Лазивудин, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛАЗИВУДИН (LAZIVUDINE)

Действующие вещества: ламивудин, зидовудин; 1 таблетка содержит ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), полисорбат 80, полиэтиленгликоль 400 (макрогол 400).

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки капсулообразной, овальной формы, покрытые оболочкой, белого или почти белого цвета, с верхней и нижней выпуклыми поверхностями. На изломе под лупой видно ядро, окружённое одним сплошным слоем.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05A R01.

Ламивудин и зидовудин – сильные селективные ингибиторы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является высокосинергичным по отношению к зидовудину в торможении репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5 трифосфатов (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ – конкурентные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Но главным механизмом антивирусной активности является включение в виде монофосфата в цепь вирусной ДНК, результатом чего будет прекращение её репликации. Трифосфаты ламивудина и зидовудина проявляют значительно меньшее сродство к ДНК-полимеразе клетки-хозяина. In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность в отношении периферических лимфоцитов, лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальных линий клеток и ряда других клеток-предшественников костного мозга. Ламивудин, таким образом, имеет in vitro высокий терапевтический индекс. Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении устойчивых к ламивудину ВИЧ-1. Доказано, что комбинация ламивудина и зидовудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD-4 клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что ламивудин в комбинации с зидовудином или в комбинации с другими режимами лечения, содержащими зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования болезни и смертность от неё. У некоторых пациентов терапия ламивудином и зидовудином может приводить к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью in vitro к аналогам нуклеозидов, действию которых они были подвергнуты. Существуют клинические данные о том, что ламивудин в комбинации с зидовудином тормозит развитие устойчивости к зидовудину у пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными препаратами. Ламивудин и зидовудин широко применяют как компоненты антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или препаратами других классов (ингибиторами протеаз, ингибиторами обратной транскриптазы ненуклеозидов). Многокомпонентная антиретровирусная терапия, содержащая ламивудин, является эффективной как для пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными препаратами, так и для пациентов с М184V мутацией вируса. Профилактика возможного поражения. Международные директивы (Центр контроля и профилактики заболеваемости, июнь 1998 г.) рекомендуют в случае случайного контакта с ВИЧ-инфицированной кровью, например при уколе иглой, немедленно (в течение 1-2 часов) назначить комбинацию зидовудина и ламивудина. В случае повышенного риска инфицирования в схему необходимо включить ингибитор протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырёх недель. Несмотря на быстрое применение антиретровирусных препаратов, сероконверсия всё же возможна.

Абсорбция Ламивудин и зидовудин хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых при приеме внутрь составляет 80-85 %, зидовудина – 60-70 %. После приема препарата максимальная концентрация (С max ) ламивудина и зидовудина составляет 1,5 (1,3-1,8) мг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мг/мл соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации ламивудина и зидовудина составляет 0,75 (0,50-2,00) часа и 0,50 (0,25-2,00) часа соответственно. Степень абсорбции ламивудина и зидовудина и период полувыведения при приеме препарата во время еды аналогичны этим показателям при приеме препарата натощак, хотя скорость абсорбции (С max , t max ) снижается. Учитывая эти данные, препарат можно применять независимо от приема пищи. Применение таблеток в измельченном виде с небольшим количеством пищи или жидкости не будет оказывать влияния на фармацевтическое качество препарата и поэтому не будет влиять на клинический эффект от его применения. Такой вывод основан на физико-химических и фармакокинетических свойствах активного ингредиента и данных профиля растворения таблеток, содержащих ламивудин и зидовудин, в воде, при условии, что пациент примет 100 % измельченной таблетки сразу после измельчения. Распределение В опытах по внутривенному введению ламивудина и зидовудина было показано, что средний объем распределения составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин дает линейную фармакокинетическую кривую и в небольшом количестве связывается с основными белками плазмы (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro ). Связывание зидовудина с белками плазмы крови составляет от 34 % до 38 %. В лекарственное взаимодействие, где есть механизм замещения мест связывания с белками, препарат не вступает. Ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и достигают цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Среднее соотношение количества ламивудина и зидовудина в ЦСЖ/сыворотке через 2-4 часа после перорального приема составляет приблизительно 0,12 и 0,5 соответственно. Действительная степень проникновения ламивудина и зидовудина в ЦНС и его связь с клинической эффективностью остаются неизвестными. Метаболизм Ламивудин выводится главным образом путем почечной экскреции в неизмененном состоянии. Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами низка вследствие невысокой степени метаболизма в печени (5-10 %) и низкого уровня связывания с белками плазмы крови. 50-80 % зидовудина выводится путем почечной экскреции в виде главного метаболита 5-глюкуронидзидовудина, который присутствует как в моче, так и в плазме крови. После внутривенного введения определяется 3’-амино-3’-дезокситимидин как метаболит зидовудина. Выведение Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, выводится ламивудин главным образом почками (более 70 %) с помощью системы транспорта органических катионов. Исследования показали, что при почечной недостаточности выведение ламивудина замедляется, поэтому при клиренсе креатинина, равном или меньше 50 мл/мин, необходимо уменьшить дозу ламивудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). По ограниченным данным, у больных с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции зидовудина в связи с уменьшением глюкуронизации. Для больных с тяжелой печеночной недостаточностью, возможно, будет необходимо уменьшить дозу зидовудина. Клинические характеристики.

