Лацеран НСТ 2,5 мг/12,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛАЦЕРАН НСТ (LACERAN HCT)

Действующие вещества: рамиприл, гидрохлоротиазид; 1 таблетка содержит рамиприла 2,5 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг или рамиприла 5 мг и гидрохлоротиазида 25 мг; вспомогательные вещества: ЛАЦЕРАН НСТ 2,5 мг/12,5 мг: гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 112), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101), крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат; ЛАЦЕРАН НСТ 5 мг/25 мг: гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 112), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101), крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат.

т аблетки. Основные физико-химические свойства: ЛАЦЕРАН НСТ 2,5 мг/12,5 мг: удлинённые таблетки белого или почти белого цвета с обозначениями «R» и «21» по обе стороны от разделительной линии на одной стороне и с разделительной линией на другой стороне. ЛАЦЕРАН НСТ 5 мг/25 мг: удлинённые таблетки белого или почти белого цвета с обозначениями «R» и «22» по обе стороны от разделительной линии на одной стороне и с разделительной линией на другой стороне.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Рамиприл и диуретики. Код АТХ C09B A05. Фармакологические свойства Механизм действия Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (также известного как АПФ или киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, активное сосудосуживающее вещество, и расщепление брадикинина, который является активным вазодилататором. Уменьшение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает уменьшение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой, как правило, характерен низкий уровень активности ренина) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов, являющихся представителями других рас. Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид – это тиазидный диуретик. Что касается тиазидных диуретиков, то механизм их антигипертензивного действия до сих пор окончательно не выяснен. Они подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеотделения (вследствие осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объема внеклеточной жидкости и плазмы, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II. Фармакодинамика Рамиприл. Применение рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Как правило, значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией назначение рамиприла приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает примерно через 1–2 часа после перорального приема разовой дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приема разовой дозы обычно наступает через 3–6 часов. Антигипертензивный эффект после приема разовой дозы обычно сохраняется в течение 24 часов. При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3–4 недели. Доказано, что при долговременной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета). Гидрохлоротиазид. Что касается гидрохлоротиазида, то начало диуретического эффекта наступает примерно через 2 часа и длится в течение 6–12 часов, а максимальный эффект достигается через 4 часа. Антигипертензивный эффект наступает через 3–4 дня лечения и может длиться в течение 1 недели после завершения лечения. Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением СКФ, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. В процессе клинических исследований было установлено, что применение этой комбинации приводит к более значительному снижению артериального давления, чем применение каждого из действующих веществ отдельно. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, которая сопровождает диуретический эффект, вероятно, вследствие подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком вызывает синергический эффект, а также уменьшает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика. Клиническая эффективность и безопасность Артериальная гипертензия лёгкой или средней степени тяжести. Эффективность комбинации раміприл + гидрохлоротиазид была продемонстрирована в двух исследованиях, в которых участвовали пациенты с эссенциальной артериальной гипертензией лёгкой или средней степени тяжести. Целью первого исследования (534 пациентов) был поиск оптимальной дозы путём сравнения раміприла (в дозах от 2,5 до 10 мг) и гидрохлоротиазида (в дозах 12,5 мг или 25 мг), которые применялись отдельно и в комбинации. Исследуемые препараты применялись в течение 6 недель после 2−4-недельной начальной фазы, во время которой пациенты принимали плацебо. Эффективность оценивали по показателю снижения артериального давления в положении пациента лёжа на спине и в положении стоя за период от окончания начальной фазы с приёмом плацебо до конечной точки исследования (последнее измерение для каждого пациента). Было подтверждено, что эффективной антигипертензивной дозой раміприла является 10 мг. Комбинированная терапия раміприлом и гидрохлоротиазидом обеспечивала статистически значимо большее снижение артериального давления по сравнению с раміприлом или гидрохлоротиазидом как монотерапией (p < 0,05 для большинства сравнений); раміприл в дозе 10 мг был более эффективным при применении в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг или 25 мг, чем как монотерапия. В целом наибольшее среднее снижение систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) достигалось при применении раміприла в дозе 5 мг или 10 мг в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг или 25 мг. Второе исследование (192 пациентов) было двойным слепым, рандомизированным исследованием в параллельных группах с 4-недельным начальным периодом, во время которого пациенты принимали плацебо, и последующими 12 неделями активного лечения. В течение первых 6 недель фазы активного лечения пациенты получали в качестве монотерапии либо раміприл в дозе 10 мг, либо гидрохлоротиазид в дозе 50 мг. Эффективность определяли путём измерения САД и ДАД в положении пациента лёжа на спине и в положении стоя. Ответ на лечение определялся как уровень ДАД в положении лёжа на спине и в положении стоя ≤ 90 мм рт. ст. к концу первой фазы монотерапии. Во время второй фазы активного лечения пациенты, не ответившие на лечение к концу 6-недельной фазы монотерапии, получали нефиксированную комбинацию рамиприла в дозе 10 мг и гидрохлоротиазида в дозе 50 мг. К концу первой 6-недельной фазы монотерапии среднее снижение САД в положении лёжа на спине составило 15,5 мм рт. ст. в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 11,1 мм рт. ст. в группе применения рамиприла в дозе 10 мг; соответствующие значения САД в положении пациента стоя составили 14,5 и 8,4 мм рт. ст. Среднее снижение ДАД в положении лёжа на спине составило 10,7 мм рт. ст. в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 9,0 мм рт. ст. в группе применения рамиприла в дозе 10 мг; соответствующие значения ДАД в положении стоя составили 11,3 и 7,9 мм рт. ст. Уровень ответа через 6 недель лечения составил 52,1 % в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 37,7 % в группе применения рамиприла в дозе 10 мг (точный критерий Фишера, p = 0,061). Из 49 пациентов, не ответивших на лечение к концу 6-недельной фазы монотерапии рамиprilом в дозе 10 мг, 21 (42,9 %) ответили на лечение после добавления к этой дозе рамиприла 50 мг гидрохлоротиазида. Аналогично, из 35 пациентов, не ответивших на лечение к концу 6-недельной фазы монотерапии гидрохлоротиазидом в дозе 50 мг, 13 (37,1 %) ответили на лечение после добавления к этой дозе гидрохлоротиазида 10 мг рамиприла. Исследование HOPE. Помимо антигипертензивного эффекта, рамиприл в дозе 10 мг оказывает благоприятные защитные эффекты для сердечно-сосудистой системы и почек, не зависящие от снижения артериального давления. Было проведено плацебо-контролируемое исследование профилактических свойств рамиприла (исследование HOPE), в котором рамиприл добавлялся к стандартной терапии более чем у 9200 пациентов. В это исследование были включены пациенты с повышенным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний вследствие или атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличия в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов), или сахарного диабета, имеющие по меньшей мере один дополнительный фактор риска (документально подтвержденная микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности или табакокурение). Исследование показало, что рамиприл статистически значимо снижает частоту инфаркта миокарда, смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инсульта (события комбинированной первичной конечной точки) как при монотерапии, так и в комбинациях.

