Лефлютаб 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕФЛЮТАБ (LEFLUTAB)

действующее вещество: лефлюномид; 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг лефлюномида; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещённая, кислота винная, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, лецитин, ксантановая камедь.

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: Лефлютаб 10 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой. Лефлютаб 20 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой с риской с одной стороны.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ). Лефлуномид. Код АТХ L04A K01.

Лефлюномид — базисный препарат для лечения ревматоидного артрита, обладающий антипролиферативными свойствами. Лефлюномид продемонстрировал эффективность на моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний, а также при трансплантации, главным образом при применении в течение фазы сенсибилизации. Он проявляет иммуномодулирующие/иммуносупрессивные свойства, действует как антипролиферативное средство и демонстрирует противовоспалительные свойства. Лефлюномид демонстрирует лучший защитный эффект на моделях аутоиммунных заболеваний при применении в ранней фазе заболевания. In vivo он быстро и почти полностью метаболизируется до A771726, который проявляет активность in vitro и считается ответственным за терапевтический эффект. A771726, активный метаболит лефлюномида, ингибирует у человека фермент дигидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность.

Лефлюномид быстро превращается в активный метаболит А771726 в ходе пресистемного метаболизма (раскрытие кольца) в стенке кишечника и в печени. В ходе исследований с введением меченого 14 C лефлюномида трём здоровым добровольцам не было обнаружено неизменённого лефлюномида в плазме, моче, фекалиях. В ходе других исследований неизменённый лефлюномид иногда обнаруживали в плазме в незначительных концентрациях (нг/мл). Единственным меченым метаболитом, который обнаруживали в плазме, был А771726. Этот метаболит почти полностью ответственен за активность Лефлютаба in vivo. Данные по экскреции, полученные в ходе исследований с применением меченого 14 C лефлюномида, свидетельствуют о том, что абсорбируется не менее 82-95 % лекарственного средства. Период достижения пиковой концентрации А771726 в плазме довольно вариабелен; пиковые уровни в плазме могут быть достигнуты в пределах от 1 до 24 часов после введения одной дозы лекарственного средства. Лефлюномид можно принимать с пищей, поскольку степень абсорбции сопоставима при приёме натощак и после приёма пищи. Из-за длительного периода полувыведения А771726 (примерно 2 недели) в ходе клинических исследований для обеспечения быстрого достижения фазы плато для А771726, в течение 3 дней применяли дозу насыщения, которая составляла 100 мг. Установлено, что продолжительность периода достижения фазы плато для концентрации лекарственного средства в плазме без применения дозы насыщения может составлять примерно 2 месяцев. В ходе исследований с многократным введением препарата пациентам с ревматоидным артритом фармакокинетические параметры А771726 были линейными для любой дозы в интервале от 5 до 25 мг. Во время этих исследований клинический эффект был тесно связан с концентрацией А771726 в плазме и суточной дозой лефлюномида. При введении дозы 20 мг/сутки средняя концентрация А771726 в плазме в фазе плато составляет 35 мкг/мл. В фазе плато накопленные в плазме уровни примерно в 33-35 раз выше, чем при введении единичной дозы. В плазме крови человека А771726 экстенсивно связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция А771726 составляет около 0,62 %. Связывание А771726 является линейным во всём диапазоне терапевтических концентраций. Была продемонстрирована несколько уменьшенная и более варьирующая связь А771726 с плазмой у пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Обширное связывание А771726 с белками может привести к вытеснению других лекарственных средств, которым свойственна высокая степень связывания с белками. Исследования взаимодействия связывания с белками плазмы in vitro с применением варфарина в клинически релевантных концентрациях не выявили такого взаимодействия. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак не замещают А771726, хотя как свободная фракция А771726 увеличивается в 2-3 раза при наличии толбутамида. А771726 замещал ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но уровень свободных фракций этих лекарственных средств возрос только на 10−50 %. Нет доказательств клинической значимости этих эффектов. В соответствии с обширным связыванием А771726 с белками его очевидный объём распределения низок (примерно 11 л). Предпочтительного поглощения эритроцитами не зарегистрировано. Лефлюномид метаболизируется до первичного (А771726) и большого количества второстепенных, включая ТФМА (4-трифторметиланилин) метаболитов. Метаболическая биотрансформация лефлюномида в А771726 и дальнейший метаболизм А771726 не контролируются одним ферментом и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома Р450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) demonстрируют, что in vivo ферменты CYP лишь в незначительной степени участвуют в метаболизме лефлюномида. Выведение А771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом, составляющим примерно 31 мл/час. Период полувыведения у пациентов составляет примерно 2 недели. После введения меченой дозы лефлюномида радиоактивная метка в равной степени выделялась с фекалиями, вероятно, путём выведения с желчью, и с мочой. А771726 обнаруживали в моче и фекалиях через 36 дней после однократного введения лекарственного средства. Основными метаболитами в моче были глюкурониды, производные лефлюномида (главным образом в образцах 0-24 часа) и оксанилова кислота — производное А771726. Главным компонентом, присутствовавшим в фекалиях, был А771726. Пероральное введение пациентам суспензии активированного угля или холестирамина значительно ускоряет и увеличивает уровень выведения А771726 и снижает его концентрацию в плазме. Считается, что подобный эффект достигается благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и/или прерыванию утилизации в тонком кишечнике и печени. Клинические характеристики.

