было отмечено никаких пороков развития или вариантных отклонений от нормы со стороны наружных тканей, мягких тканей или скелетных тканей. Во время беременности и после рождения потомства было отмечено проникновение препарата через плаценту и потенциальная фармакологическая активность алемтузумаба. В исследованиях на мышах у потомства, подвергавшегося воздействию алемтузумаба во время внутриутробного развития при его применении в дозах 3 мг/кг/сутки в течение 5 последовательных дней (увеличение уровня AUC в 0,6 раза по сравнению с применением рекомендованной дозы препарата 12 мг/сутки), наблюдались изменения со стороны количества лимфоцитов. При применении алемтузумаба в дозах до 10 мг/кг/сутки не было отмечено никаких нарушений когнитивного, физического и полового развития у потомства, подвергавшегося воздействию алемтузумаба во время грудного вскармливания. Клинические характеристики.

Препарат Лемтрада показан как лекарственное средство, модифицирующее течение заболевания, для монотерапии взрослых с высокоактивным рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС), которые относятся к следующим группам: · пациенты, у которых заболевание остается высокоактивным, несмотря на полный и надлежащий курс терапии по меньшей мере одним лекарственным средством, модифицирующим течение заболевания, или · пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, который определяется как 2 или более инвалидизирующих рецидивов в течение одного года, с 1 или более очагами поражения, накапливающими гадолиний, на МРТ головного мозга или со значительным увеличением общего объема очагов поражения в Т2-взвешенном режиме по сравнению с данными предыдущей недавно выполненной МРТ.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата. Инфекция, вызванная вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ). Тяжелая активная инфекция (до полного выздоровления пациента). Неконтролируемая артериальная гипертензия. Наличие в анамнезе расслоения стенок артерий головы и шеи. Наличие в анамнезе инсульта. Наличие в анамнезе стенокардии или инфаркта миокарда. Известная коагулопатия или одновременное получение антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии. Другие сопутствующие аутоиммунные заболевания (кроме РС). Особые меры безопасности. Содержимое флакона перед введением необходимо осмотреть на наличие посторонних частиц и изменение цвета. Нельзя использовать препарат при наличии посторонних частиц или ненадлежащей окраски. Не встряхивать флаконы перед использованием. Для внутривенного введения набирают 1,2 мл препарата Лемтрада из флакона в шприц с использованием асептической методики. Вводят препарат в 100 мл раствора натрия хлорида концентрацией 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий или раствора глюкозы (5 %) для инфузий. Данный лекарственный препарат нельзя разводить другими растворителями. Для перемешивания раствора следует осторожно переворачивать пакет. Необходимо соблюдать осторожность для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Разведенный препарат рекомендуется использовать немедленно. Каждый флакон препарата предназначен только для однократного использования. Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. В настоящее время не проводилось никаких формальных исследований лекарственного взаимодействия при применении препарата Лемтрада в рекомендованных дозах пациентам с РС. В одном контролируемом клиническом исследовании РС пациентам, которые недавно получали интерферон бета и глатирамера ацетат, нужно было прекратить лечение этими препаратами за 28 дней до начала лечения препаратом Лемтрада.

Не рекомендуется применять препарат Лемтрада пациентам с неактивным заболеванием и пациентам, заболевание которых является стабильным на их текущей терапии. Пациентам, которые лечатся препаратом Лемтрада, необходимо выдать Инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства, Карточку-памятку пациента и Рекомендации для пациента. До начала лечения пациентам необходимо предоставить информацию о рисках и пользе применения препарата и о необходимости проходить обследования от начала лечения и до завершения не менее 48-месячного срока после последней инфузии второго курса лечения препаратом Лемтрада. В случае назначения дополнительного курса лечения период наблюдения для оценки безопасности должен быть продлен до завершения не менее 48-месячного срока после последней инфузии препарата.

Отслеживание

Для обеспечения улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое наименование и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко указаны в медицинской документации пациента.

Аутоиммунные реакции

Лечение данным лекарственным средством может привести к образованию аутоантител и к увеличению риска возникновения аутоиммунно-опосредованных состояний, которые могут быть серьезными и угрожающими для жизни. Сообщавшиеся аутоиммунные заболевания включают расстройства со стороны щитовидной железы, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), нефропатии (например, заболевание с образованием антител к базальной мембране почечных клубочков), аутоиммунный гепатит, приобретенную гемофилию А, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, саркоидоз и аутоиммунный энцефалит. В период пострегистрационного применения после лечения препаратом Лемтрада отмечались случаи множественных аутоиммунных расстройств. У пациентов, у которых отмечены аутоиммунные реакции, необходимо провести оценку на предмет других аутоиммунно-опосредованных состояний (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты и врачи должны быть проинформированы о возможном позднем возникновении аутоиммунных расстройств после 48-месячного периода мониторинга.

Приобретенная гемофилия А

Как в рамках клинических исследований, так и в период пострегистрационного применения данного лекарственного средства сообщалось о случаях приобретенной гемофилии А (с образованием антител к фактору свертывания крови VIII). Как правило, при этом у пациентов наблюдаются спонтанные подкожные гематомы и большие синяки, хотя также могут отмечаться гематурия, носовые, желудочно-кишечные или другие виды кровотечений. У всех пациентов с наличием таких симптомов необходимо выполнить анализ коагулограммы, в том числе определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). В случае удлиненного АЧТВ пациента следует направить на консультацию к гематологу. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах приобретенной гемофилии А, а также уведомлены о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления любого из этих симптомов.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Сообщалось о развитии ТТП у пациентов, получавших препарат Лемтрада в период пострегистрационного применения, включая летальный случай. ТТП – это серьезное состояние, требующее срочной оценки и оперативного лечения, и может развиться через несколько месяцев после последней инфузии препарата Лемтрада. ТТП может характеризоваться тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, неврологическими симптомами, повышением температуры тела и почечной недостаточностью.

Аутоиммунный энцефалит

У пациентов, получавших лечение препаратом Лемтрада, сообщали о случаях аутоиммунного энцефалита. Аутоиммунный энцефалит характеризуется подострым развитием (с быстрым прогрессированием в течение нескольких месяцев) нарушения памяти, измененным умственным состоянием или психическими симптомами, как правило, в сочетании с возникновением новых очаговых неврологических симптомов и судорог. Пациентам с подозрением на аутоиммунный энцефалит следует выполнить нейровизуализацию (МРТ), электроэнцефалографию (ЭЭГ), люмбальную пункцию и серологическое тестирование соответствующих биомаркеров (например, аутоантител к антигенам нервной ткани) для подтверждения диагноза и исключения альтернативной этиологии.

