Лейкеран 2 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕЙКЕРАН™ (LEUKERAN™)

действующее вещество: хлорамбуцил; 1 таблетка содержит 2 мг хлорамбуцила; вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кислота стеариновая; оболочка: Opadry ® Brown 05 B 26836: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: коричневые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «L» с одной стороны и «GX EG 3» — с другой.

Противоопухолевые средства. Алкилирующие соединения. Код ATX L01A A02.

Хлорамбуцил является ароматическим производным азотистого иприта, действующим как бифункциональный алкилирующий агент. Помимо нарушения репликации ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клетки благодаря накоплению цитозольного р53 и последующей активации промотора апоптоза (Bax). Цитотоксический эффект хлорамбуцила обусловлен самим соединением и его основным метаболитом, фенилуксусным ипритом (см. раздел «Фармакокинетика»). Механизм резистентности. Хлорамбуцил является ароматическим производным азотистого иприта. Сообщалось, что резистентность к азотистому иприту является следствием изменений в транспортировке данных соединений и их метаболитов различными мультирезистентными белками, в кинетике формирования поперечных сшивок ДНК данными агентами, в процессах апоптоза и репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом мультирезистентного белка 1 (MRP 1 или ABCC 1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами MRP 1 (ABCC 1) и MRP 2 (ABCC 2).

Всасывание

Хлорамбуцил хорошо всасывается путём пассивной диффузии в желудочно-кишечном тракте и регистрируется в крови через 15–30 минут после приёма. Биодоступность хлорамбуцила при пероральном приёме составляет примерно 70–100 % при применении разовой дозы 10–200 мг. В исследовании 12 пациентов принимали хлорамбуцил перорально в дозе примерно 0,2 мг/кг, скорректированная по средней дозе максимальная концентрация в плазме крови (492±160 нг/мл) регистрировалась через 0,25–2 часа после приёма. Наблюдалось, что межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики хлорамбуцила в плазме крови была относительно небольшой после перорального применения в дозе 15−70 мг в соответствии с его быстрой предсказуемой абсорбцией (диапазон значений AUC изменяется в 2 раза в пределах внутрииндивидуальной вариабельности и в 2−4 раза в пределах межиндивидуальной вариабельности). Всасывание хлорамбуцила замедляется при применении после еды. В исследовании с участием 10 пациентов приём пищи приводил к увеличению среднего времени достижения C max более чем на 100 %, уменьшению максимальной концентрации в плазме крови более чем на 50 % и уменьшению среднего значения AUC (0-∞) примерно на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Объём распределения хлорамбуцила составляет примерно 0,14 – 0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы крови, в большей мере с альбумином (98 %), а также ковалентно связывается с эритроцитами.

Метаболизм

Хлорамбуцил интенсивно метаболизируется в печени путём монодихлорэтилирования и β-окисления с образованием основного метаболита – фенилуксусного иприта (ФУИ), обладающего алкилирующей активностью, согласно данным, полученным в опытах на животных. Хлорамбуцил и ФУИ in vivo разлагаются с образованием моногидрокси- и дигидроксипроизводных. Кроме того, хлорамбуцил вступает в реакцию с глутатионом, формируя моно- и диглутатионильные конъюгаты хлорамбуцила. После перорального приёма примерно 0,2 мг/кг хлорамбуцила у некоторых пациентов уже через 15 минут в плазме крови регистрировался ФУИ, а скорректированная по средней дозе максимальная концентрация в плазме крови (C max) 306±73 нг/мл отмечалась через 1–3 часа.

Выведение

Период полувыведения в конечной фазе составляет от 1,3 до 1,5 часа для хлорамбуцила и примерно 1,8 часа – для ФУИ. Степень выведения хлорамбуцила и ФУИ в неизменённом виде с мочой очень низкая; менее 1 % принятой дозы каждого из этих веществ экскретируется с мочой в течение 24 часов, остальная доза выводится, как правило, в виде моногидрокси- и дигидроксипроизводных.

Клинические характеристики.

Болезнь Ходжкина, некоторые формы неходжкинской лимфомы, хронический лимфоцитарный лейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема.

