Лейковорин-Мілі 10 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕЙКОВОРИН-МИЛИ (LEUCOVORIN-MILI)

действующее вещество: кальция фолинат ; 1 мл содержит кальция фолината 10,8 мг, что соответствует 10 мг кислоты фолиновой *; вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций . * - лейковорин кальция, что соответствует лейковорину .

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: раствор желтоватого цвета.

Препараты для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ V03A F03. Фармакологические свойства Фармакодинамика Кальция фолинат – один из нескольких активных, химически восстановленных производных фолиевой кислоты. Он полезен как антидот к препаратам, действующим как антагонисты фолиевой кислоты. Введение кальция фолината может противодействовать терапевтическим и токсическим эффектам антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, которые действуют путём подавления дигидрофолатредуктазы. В противоположность этому, кальция фолинат может усиливать терапевтические и токсические эффекты фторпиримидинов, используемых в терапии рака, таких как 5-фторурацил. Одновременное введение кальция фолината, вероятно, не изменяет фармакокинетику 5-фторурацила в плазме крови. 5-фторурацил метаболизируется до фтордезоксиуридиловой кислоты, которая связывается с ферментом тимидилатсинтазой (фермент, важный для репарации и репликации ДНК) и подавляет его. Кальция фолинат легко превращается в другой восстановленный фолат, 5,10-метилентетрагидрофолат, который стабилизирует связывание фтордезоксиуридиловой кислоты с тимидилатсинтазой и тем самым усиливает подавление этого фермента. Фармакокинетика Фармакокинетику после внутривенного, внутримышечного и перорального применения 25 мг кальция фолината изучали на добровольцах мужского пола. После внутривенного введения общий восстановленный фолат в сыворотке крови (измеряемый с помощью анализа Lactobacilus casei) достиг среднего пика 1259 нг/мл (диапазон от 897 до 1625). Среднее время до достижения пика составило 10 минут. Это начальное повышение общего восстановленного фолата было обусловлено главным образом исходным соединением 5-формил ТГФ (измеряемым с помощью анализа Streptococcus faecalis), которое поднялось до 1206 нг/мл через 10 минут. Далее произошло резкое падение исходного соединения, совпавшее с появлением активного метаболита 5-метил-ТГФ, ставшего преобладающей циркулирующей формой препарата. Средний пик 5-метил-ТГФ составил 258 нг/мл и наблюдался через 1,3 часа. Конечный период полувыведения для общего восстановленного фолата составил 6,2 часа. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для l-лейковорина, d-лейковорина и 5-метилтетрагидрофолата составила 28,4 ± 3,5, 956 ± 97 и 129 ± 12 (мг/мин/л ± стандартное отклонение). При применении более высокой дозы d,l лейковорина (200 мг/м²) были получены аналогичные результаты. D-изомер сохранялся в плазме крови в концентрациях, значительно превышающих концентрации l-изомера. Показания В качестве защитного средства для профилактики токсического действия метотрексата при его применении в высоких дозах при остеосаркоме. Снижение токсичности при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты. Лечение мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты при невозможности перорального приёма фолиевой кислоты. Лейковорин-Мили также показан для применения в комбинации с 5-фторурацилом для продления выживаемости при паллиативном лечении пациентов с запущенным колоректальным раком. Лейковорин не следует смешивать в одной инфузии с 5-фторурацилом, так как может образоваться осадок. Противопоказания Злокачественная анемия и другие виды мегалобластных анемий, обусловленные дефицитом витамина В12. Может наступить гематологическая ремиссия, хотя неврологические проявления продолжают прогрессировать. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Фолиевая кислота в высоких дозах может ослаблять противосудорожное действие фенобарбитала, фенитоина и примидона, а также увеличивать частоту судорожных приступов у склонных к ним детей. Предыдущие исследования на животных и людях показали, что небольшие количества системно введённого лейковорина проникают в спинномозговую жидкость преимущественно в виде 5-метилтетрагидрофолата и у людей остаются на 1-3 порядки ниже обычных концентраций метотрексата после интралюмбального введения. Однако высокие дозы лейковорина могут снижать эффективность метотрексата при его интралюмбальном введении. Лекарственное средство Лейковорин-Мили может усиливать токсические эффекты 5-фторурацила, что требует коррекции дозы последнего (см. раздел «Особенности применения»). Особенности применения При передозировке антагонистов фолиевой кислоты лечение Лейковорином-Мили необходимо начинать как можно раньше, так как эффективность антитоксического действия препарата при назначении в поздний срок передозировки снижается. При лечении случайной передозировки интратекальным введением антагонистов фолиевой кислоты не следует вводить лейковорин интратекально. ЛЕЙКОВОРИН МОЖЕТ БЫТЬ ВРЕДНЫМ ИЛИ СМЕРТЕЛЬНЫМ ПРИ ИНТРАТЕКАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови важен для определения оптимальной дозы и продолжительности лечения лейковорином. Замедление элиминации метотрексата может быть связано с задержкой жидкости (отёки, асцит, плеврит), почечной недостаточностью или неадекватной гидратацией во время лечения. В таких случаях показано более длительное применение Лейковорина-Мили в высоких дозах. При назначении лекарственного средства Лейковорин-Мили в дозах, превышающих рекомендованные для перорального приёма, препарат необходимо вводить внутривенно. Из-за содержания кальция в растворе лейковорина не следует вводить внутривенно более 160 мг лейковорина в минуту (16 мл раствора 10 мг/мл или 8 мл раствора 20 мг/мл в минуту). Лейковорин усиливает токсичность 5-фторурацила. При одновременном применении этих препаратов в паллиативной терапии запущенного колоректального рака дозировка 5-фторурацила должна быть ниже, чем обычно. Хотя токсичность, наблюдаемая у пациентов, получающих комбинацию лейковорина и 5-фторурацила, качественно подобна той, что наблюдается у пациентов, получающих только 5-фторурацил, желудочно-кишечная токсичность (особенно стоматит и диарея) наблюдается чаще и может быть более тяжёлой и длительной у пациентов, получающих эту комбинацию. В первом контролируемом исследовании Mayo/NCCTG токсичность, преимущественно желудочно-кишечного тракта, привела к тому, что 7 % пациентов нуждались в госпитализации при лечении 5-фторурацилом отдельно или 5-фторурацилом в комбинации с 200 мг/м² лейковорина, и 20 % – при лечении 5-фторурацилом в комбинации с 20 мг/м² лейковорина. Во втором исследовании Mayo/NCCTG госпитализация, связанная с токсичностью лечения, также чаще случалась у пациентов, получавших низкодозовую комбинацию лейковорина/5-фторурацила, чем у пациентов, получавших высокодозовую комбинацию – 11 % против 3 %. Терапию лейковорином и 5-фторурацилом не следует начинать или продолжать пациентам, имеющим симптомы желудочно-кишечной токсичности любой тяжести, пока эти симптомы полностью не исчезнут. За пациентами с диареей необходимо наблюдать с особой тщательностью, пока диарея не исчезнет, так как может произойти быстрое клиническое ухудшение, приводящее к смерти. В дополнительном исследовании с использованием более высоких еженедельных доз 5-фторурацила и лейковорина было выявлено, что пациенты пожилого возраста и/или ослабленные пациенты имеют повышенный риск развития тяжёлой желудочно-кишечной токсичности. Судороги и/или обмороки редко наблюдались у онкологических пациентов, получавших лейковорин, обычно в связи с введением фторпиримидина, и чаще всего у пациентов с метастазами в ЦНС или другими факторами предрасположенности, однако причинно-следственная связь не установлена. Сопутствующее применение лейковорина с триметопримом-сульфаметоксазолом для острого лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carini, у пациентов с ВИЧ-инфекцией было связано с увеличением частоты неудачного лечения и заболеваемости в плацебо-контролируемом исследовании. Данное лекарственное средство содержит 3,14 мг натрия на миллилитр раствора, что следует учитывать при лечении пациентов, придерживающихся диеты с контролем содержания натрия. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ Парентеральное введение предпочтительнее перорального, если существует вероятность того, что пациент может рвать и лейковорин не будет всасываться. Лейковорин не влияет на негематологическую токсичность метотрексата, такую как нефротоксичность, возникающую вследствие осаждения препарата и/или метаболитов в почках. Поскольку лейковорин усиливает токсичность фторурацила, комбинированную терапию лейковорином/5-фторурацилом для лечения запущенного колоректального рака следует применять только под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт применения онкологических химиотерапевтических препаратов. Особенно осторожными нужно быть при лечении пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов с колоректальным раком, так как эти пациенты могут иметь повышенный риск тяжёлой токсичности. Лабораторные анализы Пациентам, получающим лечение комбинацией лейковорин/5-фторурацил, следует проводить общий анализ крови с дифференциальным подсчётом и определением тромбоцитов перед каждым лечением. В течение первых двух курсов общий анализ крови с дифференциальным подсчётом и определением тромбоцитов необходимо повторять еженедельно, а затем один раз в каждом цикле во время ожидаемого наинизшего уровня лейкоцитов. Электролитные и печёночные пробы необходимо проводить перед каждым лечением в течение первых трёх циклов, а затем перед каждым последующим циклом. Модификацию дозы 5-фторурацила следует проводить (см. таблицу 1) в зависимости от наиболее тяжёлой токсичности: Таблица 1 Модификация дозы 5-фторурацила Диарея и/или стоматит Наинизший уровень лейкоцитов/мм 3 Наинизший уровень тромбоцитов/мм 3 Модификация дозы 5-фторурацила Умеренной степени 1000-1900 25000-75000 снизить на 20 % Тяжёлой степени <1000 <25000 снизить на 30 % Если токсичность не возникает, дозу 5-фторурацила можно увеличить на 10 %. Лечение следует отложить, пока количество лейкоцитов не достигнет 4000/мм³, а тромбоцитов – 130000/мм³. Если показатели крови не достигают этих уровней в течение двух недель, лечение следует прекратить. Пациентов необходимо обследовать перед каждым курсом лечения, а при необходимости проводить соответствующее радиологическое обследование. Лечение следует прекратить, когда имеются чёткие признаки прогрессирования опухоли. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Адекватных исследований репродуктивной функции животных с лейковорином не проводилось. Также неизвестно, может ли лейковорин причинить вред плоду при применении беременным женщинам или может ли он влиять на репродуктивную способность. Лейковорин следует назначать беременным женщинам только при необходимости. Период кормления грудью В настоящее время нет сведений, проникает ли кальция фолинат в грудное молоко. Поскольку многие препараты выделяются в грудное молоко, следует соблюдать осторожность при применении лейковорина матерью, кормящей грудью. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Нет сведений о способности кальция фолината влиять на управление автотранспортом или работу с другими механизмами. Способ применения и дозы Запущенный колоректальный рак Рекомендуется один из двух следующих режимов лечения: 1. Лейковорин вводят в дозе 200 мг/м² путём медленной внутривенной инъекции в течение не менее 3 минут, после чего внутривенно вводят 5-фторурацил в дозе 370 мг/м². 2. Лейковорин вводят в дозе 20 мг/м² путём внутривенной инъекции, а затем внутривенно вводят 5-фторурацил в дозе 425 мг/м². 5-фторурацил и лейковорин следует вводить отдельно, чтобы избежать образования осадка. Лечение повторяют ежедневно в течение пяти дней. Этот пятидневный курс лечения можно повторять с интервалом в 4 недели (28 дней) в течение 2 курсов, а затем повторять с интервалом в 4-5 недель (28-35 дней) при условии, что пациент полностью выздоровел от токсических эффектов предыдущего курса лечения. В следующем курсе лечения дозировку 5-фторурацила следует корректировать в зависимости от переносимости пациентом предыдущего курса лечения. Суточную дозу 5-фторурацила необходимо уменьшить на 20 % для пациентов, у которых наблюдалась умеренная гематологическая или желудочно-кишечная токсичность во время предыдущего курса лечения, и на 30 % для пациентов, у которых наблюдалась тяжёлая токсичность (см. раздел «Особенности применения»). Для пациентов, у которых не наблюдалось токсичности во время предыдущего курса лечения, дозу 5-фторурацила можно увеличить на 10 %. Дозы лейковорина не корректируются с учётом токсичности. Снижение токсичности при передозировке и интоксикации метотрексатом Доза и схема применения кальция фолината непосредственно зависят от дозы и способа применения метотрексата от 12 до 15 граммов/м², вводимого внутривенно в течение 4 часов (схема применения кальция фолината устанавливается согласно протоколу лечения метотрексатом). В целом первую дозу кальция фолината 15 мг (приблизительно 10 мг/м²) следует вводить в течение 12–24 часов (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Такую же дозу вводить каждые 6 часов в течение 72 часов. При наличии желудочно-кишечной токсичности, тошноты или рвоты лейковорин следует вводить парентерально. Не вводить лейковорин интратекально. Уровень креатинина и метотрексата в сыворотке крови необходимо определять не менее одного раза в день. Введение лейковорина, гидратацию и подщелачивание мочи (pH 7,0 или выше) следует продолжать, пока уровень метотрексата не станет ниже 5 x 10 ⁻⁶ М (0,05 микромоль) -8. У пациентов, у которых наблюдается задержка раннего выведения метотрексата, вероятно разовьётся обратимая почечная недостаточность. Помимо соответствующей терапии лейковорином, этим пациентам необходимы постоянная гидратация и подщелачивание мочи, а также тщательный мониторинг состояния жидкости и электролитов, пока уровень метотрексата в сыворотке крови не снизится ниже 0,05 микромоля, а почечная недостаточность не исчезнет. У некоторых пациентов после введения метотрексата будут наблюдаться нарушения выведения метотрексата или функции почек, которые являются значительными, но менее тяжёлыми, чем нарушения, описанные в таблице выше. Эти нарушения могут быть связаны со значительной клинической токсичностью, а могут и не быть. Если наблюдается значительная клиническая токсичность, спасательную терапию лейковорином следует продолжить ещё на 24 часов (всего 14 доз в течение 84 часов) в последующих курсах терапии. Возможность того, что пациент принимает другие лекарственные средства, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, лекарственные средства, которые могут препятствовать выведению метотрексата или связыванию с сывороточным альбумином), всегда следует пересматривать, когда наблюдаются лабораторные нарушения или клиническая токсичность. Нарушение выведения метотрексата или непреднамеренная передозировка Спасательную терапию лейковорином следует начинать как можно быстрее после непреднамеренной передозировки и в течение 24 часов после введения метотрексата, если наблюдается задержка выведения (см. раздел «Особенности применения»). Лейковорин 10 мг/м следует вводить в/м, в/в или перорально каждые 6 часов, пока уровень метотрексата в сыворотке крови не станет меньше 10 -8 М. При наличии желудочно-кишечной токсичности, тошноты или рвоты лейковорин необходимо вводить парентерально. Не вводить лейковорин интратекально. Уровень креатинина в сыворотке крови и метотрексата следует определять с интервалом в 24 часа. Если 24-часовой уровень креатинина в сыворотке крови увеличился на 50 % по сравнению с исходным уровнем или если 24-часовой уровень метотрексата превышает 5 x 10 ⁻⁶ М или 48-часовой уровень превышает 9 x 10 ⁻ 7 М, дозу лейковорина следует увеличить до 100 мг/м 2 внутривенно каждые 3 часов, пока уровень метотрексата не станет меньше 10 ⁻ 8 М. Следует одновременно применять гидратацию (3 л/сутки) и подщелачивание мочи раствором бикарбоната натрия. Дозу бикарбоната необходимо корректировать для поддержания pH мочи на уровне 7,0 или выше. Мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты Дозировка до 1 мг/сутки. Нет доказательств того, что дозы свыше 1 мг/сутки имеют большую эффективность, чем дозы 1 мг; кроме того, потеря фолата с мочой становится примерно логарифмической, поскольку введённое количество превышает 1 мг. Из-за содержания кальция в растворе лейковорина не следует вводить внутривенно более 160 мг лейковорина в минуту (16 мл раствора 10 мг/мл или 8 мл раствора 20 мг/мл в минуту). Парентеральные лекарственные средства следует визуально проверять на наличие твёрдых частиц и изменения цвета перед введением, если это позволяют раствор и контейнер. Лейковорин не следует смешивать в одной инфузии с 5-фторурацилом, так как это может привести к образованию осадка. Дети Кальция фолинат показан для применения детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты. Передозировка Избыточное количество кальция фолината может свести на нет результат химиотерапии антагонистами фолиевой кислоты.

После перорального и парентерального применения лейковорина сообщалось об аллергической сенсибилизации, включая анафилактоидные реакции и крапивницу. Об анафилактических реакциях, включая шок, не сообщалось. Никаких других побочных реакций, связанных с применением лейковорина, не было. В таблице 2 обобщены значительные побочные реакции, возникшие у 316 пациентов, получавших комбинации лейковорина / 5-фторурацила, по сравнению с 70 пациентами, получавшими только 5-фторурацил для лечения запущенной колоректальной карциномы. Эти данные взяты из крупного многоцентрового проспективного исследования Mayo /NCCTG, оценивавшего эффективность и безопасность комбинированного режима. Таблица 2 Процент пациентов, получавших лейковорин / фторурацил при запущенной колоректальной карциноме (High LV) /5-FU (N=155) Любая Степень 3+ (%) (%) (Low LV) /5-FU (N=161) Любая Степень 3+ (%) (%) 5-FU отдельно (N=70) Любая Степень 3+ (%) (%) Лейкопения 69 14 83 23 93 48 Тромбоцитопения 8 2 8 1 18 3 Инфекции 8 1 3 1 7 2 Тошнота 74 10 80 9 60 6 Рвота 46 8 44 9 40 7 Диарея 66 18 67 14 43 11 Стоматит 75 27 84 29 59 16 Запор 3 0 4 0 1 - Сонливость/ недомогание/ утомляемость 13 3 12 2 6 3 Алопеция 42 5 43 6 37 7 Дерматит 21 2 25 1 13 - Анорексия 14 1 22 4 14 - Госпитализация по поводу токсичности 5% 15% 7% High LV = Лейковорин 200 мг/м 2, Low LV = Лейковорин 20 мг/м 2. Любая = процент пациентов, сообщающих о токсичности любой степени тяжести. Степень 3+ = процент пациентов, сообщающих о токсичности 3 степени или выше. Дозу лейковорина следует скорректировать или продолжить терапию лейковорином в соответствии с приведенными ниже рекомендациями (см. таблицу 3). Таблица 3 Рекомендации по дозированию и применению лейковорина НЕ ВВОДИТЬ ЛЕЙКОВОРИН ИНТРАТЕКАЛЬНО Клиническая ситуация Лабораторные результаты Дозирование и продолжительность применения лейковорина Нормальный метотрексат Выведение Уровень метотрексата в сыворотке крови примерно 10 микромолярных через 24 часа после введения, 1 микромоляр через 48 часов и менее чем 0,2 микромоляра через 72 часа. 15 мг перорально, в/м или в/в каждые 6 часов в течение 60 часов (10 доз, начиная через 24 часа после начала инфузии метотрексата). Задержка выведения метотрексата Уровень метотрексата в сыворотке крови остается выше 0,2 микромоляра через 72 часа и более 0,05 микромоляра через 96 часов после введения. Продолжать вводить 15 мг перорально, в/м или в/в каждые 6 часов, пока уровень метотрексата не станет меньше 0,05 микромоляра. Задержка раннего выведения метотрексата и/или признаки острого поражения почек Уровень метотрексата в сыворотке крови 50 микромолярных или более через 24 часа, или 5 микромолярных или более через 48 часов после введения, ИЛИ повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 100% или более через 24 часа после введения метотрексата (например, повышение с 0,5 мг/дл до уровня 1 мг/дл или более). 150 мг внутривенно каждые 3 часа, пока уровень метотрексата не станет меньше 1 микромоляра; затем 15 мг внутривенно каждые 3 часа, пока уровень метотрексата не станет меньше 0,05 микромоляра. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 °С в недоступном для детей месте.

По 5 мл (50 мг), или 10 мл (100 мг), или 30 мл (300 мг) во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту. Производитель Венус Ремедиз Лимитед / Venus Remedies Limited. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джармаджри, ЕРИР Фейз-I (Экстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал-Прадеш 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India. Заявитель Мили Хелскере Лимитед. Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя: 2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA1 4AS, Великобритания.