Таблица 1 Исследование HOPE: основные результаты

Показатели | Рамиприл, % (n = 4645) | Плацебо, % (N = 4652) | Относительный риск (95 % доверительный интервал) | значение p События комбинированной первичной конечной точки | 14,0 | 17,8 | 0,78 (0,70 - 0,86) | < 0,001 Инфаркт миокарда | 9,9 | 12,3 | 0,80 (0,70 - 0,90) | < 0,001 Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин | 6,1 | 8,1 | 0,74 (0,64 - 0,87) | < 0,001 Инсульт | 3,4 | 4,9 | 0,68 (0,56 - 0,84) | < 0,001 Вторичные конечные точки Смерть вследствие любой причины | 10,4 | 12,2 | 0,84 (0,75 - 0,95) | 0,005 Потребность в реваскуляризации | 16,0 | 18,3 | 0,85 (0,77 - 0,94) | 0,002 Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии | 12,1 | 12,3 | 0,98 (0,87 - 1,10) | Статистически незначимо Госпитализация по поводу сердечной недостаточности | 3,2 | 3,5 | 0,88 (0,70 - 1,10) | 0,25 Осложнения сахарного диабета | 6,4 | 7,6 | 0,84 (0,72 - 0,98) | 0,03

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). У двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у доноров)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II. Исследование ONTARGET проводилось у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности, в то время как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая сходные фармакодинамические характеристики этих препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II. В связи с этим ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. В исследовании ALTITUDE (изучение влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивали преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических исходов. У групе приёма алискирена по сравнению с группой приёма плацебо было отмечено количественно большее количество случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и инсульта, а также повышение частоты серьёзных нежелательных явлений (гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек). Немеланомный рак кожи (НМРК). На основании данных эпидемиологических исследований была выявлена взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71533 пациентов с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которым соответствовали 1430833 и 172462 пациентов в контрольной группе соответственно. При высоком уровне применения гидрохлоротиазида (суммарная доза ≥ 50000 мг) выявлено скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Как для БКК, так и для ПКК наблюдалась чёткая взаимосвязь между суммарной дозой и эффектом. Другое исследование продемонстрировало наличие возможной взаимосвязи между раком губы (ПКК) и применением гидрохлоротиазида: было выявлено 633 пациентов с раком губы на 63067 пациентов в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учётом риска). Зависимость эффекта от суммарной дозы была продемонстрирована с помощью скорректированного ОШ, которое составило 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6). ОШ увеличивалось до 3,9 (3,0–4,9) при применении высокой суммарной дозы гидрохлоротиазида (~25000 мг) и до 7,7 (5,7–10,5) при применении наивысшей суммарной дозы препарата (~ 100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»). Фармакокинетика Раміприл Всасывание. После перорального приёма раміприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация раміприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая количество вещества, обнаруженного в моче, всасывание составляет не менее 56 %, и на него существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита раміприлата после перорального приёма препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %. Максимальная концентрация в плазме крови раміприлата, единственного активного метаболита раміприла, достигается через 2–4 часа после приёма раміприла. После применения обычных доз раміприла 1 раз в сутки равновесная концентрация раміприлата в плазме крови достигается примерно через 4 дня лечения. Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 73 % для раміприла и 56 % для раміприлата. Метаболизм. Раміприл почти полностью метаболизируется до раміприлата и до дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов раміприла и раміприлата. Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путём почечной экскреции. Снижение концентрации раміприлата в плазме крови является многофазным. Из-за мощного насыщаемого связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом раміприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения раміприла после приёма повторных доз 5–10 мг раміприла 1 раз в сутки составляет 13–17 часов и дольше при применении более низких доз (1,25–2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с раміприлатом является насыщаемой. После перорального приёма разовой дозы раміприла ни раміприл, ни его метаболит не обнаруживались в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект оказывает приём повторных доз. Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция раміприлата снижена, а почечный клиренс раміприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации раміприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек. Пациенты с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции печени превращение раміприла в раміприлат происходит медленнее из-за снижения активности печеночных эстераз. У таких пациентов наблюдается увеличение уровня раміприла в плазме крови. Однако максимальная концентрация раміприлата в плазме крови этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.

Гидрохлоротиазид Всасывание. После перорального приема из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлоротиазида. Максимальная концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови достигается в течение 1,5–5 часов. Распределение. Для гидрохлоротиазида связывание с белками плазмы крови составляет примерно 40 %. Метаболизм. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах. Выведение. Гидрохлоротиазид выводится почками практически полностью (> 95 %) в неизмененном виде; 50–70 % разовой дозы выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет 5–6 часов.

Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с здоровыми почками.

Пациенты с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида существенно не меняется.

Не проводилось никаких исследований фармакокинетики гидрохлоротиазида у пациентов с сердечной недостаточностью.

Раміприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение раміприла и гидрохлоротиазида не повлияло на их биодоступность. Комбинированный препарат может считаться биоэквивалентным препаратам, содержащим отдельные действующие вещества.