− Лечение болезнь-модифицирующим противоревматическим препаратом (БМПРП) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых. − Активная форма псориатического артрита. Недавно перенесённое или одновременное лечение гепатотоксичными или гематотоксичными БМПРП (например, метотрексатом) повышает риск развития серьёзных побочных реакций. Поэтому решение о начале лечения лефлуномидом следует тщательно взвешивать, учитывая соотношение пользы и риска. Кроме того, переход с лефлуномида на другой БМПРП без дальнейшей процедуры выведения (см. раздел «Особенности применения») также повышает риск развития серьёзных побочных реакций даже спустя длительное время после такого перехода.

Повышенная чувствительность к активному веществу (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы), к основному активному метаболиту тер и флуномида, или к любому из вспомогательных веществ препарата. · Повышенная чувствительность к арахису, сое. · Нарушения функции печени. · Тяжёлые иммунодефицитные состояния (в т. ч. СПИД). · Выраженные нарушения функций костного мозга, выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита). · Тяжёлые инфекции. · Почечная недостаточность умеренной или тяжёлой степени, поскольку недостаточно опыта применения лефлюномида пациентам этой группы. · Тяжёлая гипопротеинемия, в том числе при нефротическом синдроме. · Приём препарата противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста, которые не применяют надёжных методов контрацепции в период лечения лефлюномидом и после лечения до тех пор, пока уровень активного метаболита в плазме составляет более 0,02 мг/л. · Необходимо исключить беременность перед началом лечения лефлюномидом. · Период грудного вскармливания.