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)

Серьезные случаи ИТП наблюдались у 12 (1 %) пациентов, получавших лечение в ходе контролируемых клинических исследований РС (что соответствует годовой частоте 4,7 случая/1000 пациенто-лет). В течение периода последующего наблюдения, медиана которого составила 6,1 года (при этом максимальный срок наблюдения был 12 лет), наблюдалось дополнительных 12 серьезных случаев ИТП (совокупная годовая частота — 2,8 случаев/1000 пациенто-лет). У одного пациента развилась ИТП, которая оставалась нераспознанной, пока еще не было внедрено требование ежемесячного контроля показателей крови, и этот пациент умер от внутримозгового кровоизлияния. В 79,5 % случаев развитие ИТП наблюдалось в пределах 4 лет после первого применения препарата. Однако в некоторых случаях ИТП возникала на несколько лет позже.

Из симптомов ИТП могут наблюдаться следующие (предложенный перечень не является исчерпывающим): повышенная склонность к образованию синяков, петехии, спонтанные кровотечения на коже и слизистых оболочках (например, носовое кровотечение, кровохаркание), усиление менструальных кровотечений (по сравнению с обычными) или нерегулярность менструальных кровотечений. Кровохарканье также может свидетельствовать о заболевании с образованием антител к базальной мембране почечных клубочков (см. ниже), поэтому необходимо провести надлежащую дифференциальную диагностику. Следует напомнить пациентам о необходимости отслеживать возникающие у них симптомы и немедленно обращаться за медицинской помощью при любых причинах для тревоги.

Перед началом лечения препаратом необходимо выполнить развернутый анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и повторять его ежемесячно на фоне лечения и до завершения не менее 48-месячного срока после последней инфузии препарата. После этого анализы следует выполнять с учетом клинических данных, которые могут свидетельствовать о возникновении ИТП. В случае подозрения на ИТП необходимо немедленно выполнить развернутый анализ крови. При подтверждении развития ИТП показано неотложное надлежащее лечение, в том числе незамедлительное направление пациента к специалисту. Результаты клинических исследований РС продемонстрировали, что соблюдение требований по мониторингу показателей крови и обучение пациентов относительно появления и симптомов ИТП обеспечивает раннее выявление и лечение ИТП, при этом большинство случаев отвечают на медикаментозную терапию первой линии.

Нефропатии

Нефропатии, в том числе заболевание с образованием антител к базальной мембране почечных клубочков (анти-БМК), наблюдались у 6 (0,4 %) пациентов в ходе клинических исследований РС при применении препарата в течение периода последующего наблюдения, медиана которого составила 6,1 года (при этом максимальный срок наблюдения был 12 лет), и обычно развивались в пределах 39 месяцев после последнего применения препарата Лемтрада. Во время клинических исследований было зарегистрировано 2 случая заболевания с образованием анти-БМК. Оба эти случая были серьезными, выявлялись на ранних сроках благодаря клиническому и лабораторному мониторингу и после лечения завершились благоприятно.

Клинические проявления нефропатии могут включать повышение уровня креатинина в сыворотке крови, гематурию и/или протеинурию. Хотя в клинических исследованиях таких случаев не наблюдалось, при заболевании с образованием анти-БМК может возникать альвеолярное кровотечение, которое манифестирует в виде кровохарканья. Кровохарканье также может свидетельствовать об ИТП или о приобретенной гемофилии А (см. выше), поэтому необходимо провести надлежащую дифференциальную диагностику. Следует напомнить пациентам о необходимости отслеживать возникающие у них симптомы и немедленно обращаться за медицинской помощью при любых причинах для тревоги.

Заболевание с образованием анти-БМК может приводить к почечной недостаточности, которая потребует диализа и/или трансплантации почки, если не применить незамедлительные терапевтические меры, и может быть опасным для жизни, если останется нелеченым.

Перед началом лечения препаратом необходимо определить уровни креатинина в сыворотке крови и повторять этот анализ ежемесячно на фоне лечения и до завершения не менее 48-месячного срока после последней инфузии препарата. Перед началом лечения препаратом необходимо выполнить общий анализ мочи с микроскопией осадка мочи и повторять его ежемесячно на фоне лечения и до завершения не менее 48-месячного срока после последней инфузии препарата. Выявление клинически значимых изменений уровней креатинина в сыворотке крови по сравнению с исходными уровнями, гематурии неясного происхождения и/или протеинурии требует немедленного обследования на наличие нефропатии, в том числе неотложного направления пациента к специалисту. Раннее выявление и лечение нефропатий может снизить риск неблагоприятных клинических последствий. После этого анализы следует выполнять с учетом клинических данных, которые могут свидетельствовать о возникновении нефропатий.

Нарушения со стороны щитовидной железы

Эндокринные нарушения со стороны щитовидной железы, в том числе аутоиммунные нарушения со стороны щитовидной железы, наблюдались у 36,8 % пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг в ходе клинических исследований РС, где медиана продолжительности периода наблюдения составила 6,1 года (с максимальным сроком наблюдения 12 лет) после первого применения препарата Лемтрада. Частота нежелательных явлений со стороны щитовидной железы была выше у пациентов, у которых отмечались нарушения со стороны щитовидной железы в анамнезе, как в группе применения препарата Лемтрада, так и в группе применения интерферона бета 1a (IFNB-1a). Зарегистрированные аутоиммунные нарушения со стороны щитовидной железы включали гипертиреоз и гипотиреоз. Большинство случаев были легкой или средней степени тяжести.

Серьезные эндокринные нежелательные явления развились у 4,4 % пациентов, при этом такие явления, как базедова болезнь (также известная как болезнь Грейвса), гипертиреоз, гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и зоб, наблюдались более чем у 1 пациента. Большинству нежелательных явлений со стороны щитовидной железы лечились с помощью стандартных медикаментозных вмешательств, однако некоторым пациентам потребовалось хирургическое вмешательство. У пациентов, у которых в пострегистрационный период развился аутоиммунный тиреоидит, подтвержденный биопсией, ранее были зарегистрированы аутоиммунные нарушения со стороны щитовидной железы.

Перед началом лечения препаратом необходимо выполнить анализы для оценки функции щитовидной железы, такие как определение уровней тиреотропного гормона, и повторять их каждые 3 месяца на фоне лечения и до завершения 48-месячного срока после последней инфузии препарата. После этого анализы следует выполнять с учетом клинических данных, которые могут свидетельствовать о возникновении нарушений функции щитовидной железы, или в случае беременности. Заболевания щитовидной железы представляют особый риск для беременных женщин (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

В клинических исследованиях нежелательные явления со стороны щитовидной железы возникали у 74 % пациентов с положительными результатами определения антител к тиреопероксидазе (ТПО) на исходном уровне по сравнению с 38 % пациентов с отрицательными результатами определения этих антител на исходном уровне. Подавляющее большинство (приблизительно 80 %) пациентов, у которых после лечения возникали нежелательные явления со стороны щитовидной железы, имели отрицательные результаты определения антител к ТПО на исходном уровне. Таким образом, нежелательная реакция со стороны щитовидной железы может возникнуть у пациентов независимо от статуса наличия антител к ТПО до лечения препаратом, поэтому необходимо периодически выполнять все надлежащие анализы, как описано выше.