Применение лекарственного средства при лечении пациентов с доброкачественными новообразованиями. Гиперчувствительность к хлорамбуцилу или к любому из вспомогательных веществ. Возможны перекрестные реакции гиперчувствительности между хлорамбуцилом и другими алкилирующими веществами. Не применять пациентам, у которых наблюдалась резистентность к препарату при предыдущем применении. Особые меры безопасности. С препаратом Лейкеран™, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует обращаться с соблюдением руководящих принципов по обращению с цитостатиками в соответствии с действующими местными рекомендациями и/или нормативно-правовыми актами. Беременным сотрудникам не следует работать с цитостатиками. Риск при работе с препаратом Лейкеран™, таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, отсутствует при условии целостности оболочки таблетки. Лейкеран™, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует делить.

Не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами пациентов со сниженным иммунитетом (см. раздел «Особенности применения»). Аналоги пуриновых нуклеозидов (такие как флударабин, пентостатин и кладрибин) повышали цитотоксичность хлорамбуцила ex vivo. Во время клинического применения установлено, что совместное применение аналогов пуриновых нуклеозидов с алкилирующими лекарственными средствами давало больший клинический ответ, но также и большую частоту гематотоксических эффектов. Опыты на животных показали, что больным, принимающим фенилбутазон, следует уменьшать стандартные дозы Лейкерана™ ввиду возможности увеличения его токсичности.