Наведённые данные о взаимодействии с другими лекарственными средствами характерны только для взрослых пациентов. Усиление побочных явлений может наблюдаться при недавнем или сопутствующем применении гепатотоксичных или гематотоксичных лекарственных средств, а также тогда, когда лекарственные средства применяют после лечения лефлуномидом без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма. Поэтому в начальной фазе после перевода следует тщательно контролировать уровни ферментов печени и гематологические показатели. Метотрексат. В рамках небольшого исследования (n = 30) при одновременном применении лефлуномида (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов в 2 – 3 раза у 5 из 30 пациентов. Повышенные уровни ферментов вернулись к норме у 2 участников при продолжении приёма обоих средств и у 3 – после прекращения приёма лефлуномида. Ещё у 5 пациентов наблюдалось повышение более чем в 3 раза. У всех оно также нормализовалось: 2 пациентов продолжили приём обоих средств, а 3 прекратили приём лефлуномида. У пациентов с ревматоидным артритом не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (от 10 до 20 мг в сутки) и метотрексатом (от 10 до 25 мг в неделю). Вакцинация. Данные об эффективности и безопасности вакцинации при лечении лефлуномидом отсутствуют. Несмотря на это, вакцинация аттенуированными вакцинами не рекомендуется. При планировании вакцинации живой аттенуированной вакциной после прекращения лечения Лефлютабом необходимо учитывать, что период полувыведения лефлуномида достаточно продолжителен. Варфарин и другие кумариновые коагулянты. Зафиксированы случаи увеличения протромбинового времени при одновременном приёме лефлуномида с варфарином. Фармакокинетическое взаимодействие с варфарином наблюдалось на примере А771726 в клиническом исследовании. Поэтому при одновременном приёме с варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом рекомендуется тщательное наблюдение и контроль международного нормализованного отношения (МНО). НПВП/кортикостероиды. Если пациент уже получает нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) и/или кортикостероиды, их приём может быть продолжен после начала приёма лефлуномида. Влияние других лекарственных средств на лефлуномид. Холестирамин или порошок активированного угля. Пациентам, получающим лефлуномид, не рекомендуется назначать холестирамин или порошок активированного угля, поскольку это приводит к быстрому и значимому снижению концентрации в плазме A771726 (активного метаболита лефлуномида). Считается, что механизмом этого процесса является прерывание утилизации в тонком кишечнике и печени и/или желудочно-кишечный диализ A771726. Ингибиторы и индукторы цитохрома Р450. Некоторые исследования in vitro с использованием микросом печени человека свидетельствуют о том, что цитохром Р450 (CYP) 1А2, 2С19 и 3А4 участвует в метаболизме лефлуномида. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) in vivo не выявили значимого взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида пациентам, получающим множественные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), пиковые уровни A771726 увеличились примерно на 40 %, тогда как значения AUC значительно не изменились. Механизм этого эффекта неясен. Влияние лефлуномида на другие лекарственные средства. Пероральные контрацептивы. В исследовании, в котором лефлуномид назначали здоровым добровольцам женского пола вместе с трёхфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток выявлено не было, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон. Фармакокинетическое взаимодействие с пероральными контрацептивами наблюдалось на примере А771726. Были проведены фармакокинетические и фармакодинамические исследования взаимодействия с А771726 (основным активным метаболитом лефлуномида). Поскольку подобные взаимодействия между лекарственными средствами не могут быть исключены при приёме лефлуномида в рекомендованных дозах, нижеприведённые результаты исследований и рекомендации следует учитывать при применении лефлуномида. Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8). Отмечалось увеличение среднего значения С max и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно) после повторных доз А771726. Итак, можно предположить, что А771726 является ингибитором CYP2C8 in vivo. Рекомендуется контролировать состояние пациентов, применяющих препараты, которые метаболизируются CYP2C8, в частности репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку они могут испытывать более выраженное воздействие. Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2). Повторные дозы А771726 уменьшали среднее значение С max и AUC кофеина (субстрат CYP1A2) на 18 % и 55 % соответственно. Итак, А771726 может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo. Таким образом, лекарственные средства, которые метаболизируются CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью, поскольку возможно снижение их эффективности. Влияние на субстраты транспортного полипептида органических анионов 3 (OATP 3). У цефаклора отмечалось увеличение среднего значения С max и AUC (в 1,43 – 1,54 раза соответственно) после повторных доз А771726. Итак, можно предположить, что А771726 является ингибитором OATP 3 in vivo. Поэтому при одновременном применении с субстратами OATP 3, такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность. Влияние на субстраты белка резистентности рака молочной железы BCRP и/или транспортного полипептида органических анионов В1 и В3 (OATP Р1В1/В3). Отмечалось увеличение среднего значения С max и AUC розувастатина (в 2,65−2,51 раза соответственно) после повторных доз А771726. Однако явного влияния увеличения концентрации розувастатина в плазме на активность ГМГ-КоА-редуктазы не отмечалось. При одновременном приёме суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг. При применении других субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и субстратов OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (таких как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) также необходимо соблюдать осторожность. Рекомендуется регулярное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления симптомов чрезмерного воздействия указанных лекарственных средств и при необходимости – снижения дозы этих препаратов. Влияние на пероральные контрацептивы (0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоnorgестрела). Отмечалось увеличение среднего значения С max и AUC 0−24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно) после повторных доз А771726. Хотя считается, что это взаимодействие не оказывает неблагоприятного влияния на эффективность контрацептивов, необходимо учитывать тип пероральных контрацептивов. Влияние на варфарин. Повторные дозы А771726 не оказывали никакого эффекта на фармакокинетику S-варфарина, тем самым показывая, что А771726 не является ингибитором или индуктором CYP2C9. Однако наблюдалось 25-процентное уменьшение пикового МНО при одновременном приёме А771726 с варфарином по сравнению с приёмом только варфарина. Поэтому при одновременном приёме с варфарином рекомендуется тщательное наблюдение и контроль МНО.