Доклинические данные по безопасности. У животных применение комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида в дозах до 10000 мг/кг массы тела не приводило к возникновению острых токсических явлений. Введение повторных доз животным продемонстрировало лишь нарушение электролитного баланса. Исследования мутагенности и канцерогенности этой комбинации не проводились, поскольку применение отдельных компонентов не выявило никаких рисков. Исследования репродуктивной токсичности продемонстрировали, что комбинация несколько более токсична, чем любое из действующих веществ, взятое отдельно, однако ни одно из исследований не продемонстрировало тератогенных эффектов этой комбинации. Рамиприл Широкие исследования мутагенности на нескольких тестовых моделях не показали никаких признаков мутагенных или генотоксических свойств рамиприла. Долгосрочные исследования на крысах и мышах не выявили никаких признаков туморогенного эффекта. Почечные канальцы с оксифильными клетками и канальцы с оксифильной гиперплазией клеток у крыс рассматриваются как реакция на функциональные и морфологические изменения, а не как неопластическая или преднеопластическая реакция. Гидрохлоротиазид Гидрохлоротиазид не был генотоксичным in vitro в тесте Эймса на мутагенность штаммов Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538, а также в тесте на хромосомные аберрации яичников китайского хомячка (ЯКХ) или in vivo в анализах с хромосомами половых клеток мыши, хромосомами клеток костного мозга китайского хомячка и геном летальном признаке, сцепленном с полом, у дрозофилы. Положительные результаты были получены только в тестах in vitro на обмен сестринских хроматид ЯКХ (кластогенность) и в тестах на клетки лимфомы мыши (мутагенность) с использованием гидрохлоротиазида в концентрациях от 43 до 1300 мкг /мл, а также в анализе без диз'юнкции Aspergillus nidulans при неопределённой концентрации. Двухгодичные исследования кормления мышей и крыс, проведённые под эгидой Национальной токсикологической программы США (НТП), не выявили признаков канцерогенного потенциала гидрохлоротиазида для самок мышей (при применении в дозах примерно до 600 мг/кг/сутки) или самцов и самок крыс (при применении в дозах примерно до 100 мг/кг/сутки). Однако НТП обнаружила неоднозначные данные о гепатоканцерогенности для самцов мышей.

Клинические характеристики

Показания

Лечение артериальной гипертензии. Применение данной фиксированной комбинации показано пациентам, у которых артериальное давление не контролируется должным образом при монотерапии раميприлом или гидрохлоротиазидом.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу раميприлу или к другим ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата (см. раздел «Состав»).
• Ангионевротический отёк в анамнезе (наследственный, идиопатический или ранее перенесённый на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).
• Артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния.
• Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• Одновременное применение ингибиторов АПФ и использование экстракорпоральных методов лечения (гемофильтрация), которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, поскольку такое применение может привести к анафилактоидным реакциям тяжёлой степени. Такие экстракорпоральные методы лечения включают диализ или гемофильтрацию с использованием определённых мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитрильных) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки. - Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ. - Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться во время лечения препаратом (см. раздел «Особенности применения»). - Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия. - Рефрактерная гипонатриемия. - Симптомная гиперурикемия (подагра). - Анурия. - Тяжелое нарушение функции печени, печеночная энцефалопатия. - Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). - Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). - Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин). - Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией. - Детский возраст (до 18 лет). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (в том числе развитие острой почечной недостаточности), по сравнению с применением только одного лекарственного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пища. Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на абсорбцию раميприла. Противопоказанные комбинации Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск возникновения ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение раміприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила / валсартана. Применение сакубитрила / валсартана следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы препарата Лацеран НСТ. Методы экстракорпоральной терапии, в результате которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата – ввиду повышенного риска развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применении другого класса антигипертензивных средств. Комбинации, требующие особой осторожности. Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм и комбинацию фиксированных доз с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь в высоких дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Возможно увеличение риска развития артериальной гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы» в отношении диуретиков). Вазопрессорные симпатомиметики и другие действующие вещества (например, эпинефрин), которые могут уменьшать антигипертензивный эффект раміприла. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление. Кроме того, гидрохлоротиазид может ослаблять эффект вазопрессорных симпатомиметиков. Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить картину крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Соли лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшать экскрецию лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков может повышаться риск токсичности лития и увеличиваться уже повышенный такой риск, вызванный применением ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию раміприл / гидрохлоротиазид и литий. Сахароснижающие средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие сахароснижающих препаратов, поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Лацеран НТС. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и увеличением уровня калия в крови. Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться. Кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества лакрицы, слабительные средства (при длительном применении) и другие калийуретические препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калия в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии. Препараты наперстянки, действующие вещества, способные увеличивать продолжительность интервала QT, антиаритмические средства. При наличии нарушений электролитного баланса (например, гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты — ослабляться. Лекарственные средства, эффекты которых зависят от изменений уровня калия в сыворотке крови. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид применяют одновременно с препаратами, эффекты которых зависят от изменений уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и с нижеперечисленными препаратами, вызывающими полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (желудочковую тахикардию), в том числе некоторые антиаритмические средства, поскольку гипокалиемия является фактором, способствующим развитию пируэтной тахикардии: - антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); - антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); - некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); - другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения). Метилдопа. Возможен гемолиз. Холестирамин или другие ионообменные смолы, применяемые внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать не менее чем за 1 часа до или через 4 - 6 часов после применения этих препаратов. Курареподобные миорелаксанты. Возможно усиление и увеличение продолжительности действия миорелаксантов. Соли кальция и препараты, повышающие уровень кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно увеличение концентрации кальция в плазме крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в плазме крови. Карбамазепин. Существует риск развития гипонатриемии вследствие усиления действия гидрохлоротиазида. Контрастные вещества, содержащие йод. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении значительных доз контрастного вещества, содержащего йод. Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазида происходит в дистальных канальцах нефрона, в связи с чем экскреция пенициллина снижается. Хинин. Гидрохлоротиазид уменьшает экскрецию хинина. Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) или вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимавших ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Следует соблюдать осторожность в начале такой терапии (см. раздел «Особенности применения»). Гепарин. Возможно повышение сывороточных концентраций калия. Ингибиторы неприлизина. Сообщалось об увеличении риска развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора неприлизина, например рацекадотрила (см. раздел «Особенности применения»). Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему. Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений вроде подагры. Алкоголь. Раميприл может приводить к повышенной вазодилатации и таким образом потенцировать действие алкоголя. Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию. Соль. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления соли. Бета-блокаторы и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с бета-блокаторами повышает риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида. Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, увеличивают риск побочных реакций, вызванных амантадином. Прессорные амины (например, адреналин). Возможно ослабление эффекта прессорных аминов, но не в такой степени, которая исключила бы их применение. Антиподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу. Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден). Вследствие ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает. Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов Вследствие влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желёз (см. раздел «Особенности применения»). Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и в отношении других аллергенов. Особенности применения Особые группы пациентов Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II является абсолютно необходимым, пациенток, planирующих забеременеть, необходимо перевести на другие антигипертензивные препараты, имеющие установленный профиль безопасности для применения во время беременности. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать лечение другим препаратом (см. Раздел «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Существуют доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. Пациенты с высоким риском возникновения артериальной гипотензии. Пациенты с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). У пациентов с повышенной активностью РААС существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и нарушения функции почек вследствие подавления АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуretik назначают впервые или впервые повышают дозу. Повышение активности РААС, требующее медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов: - с тяжелой артериальной гипертензией; - с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью; - с гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана); - с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки; - с выраженной или латентной нехваткой жидкости или электролитов (включая пациентов, получающих диуретики); - с циррозом печени и/или асцитом; - которым выполняют обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотензию. Перед началом лечения, как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или нехватки электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвесить с точки зрения риска перегрузки объемом жидкости). У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом Лацеран НСТ может быть либо усиленным, либо сниженным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, сопровождающимся отеками и/или асцитом, активность ренин-ангиотензиновой системы может быть существенно повышенной, поэтому при лечении этих больных необходимо проявлять особую осторожность. Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами АПФ, такими как раминоприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства. Пациенты с риском возникновения сердечной или церебральной ишемии при остройартериальной гипотензии. На начальной фазе лечения пациент нуждается в тщательном медицинском наблюдении. Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация раминоприл/гидрохлоротиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако, если рамиприл / гидрохлоротиазид применять пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы». Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. При печеночных расстройствах и в случае прогрессирующих заболеваний печени тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызывать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гипотиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Контроль функции почек. Функцию почек нужно контролировать до и во время проведения лечения и соответствующим образом корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») нуждаются в особенно тщательном контроле. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки, а также в случае поражения почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии. Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с заболеванием почек тиазиды могут спровоцировать внезапное появление уремии. У пациентов с нарушениями функции почек возможны кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогрессирование почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества остаточного азота, то следует тщательно взвесить решение о продолжении лечения. Нужно рассмотреть возможность прекращения лечения диуретиком (см. раздел «Противопоказания»). Нарушение электролитного баланса. Как и у всех пациентов, получающих лечение диуретиками, необходимо регулярно через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение раміприла может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск гипокалиемии является наивысшим у пациентов с циррозом печени, пациентов с увеличенным диурезом, у пациентов, которые получают недостаточное количество электролитов, а также у пациентов, которые одновременно получают лечение кортикостероидами и АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В течение первой недели лечения следует определить исходный уровень калия в плазме крови. При выявлении сниженного уровня калия необходимо провести коррекцию. Может возникнуть дилюционная гипонатриемия. Низкий уровень натрия сначала может быть бессимптомным, поэтому очень важно регулярное определение его количества. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени такие анализы следует проводить значительно чаще. Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Контроль уровня электролитов: гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как лекарственное средство Лацеран НСТ, возникала гиперкалиемия. К группе риска возникновения гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с нелеченым или неадекватно контролируемым сахарным диабетом или те, кто принимает соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение вышеуказанных препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Контроль содержания электролитов: гипонатриемия. У некоторых пациентов, принимавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ) с последующим возникновением гипонатриемии. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в плазме крови у пожилых людей и у других пациентов с риском развития гипонатриемии. Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печени нарушение электролитного баланса, возникающее вследствие лечения диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае возникновения печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить. Гиперкальциемия. Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к возникновению гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, проводимых с целью исследования функции паращитовидных желез. Ангионевротический отек. Сообщалось об ангионевротическом отеке у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка, независимо от наличия или отсутствия нарушения дыхания) может повышаться у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, способные вызвать ангионевротический отек, такие как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус), вildагliптин или ингибиторы неприлизина (такие как рацекадотрил). Комбинированное лечение рамиприлом и сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае возникновения ангионевротического отёка лечение препаратом Лацеран НСТ следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение по меньшей мере 12 – 24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как лекарственное средство Лацеран НСТ, наблюдались случаи ангионевротического отёка кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). После прекращения приёма ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отёка кишечника исчезали. Анафилактические реакции при десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением гипосенсибилизации следует временно прекратить приём препарата Лацеран НСТ. Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза наблюдались редко. Также сообщалось о угнетении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и при наличии у пациента нарушения функции почек, сопутствующего коллагеноза (например, системной красной волчанки или склеродермии), а также при одновременном приёме других лекарственных средств, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Хориоидальный выпот, острая миопия и закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид, относящийся к сульфаниламидам, может обусловливать идиосинкразические реакции, приводящие к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптоматика характеризуется острым началом снижения остроты зрения или боли в глазах и в типичных случаях развивается в течение периода от нескольких часов до нескольких недель с момента начала применения препарата. Нелеченая острая закрытоугольная глаукома может приводить к необратимой потере зрения. Первичные лечебные мероприятия предусматривают отмену гидрохлоротиазида как можно скорее. Если внутриглазное давление остается после этого неконтролируемым, необходимо немедленное медикаментозное или хирургическое вмешательство. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы относится применение сульфаниламидов в анамнезе или аллергия на пенициллин. Этнические различия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие раміприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина. Спортсмены. Гидрохлоротиазид может дать положительный результат при проведении допинг-теста. Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может вызвать нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перейти в манифестную. Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровня холестерина и триглицеридов. У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры. Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Как правило, этот кашель является непродуктивным, длительным и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ. Немеланомный рак кожи. В двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Национального реестра онкологических заболеваний Дании, был выявлен повышенный риск развития НМРК [ базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК)] при увеличении совокупной дозы гидрохлоротиазида . Возможным механизмом развития НМРК может быть фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида . Пациентам, принимающим гидрохлоротиазид , следует сообщить о риске развития НМРК и порекомендовать регулярно проверять состояние кожных покровов на наличие новообразований, а также незамедлительно сообщать врачу о появлении любых подозрительных образований на коже. С целью уменьшения риска развития рака кожи пациентов следует проинформировать о возможных профилактических мерах, таких как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей и обеспечение надлежащей защиты кожи при таком воздействии. Необходимо как можно скорее провести исследование подозрительных образований на коже, в том числе выполнить биопсию с гистологическим исследованием материала. Пациентам с НМРК в анамнезе может также потребоваться пересмотреть целесообразность применения гидрохлоротиазида (см. также раздел «Побочные реакции»). Острая респираторная токсичность. После приёма гидрохлоротиазида сообщалось о очень редких тяжёлых случаях острой респираторной токсичности, в том числе об остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС). Отёк лёгких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приёма гидрохлоротиазида . В начале симптомы включают одышку, лихорадку, нарушение функции лёгких и артериальную гипотензию . При подозрении на диагноз ОРДС следует отменить препарат и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приёма гидрохлоротиазида . Другие. У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активизации системной красной волчанки.

Содержание натрия. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью. Лекарственный препарат противопоказан к применению беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время применения данного лекарственного препарата подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным препаратом, разрешенным к применению беременным.

Кормление грудью. Препарат Лацеран НСТ противопоказан к применению в период кормления грудью. Количество раميприла и гидрохлоротиазида, проникающее в грудное молоко, таково, что при применении терапевтических доз раميприла и гидрохлоротиазида ребенок, находящийся на грудном вскармливании, может подвергнуться их воздействию. Поскольку нет надлежащих данных о применении раميприла в период кормления грудью, желательно отдавать предпочтение другим лекарственным препаратам, применение которых в период кормления грудью является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных детей.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Применение тиазида матерям, кормящим грудью, сопровождалось уменьшением или даже полным прекращением выработки молока. Может возникать повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха. Поскольку применение обоих действующих веществ может приводить к тяжелым побочным реакциям у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении либо грудного вскармливания, либо лечения, в зависимости от важности этой терапии для матери. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Некоторые побочные реакции (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами). Это особенно касается начала лечения или перехода на применение других препаратов. После приёма первой дозы или последующего повышения дозы нежелательно управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов. Способ применения и дозы Для перорального применения. Для достижения рекомендованного дозирования применяют таблетки с соответствующим содержанием действующих веществ. Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром. Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку употребление пищи не влияет на биодоступность препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует глотать целыми, запивая водой. Их нельзя разжёвывать или измельчать. Взрослые. Дозу следует корректировать индивидуально, в зависимости от особенностей пациента (см. раздел «Особенности применения») и уровня артериального давления. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида, как правило, рекомендуется только после титрования доз каждого из её отдельных компонентов. Начинают лечение с наименьшей возможной дозы. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до достижения целевого показателя артериального давления. Максимальная суточная доза составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки (для достижения необходимого дозирования следует применять комбинацию препаратов в соответствующем дозировании). Особые группы пациентов. Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения препаратом может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его применение. Если отменить диуретик невозможно, рекомендуется начинать лечение с наименьшей возможной дозы раміприла (1,25 мг в сутки) в виде нефиксированной комбинации. В дальнейшем рекомендуется перейти на начальную суточную дозу, которая не превышает 2,5 мг раміприла /12,5 мг гидрохлоротиазида. Пациенты с нарушениями функции почек. Из-за наличия компонента гидрохлоротиазида препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с нарушениями функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин следует лечить только с применением наименьшей дозы фиксированной комбинации раміприла / гидрохлоротиазида после монотерапии раміприлом. Максимальная суточная доза составляет 5 мг раміприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени лечение препаратом следует начинать исключительно под тщательным медицинским наблюдением. Максимальная суточная доза в таких случаях составляет 2,5 мг раміприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Препарат противопоказан при тяжелом нарушении функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у очень пожилых и немощных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует проводить более постепенно ввиду более высокой вероятности возникновения побочных реакций. Дети. Препарат не рекомендуется применять детям, поскольку недостаточно данных об его эффективности и безопасности для таких пациентов. Передозировка

Симптомами передозировки являются стойкий диурез, чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, нарушение сознания, включая кому, эпилептические припадки, мозговые судороги, парез и паралитическая кишечная непроходимость. Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому (например, с гиперплазией предстательной железы), тахикардии, слабости, головокружению, спазмам мышц, полиурии, олигурии, анурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозу, повышению уровня азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность). Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента. Лечение симптоматическое и поддерживающее. К лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также мероприятия, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе восполнение объема потерянной жидкости и солей, введение агонистов альфа-1 адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Раměprilat, активный метаболит раміприла, плохо выводится путем гемодиализа.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата раміприл / гидрохлоротиазид содержит данные о побочных реакциях, возникающих вследствие артериальной гипотензии и/или уменьшения ОЦК вследствие увеличения диуреза. Действующее вещество раміприл может вызвать постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Оба вещества оказывают необратимое действие на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек или анафилактоидные реакции, нарушение функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз. Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьёзности. Классы систем органов Часто Нечасто Очень редко Неизвестно Сердечные расстройства Ишемия миокарда, включая стенокардию; тахикардия; аритмия; ощущение усиленного сердцебиения; периферические отёки Инфаркт миокарда, ортостатическая артериальная гипотензия Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов Апластическая анемия Угнетение функции костного мозга; нейтропения, в том числе агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия; гемоконцентрация в случае задержки жидкости Нарушения со стороны нервной системы Головная боль, головокружение Вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения, дисгевзия, агевзия Церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака; нарушение психомоторных функций, паросмия Нарушения со стороны органов зрения Нарушения зрения, включая нечёткость зрения, конъюнктивит Ксантопсия, уменьшение слезоотделения вследствие действия гидрохлоротиазида; хориоидальный выпот, вторичная острая закрытоугольная глаукома и/или острая миопия вследствие действия гидрохлоротиазида Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта Звон в ушах Нарушение слуха Нарушения со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения Непродуктивный раздражающий кашель, бронхит Синусит, одышка, заложенность носа Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. Раздел «Особенности применения» Бронхоспазм, в том числе обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит; респираторный дистресс, в том числе пневмонит и некардиогенный отёк лёгких вследствие действия гидрохлоротиазида. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, нарушения пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлоротиазида. Рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту. Панкреатит (в единичных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отёк тонкого кишечника, сиалоаденит вследствие действия гидрохлоротиазида. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение мочеотделения; повышение уровня мочевины в крови и креатинина. Ухудшение течения фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит вследствие действия гидрохлоротиазида. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Ангионевротический отёк; в очень исключительных случаях – нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отёка, которое может иметь летальный исход; псориатический дерматит; гипергидроз; высыпания, в том числе маculопапулёзные; зуд; алопеция. Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазида. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия, артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида. Нарушения со стороны эндокринной системы Синдром нарушения секреции антидиуретического гормона. Метаболические и алиментарные нарушения Неудовлетворительный контроль сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, повышение уровня холестерина и/или триглицеридов вследствие действия гидрохлоротиазида. Анорексия, снижение аппетита, снижение уровня калия в плазме, чувство жажды вследствие действия гидрохлоротиазида. Повышение уровня калия в плазме крови вследствие действия рамиприла. Снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печёночную энцефалопатию или печёночную кому вследствие действия гидрохлоротиазида. Сосудистые нарушения Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы. Тромбоз вследствие значительного уменьшения ОЦК, сосудистый стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротизирующий ангиит. Нарушения общего состояния Повышенная утомляемость, астения. Боль в груди, пирексия. Истощение. Нарушения со стороны иммунной системы Анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител. Гепатобилиарные нарушения Холестатический или цитолитический гепатит (в очень исключительных случаях – с летальным исходом), повышение уровня печёночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулёзный холецистит вследствие действия гидрохлоротиазида. Острая печёночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждение печёночных клеток. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Транзиторная эректильная импотенция. Снижение либидо, гинекомастия. Нарушения со стороны психики Угнетение настроения, апатия, тревожность, нервозность, нарушения сна, включая сонливость. Спутанность сознания, беспокойство, нарушения внимания. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (в том числе кисты и полипы) Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) вследствие действия суммарной дозы гидрохлоротиазида (суммарный дозозависимый эффект) (см. Также разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»)

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере, по 1 или по 3 блистера в картонной коробке; по 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

По рецепту. Производитель Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед. Sun Pharmaceutical Industries Limited. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: с. Гангувала, Паонта Сахиб, Дистрикт Сирмоур, Химачал Прадеш 173025, Индия. V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.