Лечение ВИЧ-инфекции.

Гиперчувствительность к ламивудину, зидовудину или к любому из компонентов препарата. Уровень нейтрофилов ниже 0,75 х 10 9 /л или уровень гемоглобина ниже 7,5 г/дл, или 4,65 ммоль/л (см. раздел «Особенности применения»).

К составу лекарственного средства входят ламивудин и зидовудин, поэтому любые формы взаимодействия, характерные для каждого из этих препаратов, будут также характерны для Лазивудина. Клинические исследования показали, что клинически значимые взаимодействия между ламивудином и зидовудином отсутствуют. Зидовудин метаболизируется преимущественно ферментами УДФ-ГТ; одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может изменить экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит с помощью органических транспортных катионов (ОТК); применение ламивудина вместе с ингибиторами ОТК или нефротоксичными препаратами может увеличить экспозицию ламивудина. Ламивудин и зидовудин существенно не метаболизируются с помощью ферментов цитохрома P450 (таких как CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6), они не угнетают и не индуцируют эту систему ферментов. Таким образом, взаимодействие с антиретровирусными ингибиторами протеазы, ненуклеозидами и другими лекарственными средствами, которые метаболизируются в основном ферментами Р450, маловероятно. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Взаимодействия, описанные ниже, не являются исчерпывающими, но включают изучавшиеся классы препаратов. Лекарственные средства по терапевтическим группам Взаимодействие Средняя геометрическая изменение (%) (возможный механизм) Рекомендации по одновременному применению АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Диданозин/ламивудин Взаимодействие не изучено Коррекция дозы не требуется. Диданозин/зидовудин Взаимодействие не изучено Ставудин/ламивудин Взаимодействие не изучено Одновременное применение не рекомендуется Ставудин/зидовудин In vitro антагонизм анти-ВИЧ активности между ставудином и зидовудином может привести к снижению эффективности обоих препаратов АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Атоваквон/ламивудин Взаимодействие не изучено Поскольку доступны лишь ограниченные данные, клиническое значение неизвестно Атоваквон/зидовудин (750 мг 2 раза в сутки с пищей/200 мг 3 раза в сутки) AUC зидовудина ↑ 33 % AUC атоваквона « Кларитромицин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Необходимо разделять во времени применение Лазивудина и кларитромицина как минимум на 2 часа Кларитромицин/зидовудин (500 мг 2 раза в сутки/100 мг каждые 4 часа) AUC зидовудина ↓ 12 % Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламивудин (160 мг/800 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней/300 мг разовая доза) Ламивудин: AUC ↑ 40 % Триметоприм: AUC « Сульфаметоксазол: AUC « (ингибирование органических транспортных катионов) Если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы Лазивудина не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении с ко-тримоксазолом пациенты должны находиться под медицинским наблюдением. Применение высоких доз триметоприма/сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (пневмоцистной пневмонии), и токсоплазмоза не изучали, поэтому его следует избегать. Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/зидовудин Взаимодействие не изучено ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Флуконазол/ламивудин Взаимодействие не изучено Поскольку данные ограничены, клиническая значимость его неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»). Флуконазол/зидовудин (400 мг 1 раз в сутки/200 мг 3 раза в сутки) AUC зидовудина ↓ 74 % (ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы) ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Рифампицин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Нет достаточных данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы Рифампицин/зидовудин (600 мг 1 раз в сутки/200 мг 3 раза в сутки) AUC зидовудина ↓ 48 % (индукция УДФ-глюкуронилтрансферазы) ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Фенобарбитал/ламивудин Взаимодействие не изучено Нет достаточных данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы Фенобарбитал/зидовудин Взаимодействие не изучено Существует вероятность незначительного снижения концентрации зидовудина в плазме крови вследствие индукции УДФ-глюкуронилтрансферазы Фенитоин/ламивудин Взаимодействие не изучено Необходимо осуществлять мониторинг уровня фенитоина Фенитоин/зидовудин AUC фенитоина ↑ ↓ Вальпроевая кислота/ламивудин Взаимодействие не изучено Поскольку данные ограничены, клиническая значимость его неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»). Вальпроевая кислота/зидовудин (250 мг или 500 мг 3 раз в сутки/100 мг 3 раза в сутки) AUC зидовудина ↓ 80 % (ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы) АНТИГИСТАМИННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (АНТАГОНИСТЫ H1-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ) Ранитидин/ламивудин Взаимодействие не изучено Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин только частично выводится путем активной почечной секреции с участием органической катионной транспортной системы. Коррекция дозы не требуется. Ранитидин/зидовудин Взаимодействие не изучено Циметидин/ламивудин Взаимодействие не изучено Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Циметидин только частично выводится путем активной почечной секреции с участием органической катионной транспортной системы Коррекция дозы не требуется Циметидин/зидовудин Взаимодействие не изучено ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Кладрибин/ламивудин