Недавнее или сопутствующее лечение гепатотоксичными или гематотоксичными БМПВП (например, метотрексатом) может повышать риск развития серьёзных побочных реакций, поэтому перед началом лечения лефлуномидом необходимо тщательно взвесить соотношение пользы/риска. Кроме того, перевод пациента с лефлуномида на другой БМПВП без периода вымывания после лечения лефлуномидом также может увеличить риск серьёзных побочных реакций, даже спустя длительное время после перевода. Активному метаболиту лефлуномида А771726 свойствен длительный период полувыведения, который обычно составляет 1−4 недель. Серьёзные побочные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции, указанные ниже) могут возникать даже после прекращения лечения лефлуномидом. Поэтому, если наблюдается такая токсичность или имеется любая другая причина, требующая быстрого очищения организма от А771726, необходимо провести процедуру вымывания. При наличии клинической необходимости процедуру вымывания можно повторять. Процедуры выведения и другие рекомендуемые действия в случае желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Беременность». Реакции со стороны печени. Зафиксированы редкие случаи тяжёлой формы повреждения печени, включая случаи с летальным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство случаев возникали в течение первых 6 месяцев лечения. Часто имело место одновременное лечение другими гепатотоксичными лекарственными средствами. Считается целесообразным проведение строгого мониторинга соблюдения рекомендаций. Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) (или сывороточной глутамопируваттрансаминазы (СГПТ)) следует проверять перед началом применения лефлуномида, а также в течение первых 6 месяцев лечения и через каждые 8 недель после его окончания с такой же регулярностью, как и проведение развёрнутого анализа крови (1 раз в 2 недель). При повышении уровней АЛТ (СГПТ) в 2-3 раза выше верхней границы нормы следует рассматривать возможность снижения дозы до 10 мг и еженедельно осуществлять мониторинг. Если повышение уровней АЛТ (СГПТ) более чем в 2 раза выше верхней границы нормы продолжается или если имеет место повышение уровней АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, то приём лефлуномида следует прекратить и начать процедуру выведения. Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения лефлуномидом до возвращения уровней печеночных ферментов к норме. В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксичных эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлуномидом. Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счёт печёночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровней А771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лефлютаб противопоказан пациентам с тяжёлой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени. Гематологические реакции. Наряду с контролем уровней АЛТ (СГПТ) необходимо проводить развёрнутый общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы крови и количества тромбоцитов перед началом лечения лефлуномидом, а также каждые 2 недель в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель в дальнейшем. У пациентов с предшествующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или с риском развития угнетения костного мозга наблюдается повышенная частота гематологических нарушений. Если возникают указанные эффекты, необходимо рассмотреть процедуру вымывания, чтобы снизить уровни A771726 в плазме. В случае тяжёлых гематологических реакций, в том числе панцитопении, применение Лефлютаба и любое другое сопутствующее миелосупрессивное лечение необходимо прекратить и начать процедуру элиминации лефлуномида. Сочетание с другими способами лечения. Применение лефлуномида одновременно с противомалярийными препаратами, которые применяют для лечения ревматизма (например, с хлорхинолонами, гидроксихлорхинолонами), препаратами золота, которые вводят перорально или внутримышечно, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, включая альфа-ингибиторы TNF, до сих пор не изучалось в рандомизированных исследованиях (за исключением применения с метотрексатом). Риск, связанный с комбинированной терапией, в том числе при длительном лечении, неизвестен. Поскольку такая терапия может приводить к суммарной или даже синергической токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинация с другим БМПВП (например, метотрексатом) не рекомендуется. Не рекомендовано одновременное применение лефлуномида с терифлуномидом, поскольку лефлуномид является производным терифлуномида. Переход на другие способы лечения. Поскольку лефлуномид в течение длительного времени остаётся в организме, переход на другой БМПВП (например, метотрексат) без проведения процедуры выведения (см. ниже) может повысить вероятность возникновения дополнительных рисков (то есть кинетического взаимодействия, токсического действия) даже спустя длительное время после перехода. Так же недавно перенесённое лечение гепатотоксичными или гематотоксичными лекарственными средствами (например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных эффектов. Поэтому решение о начале лечения лефлуномидом необходимо тщательно взвешивать, учитывая аспекты пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется проведение тщательного мониторинга. Реакции со стороны кожи. В случае язвенного стоматита применение лефлуномида необходимо прекратить. В отдельных случаях у пациентов, которых лечили лефлуномидом, были зарегистрированы синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на медикаменты с эозинофилией и системными проявлениями. Сразу после возникновения реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек, вызывающих подозрение на развитие тяжёлых реакций, применение Лефлютаба и любое другое лечение, которое может вызвать такие реакции со стороны кожи, необходимо прекратить и незамедлительно начать процедуру вымывания лефлуномида. В таких случаях необходимо провести полное вымывание. При возникновении указанных реакций со стороны кожи повторное введение лефлуномида противопоказано. У пациентов, которых лечили лефлуномидом, были зарегистрированы пустулёзный псориаз или обострение псориаза. Решение о прекращении лечения принимают с учётом заболевания пациента и истории болезни. Во время лечения лефлуномидом у пациентов могут возникнуть язвы кожи. Если есть подозрение на кожную язву, связанную с лефлуномидом, или если язвы на коже сохраняются, несмотря на соответствующую терапию, следует рассмотреть возможность прекращения приёма лефлуномида и полной отмены. Решение о возобновлении лечения лефлуномидом после язв на коже должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран. У пациентов после хирургического вмешательства при лечении лефлуномидом могут наблюдаться нарушения процесса заживления ран. По результатам оценки отдельных случаев в послеоперационный период следует рассмотреть возможность прекращения лечения лефлуномидом и проведения процедуры вымывания, как описано ниже. В случае прекращения лечения решение о возобновлении применения лефлуномида должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран. Инфекционные заболевания. Известно, что лекарственные средства, сходные с лефлуномидом по своим иммуносупрессивным свойствам, могут делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванным условно-патогенными возбудителями. Течение инфекций может быть более тяжёлым, поэтому они требуют раннего и мощного лечения. В случае развития тяжёлой неконтролируемой инфекции необходимо прекратить лечение лефлуномидом и начать процедуру вымывания, как описано выше. Были зарегистрированы сообщения об отдельных случаях прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии у пациентов, получавших лефлуномид среди других иммунодепрессантов. Перед началом лечения у всех пациентов необходимо определить наличие риска заболеть активной или неактивной (латентной) формой туберкулёза в соответствии с местными требованиями. Это может включать изучение истории болезни, определение наличия предшествующего контакта с возбудителем туберкулёза, соответствующий скрининг, в том числе рентгеновские снимки лёгких, туберкулиновые пробы, анализ высвобождения гамма-интерферона. Пациентам следует напомнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулиновых проб кожи, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом или тяжелобольных. Состояние пациентов с туберкулёзом в анамнезе следует тщательно контролировать из-за возможности реактивации инфекции. Реакции со стороны дыхательной системы. При терапии лефлуномидом были отмечены случаи интерстициального лёгочного процесса, так же как и редкие случаи лёгочной гипертензии. Риск возникновения заболевания возрастает при наличии у пациента в анамнезе интерстициального лёгочного процесса. В ходе лечения может возникать острое начало интерстициальных заболеваний лёгких с потенциально летальным исходом. Лёгочные симптомы, такие как кашель и одышка, могут быть основанием для прекращения терапии и дальнейшего соответствующего обследования. Периферическая невропатия. У пациентов, принимавших лефлуномид, были зарегистрированы случаи периферической невропатии. Состояние большинства пациентов улучшилось после отмены препарата. Однако наблюдалась широкая вариабельность состояния пациентов в итоге: от отсутствия невропатии у некоторых пациентов до наличия стойких симптомов у некоторых. Возраст старше 60 лет, сопутствующее лечение нейротоксичными средствами и диабет могут повысить риск возникновения периферической невропатии. Если во время приёма лефлуномида у пациента возникла периферическая невропатия, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата и проведении процедуры элиминации. Артериальное давление. Артериальное давление необходимо проверять до начала лечения лефлуномидом и периодически во время лечения. Колит. Колит, включая микроскопический колит, был зарегистрирован у пациентов, получавших лефлуномид. У пациентов, получающих лефлуномид и имеющих хроническую диарею неясного происхождения, следует провести соответствующие диагностические процедуры. Репродукция (рекомендации для мужчин). Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического действия на плод с их стороны, поэтому во время лечения лефлуномидом необходимо обеспечивать надёжную контрацепцию. Специальных данных о риске токсического действия на плод со стороны мужчин нет. Однако опытов на животных, направленных на оценку этого специфического риска, не проводили. Для минимизации любого возможного риска мужчинам, желающим стать отцами, следует рассмотреть возможность прекращения приёма лефлуномида и назначения холестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 суток или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки в течение 11 суток. В любом случае сначала определяют концентрацию А771726 в плазме крови. После этого концентрацию А771726 в плазме крови следует повторно определять не менее чем через 14 суток. Если оба значения концентрации в плазме крови меньше 0,02 мг/л, а также после окончания периода ожидания не менее 3 месяцев риск токсического действия на плод очень низкий. Процедура выведения. Применяют холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки. Продолжительность полного выведения, как правило, составляет 11 суток. Продолжительность может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей. Влияние на определение ионизированного уровня кальция. Измерение ионизированного уровня кальция может показывать ложно сниженные значения во время лечения лефлуномидом и/или терифлуномидом (активным метаболитом лефлуномида) в зависимости от типа используемого анализатора ионизированного кальция (например, анализатора газов крови). Таким образом, достоверность наблюдаемых сниженных уровней ионизированного кальция должна быть подвергнута сомнению у пациентов, получающих лечение лефлуномидом или терифлуномидом. В случае сомнительных результатов измерений рекомендуется определить общую концентрацию кальция в сыворотке крови с альбумином. Вспомогательные вещества. Лактоза. Лефлютаб содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять данное лекарственное средство. Соевый лецитин. Лефлютаб содержит соевый лецитин. Пациентам с повышенной чувствительностью к арахису или сое не следует применять Лефлютаб. Натрий. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит соединений натрия.

Беременность

Вероятно, что при применении лефлюномида во время беременности его активный метаболит A771726 вызывает серьёзные врождённые пороки. Лефлютаб противопоказан в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективную контрацепцию в течение 2 лет после лечения (см. ниже «период ожидания») или в течение 11 дней после лечения (см. ниже сокращённую «процедуру элиминации»). Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлюномидом. Пациенток необходимо проинформировать, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на беременность, они должны немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врачу и пациентке необходимо рассмотреть возможность риска для плода. Быстрое снижение уровня активного метаболита в крови при немедленном назначении описанной ниже процедуры элиминации лекарственного средства при задержке менструации может уменьшить риск для плода, вызванный применением лефлюномида. В небольшом проспективном исследовании у женщин (n = 64), которые непреднамеренно забеременели во время приёма лефлюномида в течение не более 3 недель после зачатия с последующим прекращением применения лекарственного средства, не наблюдалось существенных различий (p = 0,13) общей частоты структурных дефектов плода (5,4 %) по сравнению с любой из групп сравнения (4,2 % при заболевании соответствующая группа [n = 108] и 4,2 % у здоровых беременных [n = 78]). Для женщин, принимающих лефлюномид и желающих забеременеть, рекомендуется одна из нижеуказанных процедур выведения, чтобы убедиться, что плод не подвергался воздействию токсичных концентраций A771726 (целевая концентрация ниже 0,02 мг/л). Период ожидания

Уровни A771726 в плазме могут превышать 0,02 мг/л в течение длительного периода. Для снижения концентрации до уровня ниже 0,02 мг/л может потребоваться 2 года после прекращения лечения лефлюномидом. После 2-летнего периода ожидания концентрацию A771726 в плазме измеряют впервые. Впоследствии концентрацию A771726 в плазме необходимо определить вновь после интервала не менее 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, тератогенный риск не ожидается.

Процедура выведения. После прекращения лечения лефлюномидом: • назначают холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней; • альтернативно назначают порошок активированного угля в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 дней. Однако после применения любой из процедур выведения необходима проверка в двух отдельных анализах с интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания, составляющим 1,5 месяца после получения первого результата уровня концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, до оплодотворения.

Женщин репродуктивного возраста необходимо предупредить, что в случае планирования беременности обязательным является период ожидания в течение 2 лет после прекращения лечения. Если период ожидания в течение примерно 2 лет с применением надёжной контрацепции считается неприемлемым, необходимо рекомендовать проведение процедуры элиминации. Как холестирамин, так и порошок активированного угля может влиять на всасывание эстрогенов и прогестерона, поэтому невозможно гарантировать надёжность пероральных контрацептивов, применяемых в течение проведения процедуры элиминации холестирамином или порошком активированного угля. Рекомендовано использование альтернативных противозачаточных методов.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных свидетельствуют, что лефлюномид или его метаболиты проникают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, противопоказан приём лефлюномида.

Фертильность

Результаты исследований фертильности на животных не показали влияния на фертильность мужчин и женщин, но неблагоприятные эффекты на мужские репродуктивные органы наблюдались при исследованиях токсичности при повторной дозе лекарственного средства.

В случае возникновения побочных эффектов, например, головокружения, способность пациента концентрировать внимание и надлежащим образом реагировать может ухудшаться. В таких случаях пациентам необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Лечение лефлюномидом должен назначать и контролировать специалист, имеющий соответствующий опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. Необходимо проверять уровень АЛТ (или СГПТ) и проводить развернутый общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов с такой частотой: перед началом лечения лефлюномидом; каждые 2 недель в течение первых 6 месяцев лечения; каждые 8 недель впоследствии. Дозы При ревматоидном артрите терапия лефлюномидом начинается с нагрузочной дозы, которая равна 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Однако исключение применения нагрузочной дозы снижает риск развития побочных реакций. Рекомендованная поддерживающая доза при ревматоидном артрите составляет 10-20 мг 1 раз в сутки, в зависимости от степени тяжести заболевания. При псориатическом артрите: терапию лефлюномидом начинают с нагрузочной дозы 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Рекомендованная поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки. Терапевтический эффект обычно наступает через 4-6 недель после начала лечения и может усиливаться в течение последующих 4-6 месяцев. Коррекция дозы для пациентов с незначительным поражением почек не рекомендуется. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет. Способ применения Таблетки Лефлютаб необходимо глотать, не разжевывая, и запивать достаточным количеством воды. Прием пищи не влияет на степень абсорбции лефлюномида.

Препарат не применяют пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку эффективность и безопасность его применения при ювенильном ревматоидном артрите не установлены.

Симптомы

Зарегистрированы сообщения о случаях хронического передозирования у пациентов, принимавших Лефлютаб в суточных дозах, до пяти раз превышающих рекомендованные, а также о случаях острого передозирования препарата у взрослых и детей. В большинстве зарегистрированных случаев передозирования побочные реакции не наблюдались. Побочные эффекты, соответствующие профилю безопасности лефлуномида: боль в животе, тошнота, понос, повышение уровней печёночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и кожные высыпания.

Лечение передозирования

В случаях передозирования рекомендуется применять холестирамин или активированный уголь с целью ускорения выведения препарата из организма. Холестирамин, введённый перорально в дозе 8 г три раза в сутки в течение 24 часов, снижает уровни A771726 в плазме примерно на 40 % через 24 часа и на 49−65 % – через 48 часов. Введение активированного угля (в виде суспензии порошка) перорально или через назогастральный зонд приводило к снижению концентрации активного метаболита A771726 в плазме на 37 % через 24 часа и на 48 % – через 48 часов. При клинической необходимости процедуру можно повторять. Исследования с проведением гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа (CAPD) указывают на то, что активный метаболит лефлуномида A771726 не диализируется.

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось при лечении лефлюномидом: незначительное повышение артериального давления, лейкопения, парестезия, головная боль, головокружение, понос, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки ротовой полости (например, афтозный стоматит, язвы в ротовой полости), боль в животе, повышенное выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макуло-папулезные высыпания), зуд, сухость кожи, тендовагинит, повышение уровня КФК, анорексия, снижение массы тела (обычно незначительное), астения, незначительные аллергические реакции и повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз (особенно АЛТ), реже гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы, билирубина). Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно рассчитать частоту на основании имеющихся данных). Инфекции и инвазии: редко: тяжелые инфекции, в том числе сепсис, который может быть летальным. Как и другие лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, лефлюномид может делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванным условно-патогенными возбудителями. Поэтому общая частота возникновения инфекций (в частности ринита, бронхита и пневмонии) может возрастать. Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы). Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных, возрастает при применении некоторых иммуносупрессивных лекарственных средств. Со стороны крови и лимфатической системы: часто: лейкопения (количество лейкоцитов > 2 х 10 9 /л); нечасто: анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты < 100 х 10 9 /л); редко: панцитопения (вероятно по антипролиферативному механизму), эозинофилия; очень редко: агранулоцитоз. Недавнее, сопутствующее или последовательное применение потенциально миелотоксичных средств может сопровождаться более высоким риском развития гематологических побочных эффектов. Со стороны иммунной системы: умеренные аллергические реакции, тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе кожный некротический васкулит. Со стороны обмена веществ: часто: повышение уровня КФК; нечасто: гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия; редко: повышение уровня ЛДГ; частота неизвестна: снижение уровня мочевой кислоты в крови. Со стороны психики: нечасто: тревожность. Со стороны нервной системы: часто: парестезия, головная боль, головокружение, периферическая невропатия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: умеренное повышение артериального давления; редко: выраженное повышение артериального давления. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальные пневмонии) с возможным летальным исходом; частота неизвестна: легочная гипертензия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: колиты (включая микроскопический колит, лимфоцитарный колит и коллагеновый колит), понос, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки ротовой полости (например, афтозный стоматит, язвы в ротовой полости), боль в животе; нечасто: нарушения вкуса; очень редко: панкреатит. Гепатобилиарные расстройства: часто: повышение показателей функции печени (трансаминаз, особенно АЛТ, реже – гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы, билирубина); редко: гепатит, желтуха/холестаз; очень редко: тяжелое повреждение печени, например, печеночная недостаточность и острый некроз печени, которые могут быть летальными. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто: выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулопапулезные высыпания), зуд, сухость кожи; нечасто: крапивница; очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема; частота неизвестна: системная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, реакция на медикаменты с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), язва кожи. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто: тендовагинит; нечасто: разрыв сухожилий. Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна: почечная недостаточность. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна: предельное (обратимое) снижение концентрации спермы, показателей спермограммы и скорости линейной прогрессивной подвижности. Нарушения общего характера: часто: анорексия, снижение массы тела (обычно незначительное), астения. Активный метаболит лефлюномида А771726 характеризуется длительным периодом полувыведения — обычно от 1 до 4 недель. При возникновении тяжелых нежелательных эффектов лефлюномида или если необходимо быстрое выведение А771726 по другим причинам, следует проводить процедуру элиминации, описанную в разделе «Особенности применения». Процедуру можно повторить по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции, такие как синдром Стивенса–Джонсона или синдром Лайелла, проведение полной процедуры элиминации обязательно. Сообщение об ожидаемых побочных реакциях: Сообщения об ожидаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Сообщения о побочных реакциях от специалистов сферы здравоохранения поступают в соответствии с действующим законодательством в сфере обращения лекарственных средств на территории Украины.

3 лет.

Хранить в плотно закрытом контейнере для защиты от влаги, в недоступном для детей месте.

Лефлютаб 10 мг : по 30 таблеток в контейнере с широким горлом и завинчивающейся крышкой, с влагопоглотителем, по 1 контейнеру в картонной пачке. Лефлютаб 20 мг : по 15 или 30 таблеток в контейнере с широким горлом и завинчивающейся крышкой, с влагопоглотителем, по 1 контейнеру в картонной пачке.

По рецепту

Ваше сообщение содержит только названия компаний-производителей (Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Германия; Haupt Pharma Münster GmbH, Германия) и не содержит текста с плейсхолдерами для перевода. Пожалуйста, пришлите ту секцию инструкции, которую нужно перевести, и я переведу её на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия. 48159, Шлебрюггенкамп 15, Мюнстер, Германия.