Цитопении

В ходе клинических исследований РС наблюдались нечастые случаи подозреваемых аутоиммунных цитопений, таких как нейтропения, гемолитическая анемия и панцитопения. Необходимо выполнять развернутые анализы крови (см. выше в подразделе об ИТП) для мониторинга цитопений, в том числе нейтропении. При подтверждении развития цитопении показано неотложное надлежащее лечение, в том числе направление пациента к специалисту.

Аутоиммунный гепатит и поражение печени

У пациентов, получавших препарат Лемтрада, наблюдались случаи аутоиммунного гепатита (в т. ч. летального или такого, требующего трансплантации печени) и поражения печени, связанного с инфекциями (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо оценивать функцию печени до начала терапии лекарственным средством и ежемесячно до завершения не менее 48-месячного срока после последней инфузии препарата. Пациентов необходимо проинформировать о риске аутоиммунного гепатита, поражения печени и о соответствующих симптомах.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

В ходе пострегистрационного применения лекарственного средства у пациентов, получавших препарат Лемтрада, наблюдались случаи ГЛГ (в том числе летальные). ГЛГ является опасным для жизни синдромом патологической иммунной активации, характеризующимся клиническими признаками и симптомами чрезвычайно выраженного системного воспаления. ГЛГ проявляется повышением температуры тела, гепатомегалией и цитопениями. Он ассоциируется с высоким уровнем смертности при отсутствии раннего диагностирования и лечения. Отмечалось, что симптомы возникают в пределах от нескольких месяцев до четырех лет после начала лечения. Пациентов необходимо проинформировать о симптомах ГЛГ и о времени их появления. У пациентов, у которых возникли ранние проявления патологической иммунной активации, необходимо немедленно выполнить оценку состояния и рассмотреть вероятный диагноз ГЛГ.

Ассоциированные с инфузиями реакции (АИР)

В клинических исследованиях ассоциированные с инфузиями реакции (АИР) определялись как любое нежелательное явление, возникающее во время или в пределах 24 часов после инфузии препарата Лемтрада. Большинство этих явлений может быть обусловлено высвобождением цитокинов во время инфузии. У большинства пациентов, получавших препарат Лемтрада в ходе клинических исследований РС, наблюдались АИР легкой или средней степени тяжести во время или в пределах 24 часов после введения препарата Лемтрада в дозе 12 мг. Частота АИР во время первого курса лечения препаратом была выше по сравнению с последующими курсами. Учитывая все доступные данные по последующему наблюдению, в том числе за пациентами, получавшими дополнительные курсы лечения препаратом, наиболее частыми АИР были головная боль, сыпь, пирексия, тошнота, крапивница, зуд, бессонница, озноб, гиперемия, повышенная утомляемость, одышка, дисгевзия, ощущение дискомфорта в грудной клетке, генерализованная сыпь, тахикардия, брадикардия, диспепсия, головокружение и боль.

Серьезные реакции возникали у 3 % пациентов и включали головную боль, пирексию, крапивницу, тахикардию, фибрилляцию предсердий, тошноту, ощущение дискомфорта в грудной клетке и артериальную гипотензию. Клинические проявления анафилаксии могут быть схожими с клиническими проявлениями, ассоциированными с инфузионными реакциями, но склонны быть более тяжелыми или потенциально опасными для жизни. Реакции, обусловленные анафилаксией, регистрировались редко по сравнению с ассоциированными с инфузиями реакциями.

Для ослабления эффектов инфузионных реакций у пациентов рекомендуется выполнять премедикацию (см. раздел «Способ применения и дозы»). Большинство пациентов в контролируемых клинических исследованиях получали антигистаминные средства и/или антипиретики перед хотя бы одной инфузией препарата Лемтрада. АИР могут возникать у пациентов несмотря на премедикацию.

Рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов на предмет возникновения инфузионных реакций во время и в течение не менее 2 часов после инфузии препарата Лемтрада. При необходимости может быть целесообразным более длительное наблюдение (госпитализация). В случае возникновения тяжелых инфузионных реакций внутривенную инфузию следует немедленно прекратить. Должны быть доступны средства для лечения анафилаксии и других серьезных реакций (см. ниже).

Болезнь Стилла взрослых (БСВ)

В ходе пострегистрационного применения у пациентов, получавших лечение препаратом Лемтрада, сообщали о развитии болезни Стилла взрослых (БСВ). БСВ является редким воспалительным заболеванием, требующим немедленной оценки и лечения. Пациенты с БСВ могут иметь комбинацию следующих признаков и симптомов: лихорадка, артрит, сыпь и лейкоцитоз при отсутствии инфекций, злокачественных новообразований и других ревматических заболеваний. Следует рассмотреть возможность прерывания или отмены лечения препаратом Лемтрада, если не установлена альтернативная этиология возникновения этих признаков или симптомов.

Другие серьезные реакции, связанные во времени с инфузией препарата Лемтрада

В ходе пострегистрационного применения лекарственного средства отмечались случаи редких, серьезных, иногда летальных и непредсказуемых нежелательных явлений со стороны различных систем органов. В большинстве случаев время до начала такой реакции было в пределах 1 ̶ 3 дней после инфузии препарата Лемтрада. Реакции возникали после любой дозы лекарственного средства, а также после второго курса терапии. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах этих поражений и о времени появления этих явлений. Пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любого из этих симптомов. Пациенты должны быть проинформированы о вероятности позднего появления таких явлений.

Геморрагический инсульт

Несколько пациентов с документированными случаями геморрагического инсульта были в возрасте до 50 лет, не имели в анамнезе артериальной гипертензии, геморрагических расстройств и не принимали антикоагулянты или ингибиторы тромбоцитов. У некоторых пациентов перед развитием геморрагии отмечалось повышение артериального давления по сравнению с его исходным уровнем.

Ишемия миокарда и инфаркт миокарда

Несколько пациентов с документированными случаями этих расстройств были в возрасте до 40 лет и не имели факторов риска возникновения ишемической болезни сердца. Было отмечено, что у некоторых из этих пациентов во время инфузии лекарственного средства временно изменялись по сравнению с нормальными показателями артериальное давление и/или частота сердечных сокращений.

Расслоение стенок артерий головы и шеи

Случаи расслоений стенок артерий головы и шеи, в том числе множественных расслоений, отмечались как в первые дни после выполнения инфузии лекарственного средства Лемтрада, так и в более поздние сроки в пределах первого месяца после инфузии.

Альвеолярное легочное кровотечение

Документированные случаи этого расстройства, связанного во времени с применением лекарственного средства, не имели связи с анти-БМК заболеванием (синдромом Гудпасчера).

Тромбоцитопения

Документированные случаи тромбоцитопении возникали в первые дни после инфузии лекарственного средства (в отличие от ИТП). Тромбоцитопения часто исчезала самостоятельно и была относительно легкой, хотя во многих случаях тяжесть и клинические последствия были неизвестны.

Перикардит

Сообщалось о редких случаях перикардита, перикардиального выпота и других перикардиальных событий как в рамках острой инфузионной реакции, так и позже.

Пневмонит

Сообщалось о случаях пневмонита у пациентов, получавших инфузии препарата Лемтрада. Большинство таких случаев возникали в течение первого месяца после лечения препаратом Лемтрада. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать о симптомах пневмонита, к которым могут относиться одышка, кашель, свистящее дыхание, боль в грудной клетке или ощущение сжатия в грудной клетке и кровохарканье.

Инструкции по проведению инфузий, направленные на уменьшение риска развития серьезных реакций, связанных во времени с инфузией лекарственного средства Лемтрада

· Оценки, которые необходимо выполнить перед проведением инфузии: o Необходимо выполнить оценку исходных показателей ЭКГ и основных показателей жизнедеятельности, в том числе определение частоты сердечных сокращений и артериального давления. o Необходимо выполнить лабораторные анализы (развернутый общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, определение уровней трансаминаз в сыворотке крови, определение уровней креатинина в сыворотке крови, анализ для оценки функции щитовидной железы и общий анализ мочи с микроскопией осадка мочи).

· Во время инфузии: o Необходимо выполнять постоянный/частый (как минимум ежечасный) контроль частоты сердечных сокращений, артериального давления и общего клинического состояния пациентов. § Инфузию необходимо прекратить: · В случае возникновения тяжелого нежелательного явления. · Если у пациента отмечаются клинические симптомы, свидетельствующие о развитии серьезного нежелательного явления, связанного с инфузией (ишемии миокарда, геморрагического инсульта, расслоения стенок артерий головы и шеи или альвеолярного легочного кровотечения).

· После инфузии: o Рекомендуется наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения инфузионных реакций в течение не менее 2 часов после инфузии лекарственного средства Лемтрада. За пациентами, у которых отмечаются клинические симптомы, свидетельствующие о развитии серьезного нежелательного явления, связанного во времени с инфузией (ишемии миокарда, геморрагического инсульта, расслоения стенок артерий головы и шеи или альвеолярного легочного кровотечения), необходимо осуществлять тщательный надзор до полного исчезновения таких симптомов. При необходимости может быть целесообразным более длительное наблюдение (госпитализация).

Нужно проинформировать пациентов о вероятности более позднего возникновения ассоциированных с инфузиями реакций и проинструктировать их о необходимости сообщить врачу о своих симптомах и обратиться за соответствующей медицинской помощью.

Уровни тромбоцитов следует определять сразу же после инфузии на день 3 и 5 первого инфузионного курса, а также сразу после инфузии на день 3 любого из последующих курсов. В случае клинически значимой тромбоцитопении необходимо наблюдать за состоянием пациента до ее исчезновения. Следует взвесить целесообразность направления пациента на лечение к гематологу.

Инфекции

В контролируемых клинических исследованиях РС продолжительностью до 2 лет инфекции возникали у 71 % пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг, по сравнению с 53 % пациентов, получавших подкожные инъекции интерферона бета 1a [IFNB-1a] (44 мкг 3 раза в неделю), и они были преимущественно легкой или средней степени тяжести. К инфекциям, которые у пациентов, получавших препарат Лемтрада, наблюдались чаще, чем у пациентов, получавших IFNB-1a, относились назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, оральный герпес, грипп и бронхит. Серьезные инфекции в контролируемых клинических исследованиях РС возникали у 2,7 % пациентов, получавших препарат Лемтрада, по сравнению с 1 % пациентов, получавших IFNB-1a. Серьезные инфекции в группе приема препарата Лемтрада включали аппендицит, гастроэнтерит, пневмонию, опоясывающий герпес и инфекцию зубов. Инфекции, как правило, имели типичную продолжительность и излечивались стандартными медикаментозными средствами.

Совокупная годовая частота инфекций составила 0,99 при медиане продолжительности периода наблюдения 6,1 года (с максимальным сроком наблюдения 12 лет) после первого применения препарата Лемтрада по сравнению с 1,27 в контролируемых клинических исследованиях.

В клинических исследованиях серьезные инфекции, вызванные вирусом ветряной оспы, в том числе первичная ветряная оспа и реактивация вируса ветряной оспы, у пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг, наблюдались чаще (0,4 %), чем у пациентов, получавших IFNB-1a (0 %). Также у пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг, регистрировались случаи (2 %) инфекции шейки матки, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ), в том числе дисплазии шейки матки и аногенитальные бородавки. Пациенткам женского пола рекомендуется ежегодно выполнять скрининг на ВПЧ.

Цитомегаловирусные инфекции (ЦМВ), включая случаи реактивации ЦМВ, были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Лемтрада. Большинство случаев наблюдалось в течение 2 месяцев приема алемтузумаба. Перед началом терапии можно оценить иммунологический (серологический) статус в соответствии с местными рекомендациями.

У пациентов, получавших лекарственное средство Лемтрада, отмечались случаи инфицирования, включая реактивацию вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ), тяжелые и иногда летальные случаи гепатита, вызванного ВЭБ.

В контролируемых клинических исследованиях сообщалось о случаях туберкулеза у пациентов, получавших препарат Лемтрада или IFNB-1a. Случаи активного и латентного туберкулеза, в том числе несколько случаев диссеминированного туберкулеза, наблюдались у 0,3 % пациентов, получавших препарат Лемтрада, чаще – в эндемичных по этому заболеванию регионах. До начала применения препарата у всех пациентов необходимо проверить наличие активной или неактивной (латентной) туберкулезной инфекции в соответствии с местными руководствами.

У пациентов, получавших препарат Лемтрада, регистрировались случаи листериоза / листериозного менингита, как правило, в пределах 1 месяца после инфузии препарата Лемтрада. Для снижения риска инфекции пациентам, получающим препарат Лемтрада, необходимо избегать употребления мяса, которое не подвергалось кулинарной обработке или кулинарная обработка которого была недостаточной, мягких сыров и непастеризованных молочных продуктов в течение 2 недель до, во время и в течение по меньшей мере 1 месяца после инфузии препарата Лемтрада.