Поскольку иммунизация с применением живых вакцин потенциально может приводить к возникновению инфекционных осложнений у пациентов с пониженным иммунитетом, её проводить не рекомендуется. Не следует применять хлорамбуцил в течение длительного времени пациентам, у которых потенциально возможна аутологичная трансплантация стволовых клеток. Мониторинг В связи с тем, что Лейкеран™ может вызывать необратимую супрессию костного мозга, необходимо тщательное наблюдение за состоянием картины крови в течение всего периода лечения. Применение общей дозы около 6,5 мг/кг массы тела связано с риском необратимого повреждения костного мозга. В терапевтических дозах Лейкеран™ вызывает супрессию лимфоцитоза и более умеренное, хотя и прогрессирующее, воздействие на нейтрофилы, тромбоциты и уровень гемоглобина. Прекращение приёма Лейкерана™ не является необходимым при первых признаках снижения количества нейтрофилов, но следует помнить, что это снижение может продолжаться в течение 10 дней и более после приёма последней дозы. Лейкеран™ не назначают больным, которые менее чем 4 недель назад проходили курс лучевой терапии или получали другие цитотоксические препараты. Лейкеран™ следует применять с особой осторожностью пациентам со сниженной функцией костного мозга или лимфоцитарной инфильтрацией последнего. При наличии лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза не должна превышать 0,1 мг/кг массы тела. Редко сообщалось о высыпаниях на коже с возможным прогрессированием до мультиформной эритемы, эпидермального токсического некролиза или синдрома Стивенса – Джонсона. Следует немедленно прекратить применение Лейкерана™ пациентам, у которых развились нежелательные реакции со стороны кожи. Педиатрические пациенты с нефротическим синдромом: те, кому назначена пульс-терапия высокими дозами, и те, кто имеет эпилептические приступы в анамнезе, − требуют особенно тщательного наблюдения во время применения Лейкерана™, поскольку у них повышен риск возникновения эпилептических приступов. Пациентов следует уведомить, что основная токсичность хлорамбуцила может проявляться гиперчувствительностью, лекарственной лихорадкой, миелосупрессией, гепатотоксичностью, бесплодием, эпилептическими приступами, желудочно-кишечной токсичностью и вторичными злокачественными опухолями. Пациентам не следует применять препарат без медицинского наблюдения. Также пациентам следует обратиться к врачу при наличии кожных высыпаний, кровотечения, лихорадки, желтухи, длительного кашля, эпилептических приступов, тошноты, рвоты, аменореи или необычных образований. Почечная недостаточность Больные с признаками нарушения функции почек должны находиться под тщательным наблюдением, так как у них может возникнуть дополнительная миелосупрессия, связанная с азотемией. Печеночная недостаточность Метаболизм Лейкерана™ всё ещё недостаточно изучен, поэтому больным с серьёзным нарушением функции печени назначают уменьшенные дозы препарата. Мутагенность и канцерогенность Установлено, что хлорамбуцил вызывает хроматидные и хромосомные повреждения у человека и проявляет канцерогенные свойства в опытах на животных. Следует иметь в виду возможность развития подобного эффекта при выборе схемы длительного лечения пациента. Имеются сообщения о случаях развития острых вторичных гематологических злокачественных новообразований (особенно лейкоза и миелодиспластического синдрома), главным образом после длительного лечения (см. раздел «Побочные реакции»). При сравнении данных о течении болезни у женщин, больных раком яичников, которые получали алкилирующие препараты, и у больных, которые их не получали, доказано, что применение алкилирующих препаратов, в т.ч. хлорамбуцила, значительно повышает количество случаев развития острых лейкозов. Имеются сообщения о развитии острых миелолейкозов у небольшого количества больных, получавших Лейкеран™ в виде длительной адъювантной терапии при лечении рака молочной железы. При назначении Лейкерана™ риск возникновения лейкоза должен оцениваться в сравнении с потенциальным положительным эффектом препарата. Фертильность Лейкеран™ может вызывать супрессию функции яичников, имеются сообщения о возникновении аменореи после лечения препаратом. Задокументирован высокий уровень стерильности у мужчин при применении препарата в препубертатном и пубертатном периодах. В результате лечения Лейкераном™ наблюдалась азооспермия у взрослых мужчин, однако установлено, что для её возникновения необходима общая доза препарата не менее 400 мг. Наблюдались различные степени восстановления сперматогенеза у больных с лимфомами после лечения Лейкераном™ в общих дозах 410–2600 мг. Тератогенность Как и другие цитостатики, Лейкеран™ является потенциально тератогенным препаратом. Лабораторные тесты Следует тщательно наблюдать за пациентами, чтобы избежать опасных для жизни повреждений костного мозга во время лечения. Еженедельный клинический анализ крови следует проводить для определения уровней гемоглобина, лейкоцитов (общего и дифференциального) и количественного определения тромбоцитов. Кроме того, в течение первых 3–6 недель терапии рекомендуется определять уровень лейкоцитов через 3 или 4 дня после каждого еженедельного полного клинического анализа крови. Предполагается, что для таких пациентов целесообразно записывать результаты анализа крови вместе с показателями массы тела, температуры, размера селезёнки и т.д. Считается опасным оставлять пациента более чем на 2 недель без гематологического и клинического обследования в процессе лечения. Непереносимость сахаров Препарат содержит лактозу (каждая таблетка 2 мг содержит 68 мг лактозы), поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Беременность

Если это возможно, следует не назначать Лейкеран™ во время беременности, особенно в первом триместре. В каждом индивидуальном случае следует сопоставлять ожидаемую пользу для матери с потенциальным риском для плода. Как и при лечении другими цитостатиками, во время лечения любого из партнеров Лейкераном™ рекомендуются адекватные контрацептивные средства. Партнерам следует сообщить о влиянии лекарственных средств на половые клетки.

Грудное вскармливание

Женщины, получающие лечение Лейкераном™, не должны кормить грудью.

Фертильность

Лейкеран™ может вызывать супрессию функции яичников, имеются сообщения о возникновении аменореи после лечения препаратом. В результате лечения Лейкераном™ у взрослых мужчин наблюдалась азооспермия, однако установлено, что для её возникновения необходима общая доза препарата не менее 400 мг. Наблюдались различные степени восстановления сперматогенеза у больных с лимфомами после лечения Лейкераном™ в общих дозах 410–2600 мг.

Тератогенность

Как и другие цитостатики, Лейкеран™ является потенциально тератогенным препаратом.

Информация о влиянии хлорамбуцила на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами отсутствует.