Взаимодействие не изучено In vitro ламивудин угнетает внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что может привести к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении. Некоторые клинические наблюдения подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения») ОПИОИДЫ Метадон/ламивудин Взаимодействие не изучено Поскольку данные ограничены, клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»). Коррекция дозы метадона для большинства пациентов маловероятна, иногда может потребоваться индивидуальный подбор доз метадона. Метадон/зидовудин 30–90 мг 1 раз в сутки/200 мг каждые 4 часа AUC зидовудина ↓ 43 % AUC метадона « ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ ОБРАЗОВАНИЕ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ Пробенецид/ламивудин Взаимодействие не изучено. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»). Пробенецид/зидовудин (500 мг 4 раза в сутки/2мг/кг массы тела 3 раза в сутки) AUC зидовудина ↓ 106 % (ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы) ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Раствор сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г )/ламивудин Разовая доза ламивудина в виде раствора для приема внутрь составляет 300 мг Ламивудин: AUC ↓ 14 %, 32 %, 36 % C max ↓ 28 %, 52 %, 55 %. По возможности необходимо избегать длительного одновременного применения препарата Лазивудин с лекарственными средствами, содержащими в своем составе сорбитол или другие полиспирты осмотического действия или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактит, мальтит). Нужно рассмотреть возможность более частого контроля ВИЧ-1 вирусной нагрузки, если невозможно избежать длительного одновременного применения. Сокращения: ↑ – повышение; ↓ – снижение; « – без значительных изменений; AUC – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация/время»; C max – максимальная наблюдаемая концентрация; CL/F – видимый клиренс при пероральном приеме Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается неясным. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина в составе такой комбинированной антиретровирусной терапии. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. Одновременное применение, преимущественно в острых случаях, с препаратами, которые являются потенциально нефротоксичными или обладают миелосупрессивными свойствами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином), также может увеличить риск побочных эффектов зидовудина. При необходимости одновременного применения лекарственного средства и любого из этих препаратов следует контролировать функцию почек и показатели крови и в случае необходимости уменьшать дозу одного или нескольких лекарственных средств. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии существенного увеличения риска взаимодействия зидовудина с ко-тримоксазолом (см. вышеуказанную информацию о взаимодействии, касающуюся ламивудина и ко-тримоксазола), аэрозольной формой пентамидина, пириметамином и ацикловиром при применении в профилактических дозах.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск его передачи половым путём, нельзя исключать остаточный риск. Профилактические меры для предотвращения передачи необходимо принимать в соответствии с национальными рекомендациями. В этот раздел включены особые предупреждения и меры предосторожности, касающиеся как ламивудина, так и зидовудина. Дополнительные меры предосторожности и предупреждения, касающиеся комбинированного препарата Лазивудин, отсутствуют. В тех случаях, когда требуется коррекция доз действующих веществ, рекомендуется применять отдельные формы лекарственных средств ламивудина и зидовудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В этих случаях врачу следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения ставудина с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих Лазивудин или любой другой антиретровирусный препарат, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому эти пациенты должны постоянно находиться под клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции. Гематологические побочные реакции. Анемия, нейтропения, лейкопения (обычно вторичная вследствие нейтропении) могут возникнуть у больных, получающих зидовудин. Чаще всего они возникают при применении высоких доз зидовудина (1200–1500 мг в сутки) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и у лиц, у которых до лечения был снижен резерв костного мозга. Поэтому у пациентов, принимающих препарат, необходимо тщательно контролировать гематологические показатели (см. раздел «Противопоказания»). Эти гематологические изменения обычно не наблюдаются в течение первых четырёх-шести недель терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ рекомендуется сдавать анализ крови не реже одного раза в 2 недель в течение первых трёх месяцев лечения и не реже одного раза в месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-инфекции гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови можно делать реже, например 1 раз в один-три месяца. В случае тяжёлой анемии или миелосупрессии во время лечения лекарственным средством Лазивудин или у пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом (то есть гемоглобин менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов менее 1,0 × 10 9 /л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В связи с невозможностью снижения дозы препарата необходимо назначить отдельные лекарственные формы зидовудина и ламивудина. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств. Панкреатит. У пациентов, получавших ламивудин и зидовудин, описаны единичные случаи панкреатита. Однако остаётся неясным, связаны ли эти случаи с лечением медицинскими препаратами или являются следствием самого заболевания. При наличии у пациента клинических признаков, симптомов, характерных для панкреатита, или при повышении уровня биохимических показателей следует предположить наличие панкреатита и отменить препарат до исключения диагноза панкреатит. Лактоацидоз. При применении зидовудина сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печёночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактоацидоз даёт высокую смертность и может ассоциироваться с панкреатитом, печёночной или почечной недостаточностью. Лактоацидоз возникает обычно после нескольких месяцев лечения. При появлении симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстром повышении уровня аминотрансфераз лечение зидовудином необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать зидовудин для лечения пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печёночного стеатоза (некоторые лекарственные средства и алкоголь). Группу особого риска составляют пациенты, коинфицированные гепатитом С, и те, кто лечится альфа-интерфероном и рибавирином. За пациентами с повышенным риском необходимо дальнейшее наблюдение. Нарушение функции митохондрий. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функции митохондрий различной степени, которые особенно выражены при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов в внутриутробный и/или постнатальный период; в основном это касалось схем лечения, включавших зидовудин. Главные побочные реакции, о которых сообщалось, — это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти побочные реакции часто были транзиторными. Редко сообщалось о неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, нарушения поведения), возникавших после применения препарата отсроченно. Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, до сих пор неизвестно. Эти нарушения необходимо учитывать в отношении каждого ребёнка, который подвергался воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов в внутриутробный период или который имеет тяжёлые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ. Липоатрофия. Лечение зидовудином ассоциируется с потерей подкожного жира, что связано с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии зависят от кумулятивного воздействия. Такая потеря жировых отложений, наиболее выраженная на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой при переходе на схему лечения без зидовудина. Пациентам следует регулярно оценивать признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и зидовудинсодержащими препаратами (Лазивудин и Тризивир). При возникновении подозрения на развитие липоатрофии терапию необходимо изменить на альтернативную. Масса тела и параметры метаболизма. Масса тела, уровень липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии. Факторами, которые могут влиять на эти уровни, также являются контроль заболевания и изменение образа жизни. Относительно повышения уровня липидов в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, в то время как увеличение массы тела такого подтверждения не имеет. Мониторинг уровня липидов сыворотки крови и глюкозы крови необходимо проводить в соответствии с утверждёнными протоколами лечения ВИЧ. Лечение при нарушении уровня липидов следует проводить по клиническим показаниям. Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может вызвать тяжёлое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев КАРТ. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные микобактериальные инфекции или пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (известная как пневмоцистная пневмония). Любые воспалительные явления необходимо незамедлительно исследовать и при необходимости начать их лечение. Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), хотя их начало более вариабельно и может возникать через много месяцев после начала лечения. Заболевания печени. Если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита В, дополнительная информация о применении ламивудина для лечения вирусного гепатита В доступна в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Зеффикс. Безопасность и эффективность применения зидовудина пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени не установлены. При комбинированной антиретровирусной терапии больных с хроническим гепатитом В или С существует повышенный риск тяжёлых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При сопутствующем применении противовирусных препаратов для лечения гепатитов В или С следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если лечение Лазивудином пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В, прекращается, следует периодически контролировать функциональные печёночные пробы и маркеры репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, поскольку прекращение применения ламивудина может вызвать обострение гепатита. Больные с уже существующими печёночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При появлении признаков ухудшения болезни печени у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения. Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной, о случаях остеонекроза сообщалось особенно у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-болезни и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Лазивудин не следует назначать с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или с лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин. Не рекомендуется комбинированное применение ламивудина и кладрибина.

Фертильность

По данным исследований на крысах не было выявлено признаков влияния ни зидовудина, ни ламивудина на женскую и мужскую фертильность. Данных о влиянии этих двух препаратов на фертильность человека нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Обычно при принятии решения о применении антиретровирусных лекарственных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорождённому следует учитывать данные о применении на животных, а также клиническую практику применения беременным женщинам. В данном случае показано, что применение зидовудина беременным женщинам с последующим лечением новорождённых снижает частоту передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребёнку. Большое количество данных о беременных женщинах, принимавших ламивудин или зидовудин, не указывают на мальформативную токсичность (более 3000 случаев прохождения курса лечения в I триместре, из которых более 2000 случаев связаны с применением как ламивудина, так и зидовудина). Риск развития мальформаций маловероятен, что подтверждается указанным большим объёмом данных. Действующие вещества лекарственного средства Лазивудин могут ингибировать репликацию клеточной ДНК, и в одном исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Для коинфицированных гепатитом пациенток, применяющих лекарственные средства, содержащие в своём составе ламивудин, например Лазивудин, и впоследствии забеременевших, следует рассмотреть возможность рецидива гепатита при прекращении приёма ламивудина. Митохондриальная дисфункция. In vitro и in vivo применение нуклеозидных и нуклеотидных аналогов продемонстрировало, что они вызывают различную степень повреждения митохондрий. Существуют сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в послеродовой период (см. раздел «Особенности применения»).

Период грудного вскармливания

И ламивудин, и зидовудин экскретируются в грудное молоко человека в концентрациях, схожих с теми, которые выявляются в сыворотке крови. На основе данных, полученных более чем у 200 пар мать/ребёнок, получавших лечение от ВИЧ, концентрация в сыворотке крови ламивудина у младенцев на грудном вскармливании от матерей, получавших лечение от ВИЧ, была очень низкой (<4 % от концентрации в сыворотке крови матерей) и постепенно снижалась до неопределяемого уровня, когда младенцы на грудном вскармливании достигали 24-недельного возраста. Отсутствуют данные о безопасности ламивудина при применении детям до трёх месяцев. После приёма однократной дозы 200 мг зидовудина у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина была одинаковой в грудном молоке и сыворотке крови. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется по возможности не кормить грудью младенцев ни при каких условиях, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Специальные исследования по этому поводу не проводились. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого воздействия. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных реакций ламивудина и зидовудина.

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения больных ВИЧ-инфекцией. Лекарственное средство можно применять во время еды или натощак. Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо глотать целыми, не измельчая. Для пациентов, у которых есть трудности с глотанием, рекомендуется деление и измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Всё количество полученной смеси необходимо принять сразу после измельчения. Взрослые и дети, масса тела которых не менее 30 кг Рекомендуемая доза лекарственного средства – 1 таблетка 2 раза в день. Дети с массой тела от 21 до 30 кг Рекомендуемая доза лекарственного средства – половина таблетки утром и 1 таблетка вечером. Дети с массой тела от 14 до 21 кг Рекомендуемая доза лекарственного средства – половина таблетки 2 раза в день. Режим дозирования для детей с массой тела от 14 до 30 кг основан прежде всего на моделировании фармакокинетики и подтверждён данными клинических исследований с применением ламивудина и зидовудина как отдельных компонентов. Возможна фармакокинетическая передозировка зидовудином, поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг безопасности. Если у пациентов с массой тела от 21 до 30 кг возникает желудочно-кишечная непереносимость, может быть применён альтернативный режим дозирования – половина таблетки 3 раза в сутки. Дети с массой тела менее 14 кг Лазивудин не следует применять детям с массой тела менее 14 кг, поскольку дозы действующих веществ не могут быть соответствующим образом скорректированы с учётом массы тела ребёнка. Этим пациентам следует применять ламивудин и зидовудин в отдельной форме лекарственного средства, согласно назначенным рекомендациям по дозированию этих препаратов. Для этих пациентов и для пациентов, которые не могут глотать таблетки, ламивудин и зидовудин доступны в виде растворов для приёма внутрь. В ситуациях, когда необходимо прекратить лечение одним из компонентов Лазивудина или уменьшить его дозу, можно использовать отдельные формы ламивудина и зидовудина, которые выпускаются в виде таблеток/капсул или раствора для приёма внутрь. Почечная недостаточность Концентрация ламивудина и зидовудина у пациентов с нарушениями функции почек повышается вследствие снижения клиренса. Поэтому пациентам со сниженной функцией почек (клиренс креатинина составляет s50 мл/мин) с целью коррекции дозирования действующих веществ препарата рекомендуется назначать отдельные формы ламивудина и зидовудина. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств. Печёночная недостаточность Ограниченные данные о пациентах с циррозом печени позволяют предположить, что у пациентов с печёночной недостаточностью из-за снижения глюкуронидации возможно накопление зидовудина. Данные, полученные от пациентов с умеренной и тяжёлой формой печёночной недостаточности, свидетельствуют о том, что фармакокинетика ламивудина существенно не зависит от печёночной дисфункции. Однако для пациентов с тяжёлой формой печёночной недостаточности может возникнуть необходимость в коррекции дозы зидовудина, поэтому этим больным следует назначать отдельные формы ламивудина и зидовудина. Врачам необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств. Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями Коррекция дозы зидовудина может быть необходимой при снижении гемоглобина до уровня менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л либо при снижении количества нейтрофилов до уровня менее 1,0 х 109/л. Вследствие того, что коррекция дозы Лазивудина невозможна, необходимо применять ламивудин и зидовудин в изолированных формах. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств. Пациенты пожилого возраста Специальных данных нет, однако рекомендуется уделять особое внимание этой группе больных в связи с возможным возрастным снижением функции почек или изменением гематологических показателей.

Для лечения детей с массой тела менее 14 кг следует применять отдельные формы выпуска ламивудина и зидовудина согласно инструкциям по медицинскому применению этих препаратов.

Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудина и ламивудина, кроме описанных в разделе «Побочные реакции», не выявлено. Летальных случаев не было, состояние всех пациентов нормализовалось. В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно использовать непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта до настоящего времени нет. Очевидно, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях по медицинскому применению ламивудина и зидовудина.

Были сообщения о побочных реакциях во время терапии ВИЧ-инфицированных как при применении отдельно ламивудина и зидовудина, так и их комбинации. Для многих из этих реакций остается невыясненным, связаны ли они с применением ламивудина, зидовудина или широкого спектра других лекарственных средств, применяемых при лечении ВИЧ-болезней, или являются результатом самой болезни. В связи с тем, что Лазивудин содержит комбинацию ламивудина и зидовудина, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных реакций будут связаны с этими двумя компонентами. Данных об увеличении токсичности вследствие совместного приема этих двух компонентов выявлено не было. При применении зидовудина сообщалось о случаях возникновения лактоацидоза, иногда летальных, что обычно связано с тяжелой формой гепатомегалии и жировой дистрофией печени (см. раздел «Особенности применения»). При применении зидовудина наблюдалась потеря подкожной жировой клетчатки, которая наиболее заметна на лице, конечностях и ягодицах. Пациентов, применяющих Лазивудин, нужно часто обследовать на наличие признаков липоатрофии. Если такие проявления выявлены, применение лекарственного средства Лазивудин следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Во время проведения антиретровирусной терапии у пациентов может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»). У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию. Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). О случаях остеонекроза сообщалось в основном у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей стадией ВИЧ-инфекции или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии. Частота случаев остеонекроза неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Ламивудин Указанные ниже побочные реакции, которые считаются по меньшей мере связанными с лечением, приведены по классам систем органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Со стороны системы крови и лимфатической системы Нечасто: нейтропения и анемия (иногда тяжелой формы), тромбоцитопения. Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия. Метаболизм и расстройства пищеварительной системы Очень редко: лактоацидоз. Со стороны нервной системы Часто: головная боль, бессонница. Очень редко: периферическая нейропатия (или парестезия). Респираторные, торакальные и медиастинальные (средостенные) нарушения Часто: кашель, назальные симптомы. Со стороны пищеварительной системы Часто: тошнота, рвота, боль или спазм в животе, диарея. Редко: панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки. Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ). Редко: гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: высыпания, алопеция. Редко: ангионевротический отек. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто: артралгия, мышечные расстройства. Редко: рабдомиолиз. Общие расстройства и реакции в месте введения Часто: утомляемость, недомогание, лихорадка. Зидовудин Профиль побочных реакций схож для взрослых и подростков. Наиболее серьезные побочные реакции включают анемию (может требовать переливания крови), нейтропению и лейкопению. Чаще наблюдаются при применении более высоких доз препарата (1200–1500 мг в сутки) и у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала лечения) и преимущественно у пациентов с количеством CD4 клеток менее 100/мм 3 (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых до начала лечения зидовудином было снижено количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В 12 в сыворотке крови. Указанные ниже побочные реакции, которые считаются по меньшей мере связанными с лечением, приведены по классам систем органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Кровь и лимфатическая система Часто: анемия (которая может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Чаще наблюдается при применении высоких доз (1200–1500 мг в сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством CD 4 + клеток менее 100/мм 3. В связи с этими побочными эффектами может потребоваться уменьшение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых до начала лечения зидовудином было снижено количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В 12 в сыворотке крови. Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга). Редко: истинная эритроцитарная анемия. Очень редко: апластическая анемия. Метаболизм и расстройства пищеварительной системы Редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия. Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов. Психические расстройства Редко: тревога, депрессия. Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль. Часто: головокружение. Редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги. Со стороны сердечно-сосудистой системы Редко: кардиомиопатия. Респираторные, торакальные и медиастинальные (средостенные) нарушения Нечасто: одышка. Редко: кашель. Со стороны пищеварительной системы Очень часто: тошнота. Часто: рвота, боль в животе, диарея. Нечасто: метеоризм. Редко: пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкуса, диспепсия, панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина. Редко: печеночные расстройства, например тяжелая гепатомегалия со стеатозом. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто: высыпания, зуд. Редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, повышенная потливость. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто: миалгия. Нечасто: миопатия. Со стороны почек и мочевыделительной системы Редко: частое мочеиспускание. Со стороны репродуктивной системы и нарушения со стороны молочных желез Редко: гинекомастия. Общие расстройства и реакции в месте введения Часто: недомогание. Нечасто: лихорадка, генерализованная боль, астения. Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром. Данные, полученные в плацебо-контролируемых и открытых исследованиях, показывают, что частота появления тошноты и других частых клинических побочных реакций последовательно уменьшается в течение первых недель терапии зидовудином.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 60 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в картонной упаковке.

Я не могу выполнить этот перевод. Вы написали только «За рецептом» — это не текст инструкции, и я не вижу, что именно нужно перевести.

Если вы пришлёте фрагмент инструкции к лекарственному средству на украинском языке (с плейсхолдерами в том виде, в каком они есть), я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений и медицинскую терминологию.

ПАО «Технолог».

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Старая Прорезная, дом 8.