В контролируемых клинических исследованиях РС поверхностные грибковые инфекции, особенно оральный и вагинальный кандидоз, у пациентов, получавших препарат Лемтрада, наблюдались чаще (12 %), чем у пациентов, получавших IFNB-1a (3 %).

Для пациентов с тяжелыми активными инфекциями следует отложить начало терапии препаратом Лемтрада до выздоровления. Пациентов, получающих препарат Лемтрада, следует проинструктировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекций.

Необходимо начать профилактическое применение перорального антигерпетического препарата с первого дня лечения препаратом Лемтрада и продолжать его прием в течение не менее 1 месяца после каждого курса лечения. Во время клинических исследований пациентам назначался циклович в дозе 200 мг два раза в сутки или эквивалентный препарат.

Препарат Лемтрада не назначался для лечения РС одновременно с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами или после их применения. Как и при применении других иммуномодуляторов, необходимо учитывать потенциальное влияние комбинации этих препаратов на иммунную систему пациента при рассмотрении вопроса о назначении препарата Лемтрада. Одновременное применение лекарственного средства Лемтрада с любыми из таких препаратов может увеличивать риск иммуносупрессии.

В настоящее время отсутствуют данные о связи между применением препарата Лемтрада и реактивацией вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС), поскольку пациенты с признаками активной или хронической инфекции, вызванной этими вирусами, исключались из клинических исследований. Следует рассмотреть возможность проведения скрининга у пациентов с высоким риском инфекции ВГВ и/или ВГС до начала применения препарата Лемтрада, а при назначении препарата Лемтрада пациентам, которые были идентифицированы как носители ВГВ и/или ВГС, следует соблюдать осторожность, поскольку эти пациенты могут иметь повышенный риск развития необратимого поражения печени, связанного с потенциальной реактивацией вируса вследствие уже существующего у них состояния инфицированности вирусом.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о редких случаях ПМЛ (в том числе летальных) у пациентов с РС после лечения алемтузумабом. Состояние пациентов, получающих алемтузумаб, следует контролировать на наличие признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Фактором риска, имеющим особое значение, является предшествующая иммуносупрессивная терапия, в частности другие методы лечения РС с известными факторами риска возникновения ПМЛ.

До появления клинических признаков или симптомов наличие ПМЛ можно предположить по результатам МРТ. Перед первоначальной и повторной терапией алемтузумабом необходимо сделать МРТ-сканирование и оценить его результаты на наличие признаков ПМЛ. При необходимости следует выполнять дальнейшие исследования, в частности анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК JC-вируса, и повторные неврологические исследования. Врачу нужно особо акцентировать внимание на симптомах, указывающих на ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует рекомендовать сообщить родственникам или тем, кто за ними ухаживает, об их лечении, ведь они могут заметить такие симптомы, о которых пациент не знает.

У всех пациентов с РС, применяющих алемтузумаб и имеющих неврологические симптомы и/или признаки очаговых поражений мозга на МРТ, следует рассмотреть ПМЛ как дифференциальный диагноз. В случае установления диагноза ПМЛ лечение алемтузумабом нельзя начинать или возобновлять.

Острый некалькулезный холецистит

Препарат Лемтрада может увеличивать риск развития острого некалькулезного (без образования камней) холецистита. В контролируемых клинических исследованиях у 0,2 % пациентов с РС, получавших препарат Лемтрада, развился острый некалькулезный холецистит, по сравнению с 0 % пациентов, получавших IFNB-1a. В ходе пострегистрационного применения препарата поступали сообщения о дополнительных случаях острого некалькулезного холецистита у пациентов, получавших препарат Лемтрада. Время до появления симптомов варьировало от менее чем 24 часов до 2 месяцев после инфузии препарата Лемтрада. Большинство пациентов получали консервативное лечение антибиотиками и выздоровели без хирургического вмешательства, хотя у некоторых пациентов была выполнена холецистэктомия. К симптомам острого некалькулезного холецистита относятся боль в животе, болезненность при пальпации живота, повышение температуры тела, тошнота и рвота. Острый некалькулезный холецистит является состоянием, которое может ассоциироваться с высокой заболеваемостью и смертностью при отсутствии ранней диагностики и лечения. В случае подозрения на острый некалькулезный холецистит необходимо незамедлительно оценить состояние пациента и назначить надлежащее лечение.

Злокачественные заболевания

Как и при применении других иммуномодуляторов, необходимо соблюдать осторожность в начале лечения препаратом Лемтрада пациентов с предшествующими и/или текущими злокачественными заболеваниями. В настоящее время неизвестно, обусловливает ли применение препарата Лемтрада повышенный риск развития злокачественных заболеваний щитовидной железы, поскольку аутоиммунные реакции со стороны щитовидной железы сами по себе могут быть фактором риска развития злокачественных заболеваний щитовидной железы.

Контрацепция

У мышей во время гестации и после рождения потомства наблюдалось проникновение препарата Лемтрада через плаценту и потенциальная фармакологическая активность. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные контрацептивные средства во время лечения и в течение 4 месяцев после курса лечения препаратом Лемтрада (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Вакцины

Рекомендуется, чтобы пациенты завершили все процедуры по иммунизации, необходимые в соответствии с местными требованиями, не позднее чем за 6 недель до начала терапии препаратом Лемтрада. Способность организма к иммунному ответу на любые вакцины после лечения препаратом Лемтрада в настоящее время не изучалась. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после курса лечения препаратом Лемтрада формально не изучалась в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с РС, поэтому такие вакцины не следует назначать пациентам с РС, недавно получавшим курс лечения препаратом Лемтрада.

Анализы на наличие антител к вирусу ветряной оспы / вакцинация против вируса ветряной оспы. Как и при применении любого иммуномодулирующего лекарственного средства, перед началом курса лечения препаратом Лемтрада у пациентов, которые не болели ветряной оспой и не были вакцинированы против вируса ветряной оспы (ВВО), необходимо выполнить анализ на определение антител к ВВО. У пациентов с отрицательными результатами анализов на такие антитела следует рассмотреть возможность выполнения вакцинации против ВВО перед началом лечения препаратом Лемтрада. Чтобы обеспечить полный эффект вакцинации против ВВО, лечение препаратом Лемтрада следует отложить на срок 6 недель после вакцинации.

Рекомендуемые лабораторные анализы для мониторинга состояния пациентов

Клинические обследования и лабораторные анализы, которые следует регулярно выполнять в течение не менее 48 месяцев после последнего курса лечения препаратом Лемтрада с целью мониторинга ранних признаков аутоиммунных заболеваний: · развернутый анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, определение уровней трансаминаз в сыворотке крови и определение уровней креатинина в сыворотке крови (перед началом лечения препаратом и ежемесячно в дальнейшем); · общий анализ мочи с микроскопией осадка мочи (перед началом лечения препаратом и ежемесячно в дальнейшем); · анализ для оценки функции щитовидной железы, например определение уровня тиреотропного гормона (перед началом лечения препаратом и далее каждые 3 месяца).

Информация о применении алемтузумаба до получения торговой лицензии на препарат Лемтрада вне исследований, спонсированных компанией

Нижеприведенные нежелательные реакции были идентифицированы до регистрации препарата Лемтрада при применении алемтузумаба для лечения В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза (В-ХЛЛ), а также для лечения других расстройств, как правило, в более высоких дозах (например, 30 мг) и с большей частотой введения препарата, чем это рекомендовано для лечения РС. Поскольку о этих реакциях сообщалось в добровольном порядке, а популяция пациентов была неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением алемтузумаба.

Аутоиммунное заболевание

У пациентов, получавших алемтузумаб, регистрировались аутоиммунные расстройства, такие как нейтропения, гемолитическая анемия (в том числе один летальный случай), приобретенная гемофилия, заболевание с образованием анти-БМК и заболевания щитовидной железы. У пациентов без РС, получавших алемтузумаб, регистрировались серьезные и иногда летальные аутоиммунные расстройства, такие как аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Гийена – Барре и хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия. У онкологических пациентов, получавших алемтузумаб, регистрировались случаи получения положительных результатов теста Кумбса. У одного онкологического пациента, получавшего алемтузумаб, была зарегистрирована летальная реакция «трансплантат против хозяина», ассоциированная с трансфузией.

Ассоциированные с инфузиями реакции

У пациентов без РС, получавших алемтузумаб в более высоких дозах и с большей частотой введения препарата, чем используется при РС, наблюдались серьезные и иногда летальные АИР, в том числе бронхоспазм, гипоксия, синкопе, легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, остановка дыхания, инфаркт миокарда, аритмии, острая сердечная недостаточность и остановка сердца. Также сообщалось о случаях возникновения тяжелой анафилаксии и других реакций гиперчувствительности, в том числе анафилактического шока и ангионевротического отёка.

Инфекционные и паразитарные заболевания

У пациентов без РС, получавших алемтузумаб в более высоких дозах и с большей частотой введения препарата, чем используется при РС, наблюдались серьезные и иногда летальные вирусные, бактериальные, протозойные и грибковые инфекции, в том числе вызванные реактивацией латентных инфекций.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

У пациентов без РС наблюдались тяжелые геморрагические реакции.

Нарушения со стороны сердца

У пациентов без РС, получавших алемтузумаб и ранее лечившихся потенциально кардиотоксичными средствами, наблюдались случаи развития застойной сердечной недостаточности, кардиомиопатии и снижения фракции выброса.

Лимфопролиферативные расстройства, ассоциированные с вирусом Эпштейна–Барр

Вне исследований, спонсированных компанией, наблюдались случаи лимфопролиферативных расстройств, ассоциированных с вирусом Эпштейна–Барр.

Препарат Лемтрада содержит натрий и калий

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль калия (39 мг) на одну инфузию, то есть практически не содержит калия. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну инфузию, то есть практически не содержит натрия.

Женщины репродуктивного возраста Примерно через 30 дней после каждого курса терапии концентрации препарата в сыворотке крови были низкими или не выявлялись. В связи с этим женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства во время курса лечения препаратом Лемтрада и в течение 4 месяцев после каждого курса лечения. Беременность Данные о применении алемтузумаба беременным женщинам в настоящее время ограничены. Препарат Лемтрада следует назначать беременным исключительно в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Известно, что IgG человека проникает через плацентарный барьер; алемтузумаб также может проникать через плацентарный барьер и поэтому потенциально может обусловливать риск для плода. В ходе исследований на животных была показана токсическое действие на репродуктивную функцию (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»). Неизвестно, может ли алемтузумаб нанести вред плоду при применении беременным женщинам или может ли он влиять на репродуктивную функцию. Заболевания щитовидной железы (см. подраздел «Нарушения со стороны щитовидной железы») обусловливают особые риски для беременных женщин. Без лечения гипотиреоза во время беременности отмечается повышенный риск выкидышей и нарушений развития плода, таких как задержка умственного развития и карликовость. У женщин с болезнью Грейвса антитела к рецепторам тиреотропного гормона беременной могут попадать к плоду, развивающемуся внутриутробно, и приводить к транзиторной болезни Грейвса у новорождённого ребёнка. Грудное вскармливание Алемтузумаб выявляли в молоке самок мышей в период лактации и в организме их потомства. Неизвестно, экскретируется ли алемтузумаб в грудное молоко человека. Риск для новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, исключить нельзя. В связи с этим грудное вскармливание необходимо прекратить во время каждого курса лечения препаратом Лемтрада и в течение 4 месяцев после последней инфузии каждого курса лечения. Однако польза от передаваемого через грудное молоко иммунитета может превышать риски потенциального попадания алемтузумаба в организм новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Фертильность Надлежащих клинических данных по безопасности в отношении влияния препарата Лемтрада на фертильность нет. В одном субисследовании, в котором приняли участие 13 пациентов мужского пола, получавших препарат Лемтрада (в дозе или 12 мг, или 24 мг), не было выявлено никаких доказательств аспермии, азооспермии, стойкого снижения числа сперматозоидов, нарушений подвижности сперматозоидов или увеличения нарушений морфологии сперматозоидов. Известно, что белок CD52 присутствует в тканях репродуктивных органов у людей и у грызунов. Данные исследований на животных показали определённые эффекты препарата в отношении фертильности у гуманизированных мышей (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»), однако потенциальное влияние на фертильность у людей в период применения препарата в настоящее время неизвестно ввиду имеющихся на сегодня данных.

Препарат Лемтрада оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. У большинства пациентов возникают АИР, которые развиваются во время введения препарата Лемтрада или в течение 24 часов после него. Некоторые из АИР (например головокружение) могут временно влиять на способность пациента управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, и поэтому необходимо соблюдать осторожность, пока эти явления не исчезнут.

Лечение препаратом Лемтрада следует начинать и проводить только под наблюдением невролога, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом (РС), в больнице, где обеспечена возможность проведения интенсивной терапии. При этом должны быть доступны специалисты и оборудование, необходимые для своевременной диагностики и оказания медицинской помощи при нежелательных реакциях, особенно при ишемии миокарда и инфаркте миокарда, цереброваскулярных нежелательных реакциях, аутоиммунных состояниях и инфекциях. Должны быть доступны средства для лечения синдрома высвобождения цитокинов, реакций гиперчувствительности и/или анафилактических реакций. Пациентам, получающим лечение препаратом Лемтрада, следует выдать Карточку-памятку пациента и Рекомендации для пациента, а также предоставить информацию о рисках применения препарата Лемтрада (см. также инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства). Дозирование Рекомендуемая доза алемтузумаба составляет 12 мг/сутки и вводится путем внутривенной инфузии 2 курсами начального лечения с применением еще до 2 дополнительных курсов лечения при необходимости. Начальное лечение 2 курсами · Первый курс лечения: 12 мг/сутки в течение 5 последовательных дней (общая доза — 60 мг). · Второй курс лечения: 12 мг/сутки в течение 3 последовательных дней (общая доза — 36 мг), которые вводятся через 12 месяцев после первого курса лечения. При необходимости может быть рассмотрена целесообразность применения еще до 2 дополнительных курсов лечения (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакодинамика»). · Третий или четвертый курс: 12 мг/сутки в течение 3 последовательных дней (общая доза — 36 мг), которые вводятся через 12 месяцев после предыдущего курса лечения (см. разделы «Фармакологические свойства / Фармакодинамика», «Показания»). Если какая-либо доза была пропущена, ее нельзя вводить в тот же день, что и запланированную на этот день дозу. Наблюдение за состоянием пациента Лечение препаратом рекомендуется проводить с применением 2 начальных курсов лечения и при необходимости до 2 дополнительных курсов лечения (см. подраздел «Дозирование»), при этом за состоянием пациентов необходимо наблюдать для оценки безопасности с начала лечения препаратом и в течение по меньшей мере 48 месяцев после последней инфузии второго курса лечения. Если назначается дополнительный третий или четвертый курс лечения, следует продолжить наблюдение для оценки безопасности в течение по меньшей мере 48 месяцев после последней инфузии препарата (см. раздел «Особенности применения»). Премедикация Пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами непосредственно перед введением препарата Лемтрада в каждый из первых 3 дней любого курса лечения препаратом. Во время клинических исследований пациенты получали премедикацию метилпреднизолоном в дозе 1000 мг в первые 3 дня каждого курса лечения препаратом Лемтрада. Также может быть рассмотрена возможность премедикации антигистаминными и/или жаропонижающими препаратами перед введением препарата Лемтрада. Всем пациентам необходимо назначить пероральные средства для профилактики герпеса, прием которых начинается в первый день каждого курса лечения и продолжается в течение по меньшей мере 1 месяца после окончания лечения препаратом Лемтрада (см. также раздел «Особенности применения / Инфекции»). Во время клинических исследований пациентам назначался ацикловир в дозе 200 мг два раза в сутки или эквивалентный препарат. Особые категории пациентов Пациенты пожилого возраста В клинические исследования этого препарата не включали пациентов старше 61 лет. На сегодняшний день не установлено, наблюдаются ли у этих пациентов какие-либо различия в ответе на препарат по сравнению с пациентами более молодого возраста. Почечная или печеночная дисфункция Не изучалось применение препарата Лемтрада пациентам с нарушениями функции почек или печени. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность применения препарата Лемтрада детям с РС в возрасте от 0 до 18 лет на сегодняшний день не установлены. Значимый опыт применения алемтузумаба детям в возрасте от рождения до менее чем 10 лет для лечения рассеянного склероза на сегодняшний день отсутствует. Данные по этому вопросу отсутствуют. Способ применения Препарат Лемтрада необходимо разводить непосредственно перед инфузией. Разведенный раствор вводится путем внутривенной инфузии продолжительностью примерно 4 часа. Инструкции по разведению данного лекарственного средства перед введением приведены в разделе «Особые меры предосторожности».

Безопасность и эффективность применения препарата Лемтрада детям с РС в возрасте от 0 до 18 лет в настоящее время не установлены. Значимый опыт применения алемтузумаба детям в возрасте от рождения до 10 лет для лечения рассеянного склероза в настоящее время отсутствует. Данные по этому вопросу отсутствуют.

В контролируемых клинических исследованиях 2 пациентов с РС случайным образом получили до 60 мг препарата Лемтрада (то есть полную дозу для начального курса лечения) в одной инфузии, и у них возникли серьезные реакции (головная боль, сыпь, а также или артериальная гипотензия, или синусовая тахикардия). Дозы препарата Лемтрада, превышающие те, что оценивались в клинических исследованиях, могут увеличивать интенсивность связанных с инфузиями нежелательных реакций и/или иммунных эффектов препарата. Антидот для лечения передозировки алемтузумабом неизвестен. Лечение заключается в отмене этого лекарственного средства и назначении поддерживающей терапии.

Сводный профиль безопасности по результатам клинических исследований. Популяция пациентов, использованная для оценки безопасности в совокупном анализе данных клинических исследований РС с медианой продолжительности наблюдения 6,1 года (и максимальным сроком наблюдения 12 лет), составила в целом 1486 пациентов, получавших препарат Лемтрада (в дозе 12 мг или 24 мг), что обеспечило 8635 пациенто-лет наблюдения для оценки безопасности. Наиболее важными нежелательными реакциями являются аутоиммунные реакции (ИТП, нарушения со стороны щитовидной железы, нефропатии, цитопении), АИР и инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении препарата Лемтрада (которые наблюдались у ≥ 20 % пациентов) были высыпания, головная боль, пирексия и инфекции дыхательных путей. Табличный перечень нежелательных реакций. Приведенная ниже таблица 3 составлена на основе сводных данных по безопасности, полученных от всех пациентов, которым применяли препарат Лемтрада в дозе 12 мг, по результатам всех доступных данных наблюдения в рамках клинических исследований. Нежелательные реакции перечислены согласно категориям «Система-Орган-Класс» (SOC) и предпочтительным терминам Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA). Частота развития нежелательных явлений определялась с учетом следующих условий: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе доступных данных). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьезности. Таблица 3 Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях 1, 2, 3 и 4 у пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг, и в ходе пострегистрационного надзора Система-Орган-Класс Очень часто Часто Нечасто Редко Частота неизвестна Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, инфекция, вызванная вирусом герпеса 1 Инфекции, вызванные вирусом ветряной оспы 2, инфекции нижних дыхательных путей, гастроэнтерит, оральный кандидоз, вульвовагинальный кандидоз, грипп, инфекция уха, пневмония, вагинальная инфекция, инфекция зуба Онихомикоз, гингивит, грибковая инфекция кожи, тонзиллит, острый синусит, флегмона, туберкулез, цитомегаловирусные инфекции Листериоз / листериозный менингит, инфекция (включая реактивацию) вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ) Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы) Папиллома кожи Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Лимфопения, лейкопения, в том числе нейтропения Лимфаденопатия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, анемия, снижение гематокрита, лейкоцитоз Панцитопения, гемолитическая анемия, приобретенная гемофилия А Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) Нарушения со стороны иммунной системы Синдром высвобождения цитокинов*, гиперчувствительность (в т. ч. анафилаксия)* Саркоидоз Эндокринные нарушения Базедова болезнь, гипертиреоз, гипотиреоз Аутоиммунный тиреоидит (в том числе подострый тиреоидит), зоб, положительные результаты анализа на антитела к компонентам щитовидной железы Метаболические и алиментарные нарушения Снижение аппетита Нарушения психики Бессонница*, тревога, депрессия Нарушения со стороны нервной системы Головная боль* Рецидив РС, головокружение*, гипестезия, парестезия, тремор, дисгевзия*, мигрень* Нарушения чувствительности, гиперестезия, головная боль напряжения, аутоиммунный энцефалит Геморрагический инсульт**, расслоение стенок артерий головы и шеи** Нарушения со стороны органов зрения Конъюнктивит, эндокринная офтальмопатия, нечеткость зрения Диплопия Нарушения со стороны органов слуха и равновесия Вертиго Боль в ушах Нарушения со стороны сердца Тахикардия* Брадикардия*, усиленное сердцебиение* Фибрилляция предсердий* Ишемия миокарда**, инфаркт миокарда** Нарушения со стороны сосудов Гиперемия* Артериальная гипотензия*, артериальная гипертензия* Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка*, кашель, носовое кровотечение, икота, боль в ротоглотке, бронхиальная астма Ощущение сдавления в горле*, раздражение горла, пневмонит Альвеолярное легочное кровотечение** Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота* Боль в животе, рвота, диарея, диспепсия*, стоматит Запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровоточивость десен, сухость во рту, дисфагия, желудочно-кишечные расстройства, гематохезия Гепатобилиарные нарушения Повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы Холецистит (в том числе калькулезный холецистит и острый калькулезный холецистит) Аутоиммунный гепатит, гепатит (ассоциированный с инфекцией вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ)) Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Крапивница*, высыпания*, зуд*, генерализованные высыпания* Эритема*, экхимоз, алопеция, гипергидроз, акне, очаги поражения кожи, дерматит Пузыри, ночная потливость, отек лица, экзема, витилиго, очаговая алопеция Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия, мышечная слабость, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы, боль в шее, мышечно-скелетная боль Скованность опорно-двигательного аппарата, дискомфорт в конечностях Болезнь Стилла взрослых (БСВ) Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Протеинурия, гематурия Нефролитиаз, кетонурия, нефропатии (в том числе заболевания с образованием анти-ГБМ) Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Меноррагия, нерегулярные менструации Дисплазия шейки матки, аменорея Общие нарушения и реакции в месте введения Пирексия*, повышенная утомляемость*, озноб* Дискомфорт в грудной клетке*, боль*, периферические отеки, общая слабость, гриппоподобное заболевание, общее недомогание, боль в месте инфузии Изменения по результатам обследований Повышение уровня креатинина в крови Снижение массы тела, увеличение массы тела, уменьшение количества эритроцитов, положительные результаты бактериологического теста, повышение уровня глюкозы в крови, увеличение среднего объема эритроцитов Травмы, отравления и процедурные осложнения Ушиб, связанные с инфузиями реакции 1 К инфекциям, вызванным вирусом герпеса, относятся (согласно предпочтительным терминам): оральный герпес; простой герпес; генитальный герпес; инфекция, вызванная вирусом герпеса; простой генитальный герпес; герпетический дерматит; простой офтальмогерпес; положительные результаты серологического анализа на простой герпес. 2 К инфекциям, вызванным вирусом ветряной оспы, относятся (согласно предпочтительным терминам): опоясывающий герпес; кожный распространенный опоясывающий герпес; опоясывающий офтальмогерпес; офтальмогерпес; нейроинфекция, вызванная вирусом опоясывающего герпеса; менингит, вызванный вирусом опоясывающего герпеса. Описание отдельных нежелательных реакций. Термины, отмеченные звездочкой (*) в таблице 3, включают нежелательные реакции, о которых сообщалось как об ассоциированных с инфузиями реакциях. Термины, отмеченные двумя звездочками (**) в таблице 3, включают нежелательные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период и которые в большинстве случаев начинались в пределах 1 – 3 дней после инфузии препарата Лемтрада после введения любой его дозы в ходе курса лечения. Нейтропения Сообщалось о случаях тяжелой (в том числе летальной) нейтропении, возникавшей в пределах 2 месяцев после инфузии препарата Лемтрада. Профиль безопасности по результатам длительного последующего наблюдения. По своему типу нежелательные реакции, в том числе по своей серьезности и тяжести, наблюдавшиеся у пациентов групп лечения препаратом Лемтрада по результатам всех доступных данных последующего наблюдения, в том числе у пациентов, получавших дополнительные курсы лечения препаратом, были сходными с нежелательными реакциями, наблюдавшимися в исследованиях с активным контролем. Частота АИР во время первого курса лечения препаратом была выше по сравнению с последующими курсами. У пациентов, за которыми продолжали наблюдение после контролируемых клинических исследований и которые не получали никакого дополнительного курса лечения препаратом Лемтрада после начальных 2 курсов лечения, частота (количество событий на пациенто-год) большинства нежелательных реакций в течение лет 3–6 была сопоставимой с такой частотой в течение лет 1 и 2 или ниже ее. Частота нежелательных реакций со стороны щитовидной железы была наивысшей в течение третьего года и в дальнейшем снижалась. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях. Этот лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию о безопасности. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

Концентрат: 4 лет. Разведённый раствор: продемонстрировано, что готовый к использованию препарат остаётся химически и физически стабильным в течение 8 часов при температуре 2−8 °C. С микробиологической точки зрения препарат рекомендуется использовать немедленно. Если он не используется сразу же, пользователь несёт ответственность за сроки и условия его хранения до начала использования, которые не должны превышать 8 часов при температуре 2−8 °C, при условии защиты от света.

Хранить в холодильнике (при температуре 2−8 °C). Не замораживать. Не встряхивать. Хранить флакон в наружной картонной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте и вне поля их зрения. Несовместимость. Исследования совместимости не проводились, поэтому не рекомендуется смешивать данное лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Особые меры предосторожности».

№1: по 1,2 мл во флаконе; по 1 флакона в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Текст вашего запроса — лишь два слова, «За рецептом» (по рецепту), без самой инструкции, поэтому переводить фактически нечего. Если вы пришлите текст секции инструкции по применению, я переведу его на русский, сохранив плейсхолдеры и медицинскую терминологию без изменений.

Гензайм Айрленд Лимитед. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. IDA Индастриал Парк, Олд Килмеаден Роуд, Уотерфорд, Ирландия. Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина. Местонахождение заявителя. Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А.