Лейкеран™ является активным цитотоксическим препаратом, поэтому его следует применять только по назначению врача-онколога, имеющего опыт лечения подобными препаратами, и при наличии условий для проведения постоянного мониторинга клинических, биохимических и гематологических показателей в течение и после применения.

Дозирование Болезнь Ходжкина При применении паллиативной монотерапии препаратом Лейкеран™ при заболеваниях на поздней стадии взрослым и детям стандартная доза составляет 0,2 мг/кг/сутки в течение 4–8 недель. Обычно Лейкеран™ входит в состав комбинированной терапии, где применяются различные режимы лечения. Также Лейкеран™ можно применять вместо азотистого иприта, у него меньшая токсичность, но аналогичные терапевтические результаты.

Неходжкинская лимфома При применении монотерапии препаратом Лейкеран™ взрослым и детям стандартная начальная доза составляет 0,1–0,2 мг/кг/сутки в течение 4–8 недель, далее поддерживающая терапия проводится с назначением уменьшенной суточной дозы или интермиттирующими курсами лечения. Лейкеран™ показан для лечения больных с поздними стадиями диффузной лимфоцитарной лимфомы, а также больных с рецидивами после лучевой терапии. При лечении больных с поздней стадией неходжкинской лимфоцитарной лимфомы нет существенной разницы в общем результате после проведения комбинированной химиотерапии или применения монотерапии Лейкераном™.

Хронический лимфолейкоз Лечение Лейкераном™ взрослых обычно начинается только после появления у больного клинических симптомов или признаков нарушения функции костного мозга (но не при недостаточности костного мозга) по данным анализа периферической крови. Вначале Лейкеран™ назначают взрослым в дозе 0,15 мг/кг/сутки до момента, пока общий лейкоцитоз не уменьшится до 10 000 на 1 мкл. Лечение можно возобновить через 4 недели после окончания первого курса и продолжать в дозе 0,1 мг/кг/сутки. У некоторых больных обычно после 2 лет лечения количество лейкоцитов в крови возвращается к норме, перестают определяться пальпаторно селезенка и лимфатические узлы, количество лимфоцитов в костном мозге уменьшается до менее чем 20 % от исходного уровня лимфоцитов (определенного до начала химиотерапии) у отдельного больного. Больные с признаками недостаточности костного мозга должны сначала лечиться преднизолоном, и до начала лечения Лейкераном™ необходимо получить доказательства регенерации костного мозга. Проводилось сравнение лечения прерывистыми курсами с назначением высоких доз и ежедневного приема Лейкерана™, существенной разницы в результатах лечения и частоте побочного действия выявлено не было.

Макроглобулинемия Вальденстрема При этом заболевании Лейкеран™ является одним из препаратов выбора. Рекомендуется взрослым начинать с дозы 6–12 мг/сутки до появления лейкопении, затем лечение продолжать в течение длительного времени в дозе 2–8 мг/сутки.

Особые популяции пациентов Нарушение функции почек Для хлорамбуцила характерно выведение с мочой в очень незначительной степени, поэтому почечная экскреция не считается важным путем элиминации данного лекарственного средства. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Однако специальные исследования влияния почечной недостаточности на фармакокинетику хлорамбуцила не проводились.

Нарушение функции печени Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печени на предмет выявления признаков и симптомов токсичности. Поскольку хлорамбуцил метаболизируется, в первую очередь, в печени, следует рассматривать уменьшение дозы для пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Однако данных применения лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени недостаточно для предоставления конкретных рекомендаций по дозированию.

Педиатрические пациенты Лейкеран™ применяют для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у педиатрических пациентов. Режимы дозирования подобны таковым при применении взрослым.

Применение пациентам пожилого возраста Специальные исследования с участием пациентов пожилого возраста не проводились, однако рекомендуется проводить мониторинг функции почек и печени и проявлять особую осторожность при применении препарата в случае выявления нарушений. Хотя клинический опыт не выявил возрастных различий в ответе на применение препарата, следует тщательно титровать дозировку лекарственного средства для пациентов пожилого возраста, обычно начиная терапию с самых низких показателей диапазона дозирования.

Способ применения Лейкеран™ предназначен для перорального применения. Известно, что высокие значения рН желудочного сока значительно уменьшают биодоступность Лейкерана™, поэтому рекомендуется принимать лекарственное средство натощак (за 1 час до или через 3 часа после приема пищи).

Лейкеран™ применяют для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у педиатрических пациентов. Режимы дозирования аналогичны таковым при применении взрослым.

Симптомы

При случайной передозировке хлорамбуцила наблюдается, главным образом, обратимая панцитопения. Также наблюдаются различные степени нейротоксичности – от чрезмерной возбудимости и атаксии до множественных тонико-клонических эпилептических приступов.

Лечение

Учитывая, что антидота нет, необходимо тщательно наблюдать за картиной крови и проводить общую поддерживающую терапию с надлежащими переливаниями крови при необходимости.

Для данного лекарственного средства не существует современной клинической документации для определения частоты побочных реакций. Частота возникновения побочного действия зависит от дозы препарата и комбинации приёма Лейкерана™ с другими препаратами и классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным). Системы органов Побочные реакции Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы) Часто Острые вторичные гематологические злокачественные новообразования (особенно лейкоз и миелодиспластический синдром), главным образом после длительного лечения Кровь и лимфатическая система Очень часто Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения или супрессия костного мозга 1 Часто Анемия Очень редко Необратимая супрессия костного мозга Иммунная система Редко Реакции гиперчувствительности, такие как крапивница и ангионевротический отёк после первого или повторного применения Нервная система Часто Судороги у педиатрических пациентов с нефротическим синдромом Редко Судороги 2 парциальные и/или генерализованные у педиатрических пациентов и взрослых, получавших препарат в ежедневных терапевтических дозах или в виде пульс-терапии высокими дозами хлорамбуцила Очень редко Двигательные расстройства, включая тремор, подёргивание мышц и миоклонию при отсутствии судорог, периферическая нейропатия Дыхательная система, органы грудной клетки Очень редко Тяжёлый интерстициальный легочный фиброз 3, интерстициальная пневмония Желудочно-кишечный тракт Часто Желудочно-кишечные заболевания, например тошнота, рвота, диарея и появление язв на слизистой оболочке рта Гепатобилиарная система Редко Гепатотоксичность, желтуха Кожа и подкожные ткани Нечасто Высыпания Редко Синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз 4 Почки и мочевыводящая система Очень редко Асептический цистит Репродуктивная система и молочные железы Неизвестно Аменорея, азооспермия 5 Общие расстройства Редко Лихорадка 1 Несмотря на высокую частоту возникновения, супрессия костного мозга обычно обратима, если приём Лейкерана™ своевременно прекращён. 2 Пациенты с эпилептическими приступами в анамнезе могут быть особенно чувствительны к препарату. 3 У больных хроническим лимфоцитарным лейкозом, длительно получающих препарат, может иногда возникать тяжёлый интерстициальный легочный фиброз. Однако он может быть обратимым после прекращения приёма Лейкерана™. 4 Сообщалось о высыпаниях на коже, которые могут иметь серьёзные осложнения, включая синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. 5 Задокументирован высокий уровень стерильности у мужчин при применении препарата в препубертатном и пубертатном периодах. Постмаркетинговые наблюдения В постмаркетинговых наблюдениях сообщалось об аменорее, спутанности сознания, тревожном возбуждении (ажитации), атаксии, вялых парезах (как следствие периферической нейропатии), галлюцинациях, мультиформной эритеме, бесплодии. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата имеет большое значение. Это позволяет осуществлять длительный мониторинг пользы/риска применения данного лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С в недоступном для детей месте.

По 25 таблеток во флаконе из темного стекла с крышкой, обеспечивающей защиту от открывания детьми. По 1 флакону в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот запрос в том виде, в котором он сформулирован. Фраза «За рецептом» не содержит текста для перевода, а предыдущая инструкция описывает задачу перевода фрагмента медицинской инструкции с плейсхолдерами. Если вы пришлёте сам фрагмент на украинском языке, я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде и без пояснений.

Экселла ГмбХ и Ко. КГ.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия.