Лацеран 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛАЦЕРАН (LACERAN)

Действующее вещество: рамиприл; 1 таблетка содержит рамиприла 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг; вспомогательные вещества: таблетки по 2,5 мг: гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая (PH 112), целлюлоза микрокристаллическая (PH 101), крахмал прежелатинизированный, железа оксид красный (E 172), натрия стеарилфумарат; таблетки по 5 мг: гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая (PH 112), целлюлоза микрокристаллическая (PH 101), крахмал прежелатинизированный, железа оксид желтый (E 172), натрия стеарилфумарат; таблетки по 10 мг: гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая (PH 112), целлюлоза микрокристаллическая (PH 101), крахмал прежелатинизированный, железа оксид желтый (E 172), натрия стеарилфумарат;

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки по 2,5 мг: крапчатые таблетки от розового до красного цвета, продолговатой формы, с обозначением R и 18 по обе стороны от разделительной риски на одной стороне таблетки и с разделительной риской на другой. Таблетки по 5 мг: крапчатые таблетки от светло-желтого до желтого цвета, продолговатой формы, с обозначением R и 19 по обе стороны от разделительной риски на одной стороне таблетки и с разделительной риской на другой. Таблетки по 10 мг: крапчатые таблетки от светло-желтого до желтого цвета, продолговатой формы, с обозначением R и 20 по обе стороны от разделительной риски на одной стороне таблетки и с разделительной риской на другой.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), монокомпонентные. Рамиприл. Код АТХ С09А А05.

Механизм действия. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства − рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает уменьшение секреции альдостерона. Ответ на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем был менее выраженным у пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой характерен низкий уровень ренина при артериальной гипертензии), чем у пациентов, являющихся представителями других рас.

Антигипертензивные свойства. Приём рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Как правило, значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. Назначение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении больного, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает через 1−2 часа после перорального приёма разовой дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приёма разовой дозы обычно наступает через 3−6 часов. Антигипертензивный эффект после приёма разовой дозы обычно сохраняется в течение 24 часов. При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3−4 недели. Доказано, что при долговременной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Внезапное прекращение приёма рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета).

Сердечная недостаточность. Доказано, что рамиприл, применяемый как дополнение к традиционной терапии диуретиками и, при необходимости, сердечными гликозидами, является эффективным для пациентов с сердечной недостаточностью II−IV функциональных классов по NYHA. Препарат оказывает благоприятное влияние на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, общего периферического сосудистого сопротивления, повышение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также уменьшает нейроэндокринную активацию.

Клиническая эффективность и безопасность. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний / нефропротекция. Было проведено превентивное плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более 9 200 пациентов, которые в дополнение к стандартной терапии получали рамиприл. В этом исследовании участвовали пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесённого атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, имевшие по меньшей мере ещё один дополнительный фактор риска (документально подтверждённая микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности или курение). Это исследование показало, что рамиприл статистически достоверно уменьшает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта как по отдельности, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).

Таблица 1. Исследование HOPE: основные результаты Показатель | Рамиприл | Плацебо | Относительный риск (95 % доверительный интервал) | Значение p | % | % | | Все пациенты n=4,645 N=4,652 Первичная комбинированная конечная точка | 14 | 17,8 | 0,78 (0,7−0,86) | <0,001 Инфаркт миокарда | 9,9 | 12,3 | 0, 80 (0,7−0,9) | <0,001 Сердечно-сосудистая смерть | 6,1 | 8,1 | 0,74 (0,64−0,87) | <0,001 Инсульт | 3,4 | 4,9 | 0,68 (0,56−0,84) | <0,001 Вторичные конечные точки Смерть от любой причины | 10,4 | 12,2 | 0,84 (0,75−0,95) | 0,005 Потребность в реваскуляризации | 16,0 | 18,3 | 0,85 (0,77−0,94) | 0,002 Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии | 12,1 | 12,3 | 0,98 (0,87−1,1) | не достоверно Госпитализация по поводу сердечной недостаточности | 3,2 | 3,5 | 0,88 (0,7−1,1) | 0,25 Осложнения, связанные с сахарным диабетом | 6,4 | 7,6 | 0,84 (0,72−0,98) | 0,03

В ходе исследования MICRO-HOPE, проведение которого было предварительно запланировано в рамках исследования HOPE, изучался эффект, возникавший при добавлении рамиприла в дозе 10 мг к существующей схеме лечения по сравнению с плацебо у 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было) с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых страдало сахарным диабетом 2-го типа (и имело по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска). Результаты первичного анализа показали, что у 117 (6,5 %) участников исследования, получавших рамиприл, и у 149 (8,4 %), получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, что соответствует относительному снижению риска на 24 %; 95 % ДИ [3-40], p = 0,027.

Исследование REIN, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, проводилось с целью оценки влияния лечения рамиприлом на интенсивность снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у 352 пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением (в возрасте 18−70 лет), у которых наблюдалась лёгкая (среднее количество выводимого белка с мочой > 1 и < 3 г/в сутки) или тяжёлая протеинурия (≥ 3 г/в сутки) вследствие хронической недиабетической нефропатии. Обе подгруппы были проспективно стратифицированы. Результаты основного анализа состояния пациентов с наиболее тяжёлой протеинурией (подгруппа, которая досрочно прекратила участие в исследовании, поскольку была доказана польза от лечения в группе рамиприла) показали, что средняя интенсивность снижения СКФ за месяц была ниже при применении рамиприла, чем при применении плацебо: −0,54 (0,66) по сравнению с −0,88 (1,03) мл/мин/месяц, p = 0,038. Таким образом, межгрупповая разница составила 0,34 [0,03−0,65] мл/мин/месяц и примерно 4 мл/мин/год; 23,1 % пациентов группы рамиприла достигли комбинированной вторичной конечной точки – удвоения концентрации креатинина в плазме крови и/или терминальной стадии заболевания почек (необходимость проведения гемодиализа или трансплантации почки) – по сравнению с 45,5 % в группе плацебо (p = 0,02).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у ветеранов)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II. Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности, тогда как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая сходные фармакодинамические характеристики этих препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II. Таким образом, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (исследование влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивало преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических исходов. В группе приёма алискирена по сравнению с группой приёма плацебо было отмечено большее число случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и инсульта, а также повышение частоты серьёзных нежелательных явлений, представлявших особый интерес (гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек).

Вторичная профилактика после перенесённого острого инфаркта миокарда. В исследовании AIRE участвовали более 2000 пациентов с преходящими/постоянными симптомами сердечной недостаточности после перенесённого инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом начинали через 3-10 дней после возникновения острого инфаркта миокарда. Это исследование показало, что после завершения периода последующего наблюдения, составившего в среднем 15 месяцев, смертность в группе, получавшей рамиприл, составила 16,9 %, а в группе плацебо – 22,6 %. Это означает абсолютное снижение смертности на 5,7 % и относительное снижение риска на 27 % (95 % ДИ [11−40 %]).

Педиатрическая популяция. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией (у 73 % из которых была первичная артериальная гипертензия) в возрасте 6−16 лет участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения у них плазменных концентраций рамиприлата, соответствующих диапазону доз для взрослых 1,25 мг; 5 мг и 20 мг в расчёте на массу тела. По окончании периода 4 недель было выявлено, что рамиприл был неэффективен в отношении конечной точки – снижение систолического артериального давления, однако он снижал диастолическое давление при применении наивысшей дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтверждённой артериальной гипертензией. Такого эффекта не наблюдалось в ходе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с повышением дозы, оценивавшего эффект отмены лекарственного средства, в котором участвовали 218 педиатрических пациентов в возрасте 6−16 лет (у 75 % из которых была первичная артериальная гипертензия). В ходе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического давления, однако оно не было статистически значимым для возврата давления к исходному уровню во всех группах доз исследуемого диапазона рамиприла [низкие дозы (0,625 мг – 2,5 мг), средние дозы (2,5 мг – 10 мг) или высокие дозы (5 мг – 20 мг)] в расчёте на массу тела. В исследуемой педиатрической популяции рамиприл не проявлял линейного дозозависимого эффекта.

Всасывание. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая количество вещества, обнаруженного в моче, степень всасывания составляет не менее 56 %, и на нее существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального применения рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %. Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2−4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно на 4 день лечения. Распределение. Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет примерно 73 %, а рамиприлата – 56 %. Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата. Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Из-за мощного насыщаемого связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. После приема повторных доз рамиприла 1 раз в сутки эффективный период полувыведения составляет 13−17 часов для доз 5−10 мг и более для более низких доз (1,25−2,5 мг). Различие обусловлено тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщаемой. При пероральном приеме разовой дозы препарата ни рамиприл, ни его метаболит не выявлялись в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз. Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек. Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла с образованием рамиприлата был замедлен из-за снижения активности печеночных эстераз, а уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов были повышены. Однако максимальные концентрации рамиприлата у этих пациентов не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией печени. Кормление грудью. После применения однократной дозы рамиприла перорально его уровни в грудном молоке были ниже предела обнаружения. Однако эффект при многократном применении не известен. Педиатрическая популяция. Фармакокинетический профиль рамиприла исследовался у 30 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 2−16 лет с массой тела >10 кг. После применения доз от 0,05 до 0,2 мг/кг рамиприл быстро и в значительной степени метаболизировался до рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигалась через 2−3 часа. Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелировал с логарифмом массы тела (p<0,01), а также с дозой препарата (p<0,001). Клиренс и объем распределения увеличивались прямо пропорционально возрасту детей в каждой группе дозирования. При применении дозы 0,05 мг/кг у детей были достигнуты уровни экспозиции, сопоставимые с экспозицией у взрослых при применении дозы 5 мг рамиприла. В результате применения дозы 0,2 мг/кг у детей достигались уровни экспозиции, которые были выше, чем при применении максимальной рекомендуемой дозы 10 мг в сутки у взрослых. Доклинические данные по безопасности. При пероральном применении грызунам и собакам выяснилось, что рамиприл не вызывает острых токсических явлений. Исследования с длительным пероральным введением препарата проводили на крысах, собаках и обезьянах. У всех этих трех видов животных наблюдались изменения электролитного баланса и картины крови. У собак и обезьян, получавших препарат в дозе 250 мг/кг массы тела в сутки, было отмечено значительное увеличение юкстагломерулярного аппарата, что является проявлением фармакодинамической активности рамиприла. Крысы, собаки и обезьяны переносили суточные дозы препарата, которые составляли 2; 2,5 и 8 мг/кг массы тела в сутки соответственно. При этом нежелательные эффекты у них не возникали. Исследования репродуктивной токсичности, проведенные на крысах, кроликах и обезьянах, не выявили каких-либо тератогенных свойств препарата. Негативного влияния на фертильность не наблюдалось ни у самцов, ни у самок крыс. Введение рамиприла самкам крыс во время беременности и лактации приводило к необратимому повреждению почек (расширение почечной лоханки) у потомства при применении доз 50 мг/кг массы тела в сутки и выше. Многочисленные испытания на мутагенность с применением различных тест-систем не выявили мутагенных или генотоксичных свойств рамиприла. Клинические характеристики.

Лечение артериальной гипертензии. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с: - выраженным сердечно-сосудистым заболеванием атеротромботического генеза (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца или инсульта либо заболевания периферических сосудов); - диабетом, которые имеют не менее одного фактора сердечно-сосудистого риска (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение заболевания почек: - начальная клубочковая диабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие микроальбуминурии; - выраженная клубочковая диабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии, у пациентов, которые имеют не менее одного фактора сердечно-сосудистого риска (см. раздел «Фармакологические свойства»); - выраженная клубочковая недиабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г/сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение сердечной недостаточности, которая сопровождается клиническими проявлениями. Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда: уменьшение смертности в острой стадии инфаркта миокарда у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности при условии начала лечения более чем через 48 часов после возникновения острого инфаркта миокарда.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата, или к другим ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) (см. раздел «Состав»). Наличие в анамнезе ангионевротического отёка (наследственного, идиопатического или ранее перенесённого на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II). Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки. Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»). Рамиприл не следует применять пациентам с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильными состояниями. Одновременное применение препарата Лацеран с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Необходимо избегать одновременного применения ингибиторов АПФ и методов экстракорпорального лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Противопоказанные комбинации. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение раميприлом следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы раميприла. Методы экстракорпоральной терапии, в результате которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например мембран из полиакрилонитрила), и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, ввиду повышенного риска развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другой диализной мембраны или применении другого класса антигипертензивных средств. Комбинации, требующие мер предосторожности. Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм и его фиксированные комбинации с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. Антигипертензивные лекарственные средства (например диуретики) и другие вещества, способные снижать артериальное давление (например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать увеличения риска возникновения артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения» в отношении диуретиков). Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект препарата Лацеран. Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление. Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут вызывать изменения картины крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Соли лития. Ингибиторы АПФ могут уменьшать экскрецию лития, что может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо тщательно контролировать уровень лития. Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Лацеран. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском ухудшения функции почек и увеличением уровня калия в крови. Соль. При чрезмерном потреблении соли возможно ослабление гипотензивного эффекта препарата. Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и в отношении других аллергенов. Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) или вилдаглиптин. Возможно повышение риска развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно получающих такие средства, как ингибиторы mTOR (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Начинать такую терапию следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Рацекадотрил. Сообщалось о потенциальном росте риска развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора НЭП (нейтральной эндопептидазы), например рацекадотрила (см. раздел «Особенности применения»). Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека.

Особые группы пациентов Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ / антагонистами рецепторов ангиотензина II является абсолютно необходимым, пациенток, которые планируют забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать лечение другим препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в period беременности или кормления грудью»). Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Существуют доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. Пациенты, у которых существует особый риск возникновения артериальной гипотензии. Пациенты со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие подавления АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Существенного повышения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, требующего медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов: - с тяжёлой артериальной гипертензией; - с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью; - с гемодинамически значимым препятствием притоку или оттоку крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана); - с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки; - у которых существует или может развиться недостаток жидкости или электролитов (включая тех, кто получает диуретики); - с циррозом печени и/или асцитом; - которым проводят большие хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию. Как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов до начала лечения (однако для пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвесить относительно риска возникновения перегрузки объёмом). Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда. Пациенты, у которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения требуется особое медицинское наблюдение. Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы». Хирургическое вмешательство. Если это возможно, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства. Контроль за функцией почек. Функцию почек необходимо оценивать до и во время проведения лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный контроль требуется за состоянием пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует риск ухудшения почечной функции, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки, а также при поражении почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии. Ангионевротический отёк. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отёк (см. раздел «Побочные реакции»). Этот риск повышается у пациентов, одновременно получающих такие лекарственные средства, как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вildagliptin или racecadotril. Комбинация рамиприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При развитии ангионевротического отёка приём препарата Лацеран следует прекратить. Необходимо немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением не менее 12−24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая Лацеран, наблюдались случаи ангионевротического отёка кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). Анафилактические реакции во время десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличиваются. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить приём препарата Лацеран. Контроль электролитного баланса. Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая препарат Лацеран, наблюдалось развитие гиперкалиемии. К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте от 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместное применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Контроль электролитного баланса. Гипонатриемия. У некоторых пациентов, получавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у лиц пожилого возраста и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии. Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдались редко. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и у пациентов с нарушенной функцией почек, сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) или у тех, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Этнические различия. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отёк у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина. Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Характерно, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля вследствие применения ингибиторов АПФ.

Беременность. Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если беременность установлена во время терапии, приём препарата следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешённым к применению беременным (см. раздел «Противопоказания»). Кормление грудью. Из-за недостатка информации о применении рамиприла во время кормления грудью (см. раздел «Фармакологические свойства») не рекомендуется назначать этот препарат женщинам, кормящим грудью, и желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых во время лактации является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорождённых или недоношенных младенцев.

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и снижать скорость его реакции, что является рискованным в ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами). Это, как правило, возможно в начале лечения или при переходе с терапии другими препаратами на лечение препаратом Лацеран. После приёма первой дозы или последующего повышения дозы не желательно управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Препарат для перорального применения. Препарат Лацеран рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата. Таблетки Лацеран следует глотать целыми, запивая водой. Их нельзя разжёвывать или измельчать. При невозможности применения назначенной дозы применять рамиприл в соответствующей дозировке. Взрослые. Пациенты, применяющие диуретики. В начале лечения препаратом Лацеран может возникать артериальная гипотензия, развитие которой более вероятно у пациентов, одновременно получающих диуретики. В подобных случаях рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у этих пациентов возможно снижение ОЦК и/или количества электролитов. Если возможно, желательно прекратить применение диуретика за 2−3 дня до начала лечения препаратом Лацеран (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с артериальной гипертензией, которым нельзя отменить диуретик, лечение препаратом Лацеран следует начинать с дозы 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке). Следует тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в крови. Дальнейшее дозирование препарата Лацеран следует корректировать в зависимости от целевого уровня артериального давления. Артериальная гипертензия. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от особенностей состояния пациента (см. раздел «Особенности применения») и результатов контрольных измерений артериального давления. Лацеран можно применять как монотерапию или в комбинации с другими классами антигипертензивных лекарственных средств (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Начальная доза. Лечение препаратом Лацеран следует начинать постепенно, начиная с рекомендованной начальной дозы 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) в сутки. У пациентов со значительной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы после приёма начальной дозы может возникать значительное снижение артериального давления. Для таких пациентов рекомендованная начальная доза составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке), а их лечение необходимо начинать под медицинским наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу можно удваивать каждые 2−4 недели до достижения целевого уровня артериального давления; максимальная доза препарата Лацеран составляет 10 мг в сутки. Как правило, препарат принимают 1 раз в сутки. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Лацеран составляет 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 1 раз в сутки. Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата дозу следует постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1−2 недели лечения, а затем – ещё через 2−3 недели – увеличить её до целевой поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки. Лечение заболевания почек. Пациенты с диабетом и микроальбуминурией. Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Лацеран составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 1 раз в сутки. Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу увеличивают. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке), а затем до 5 мг ещё через 2 недели лечения. Пациенты с диабетом и не менее чем одним фактором сердечно-сосудистого риска. Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Лацеран составляет 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 1 раз в сутки. Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу увеличивают. Через 1−2 недели лечения суточную дозу препарата Лацеран рекомендуется удвоить до 5 мг, а затем до 10 мг ещё через 2−3 недели лечения. Целевая суточная доза составляет 10 мг. Пациенты с недиабетической нефропатией, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г/в сутки. Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Лацеран составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 1 раз в сутки. Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата пациентом при дальнейшем лечении дозу увеличивают. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке), а затем до 5 мг ещё через 2 недели лечения. Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями. Начальная доза. Для пациентов, состояние которых стабилизировалось после лечения диуретиками, рекомендованная начальная доза составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) в сутки. Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу препарата Лацеран титруют путём её удвоения через каждые 1−2 недели до достижения максимальной суточной дозы 10 мг. Желательно разделить дозу на 2 приёма. Вторичная профилактика после перенесённого острого инфаркта миокарда при наличии сердечной недостаточности. Начальная доза. Через 48 часов после возникновения инфаркта миокарда пациентам, состояние которых клинически и гемодинамически стабильно, назначают начальную дозу 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 2 раза в сутки в течение 3 дней. Если начальная доза 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) переносится плохо, тогда следует применять дозу 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке). 2 раза в сутки в течение 2 дней с последующим повышением до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) и 5 мг 2 раза в сутки. Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 2 раза в сутки, лечение следует отменить. Титрование дозы и поддерживающая доза. Далее суточную дозу повышают путём её удвоения с интервалом в 1−3 дня до достижения целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки. Когда это возможно, поддерживающую суточную дозу разделяют на 2 приёма. Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 2 раза в сутки, лечение следует отменить. Опыта лечения пациентов с тяжёлой (IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) сердечной недостаточностью сразу после инфаркта миокарда всё ещё недостаточно. Если всё же принято решение о лечении таких пациентов этим препаратом, рекомендуется начинать терапию с дозы 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 1 раз в сутки и любое её увеличение проводить с исключительной осторожностью. Особые категории пациентов. Пациенты с нарушением функции почек. Суточная доза для пациентов с нарушением функции почек зависит от показателя клиренса креатинина (см. раздел «Фармакологические свойства»): - если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сутки (применять рамиприл в соответствующей дозировке)) нет, а максимальная суточная доза − 10 мг; - если клиренс креатинина составляет 30−60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сутки (применять рамиприл в соответствующей дозировке)) нет, а максимальная суточная доза − 5 мг; - если клиренс креатинина составляет 10−30 мл/мин, начальная суточная доза составляет 1,25 мг/сутки (применять рамиприл в соответствующей дозировке), а максимальная суточная доза − 5 мг; - пациенты с артериальной гипертензией, находящиеся на гемодиализе: при гемодиализе рамиприл выводится в незначительной степени; начальная доза составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке), а максимальная суточная доза – 5 мг; препарат следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа. Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение препаратом Лацеран пациентов с нарушениями функции печени следует начинать под тщательным медицинским наблюдением, а максимальная суточная доза в таких случаях должна составлять 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке). Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно ввиду более высокой вероятности возникновения нежелательных эффектов, особенно у очень пожилых и немощных пациентов. В таких случаях следует назначать более низкую начальную дозу − 1,25 мг рамиприла (применять рамиприл в соответствующей дозировке). Также см. приведённую выше информацию относительно дозирования препарата для пациентов, получающих диуретики.

Препарат Лацеран не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку данных об эффективности и безопасности этого препарата для таких пациентов недостаточно.

Симптомами, связанными с передозировкой ингибиторов АПФ, могут быть чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушения электролитного баланса и почечная недостаточность. За состоянием пациента следует тщательно наблюдать и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. К предлагаемым лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также мероприятия, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе введение агонистов альфа-1 адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Раммиприлат, активный метаболит раминциприла, плохо выводится из системного кровотока путём гемодиализа.

Профиль безопасности препарата Лацеран включает данные о постоянном кашле и реакциях, вызванных артериальной гипотензией. К серьёзным побочным реакциям относятся ангионевротический отёк, гиперкалиемия, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжёлые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз. Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя рассчитать по имеющимся данным). В каждой группе побочные явления представлены в порядке уменьшения степени их серьёзности. Таблица 2. Класс системы органов Побочные реакции по частоте Часто Нечасто Редко Очень редко Неизвестно Сердечные нарушения Ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда; тахикардия; аритмия; ощущение усиленного сердцебиения; периферические отёки Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Эозинофилия Уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов Недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия Нарушения со стороны нервной системы Головная боль, головокружение Вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия Тремор, нарушение равновесия Церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака; нарушение психомоторных функций; ощущение жжения; паросмия Нарушения со стороны органов зрения Нарушения зрения, включая нечёткость зрения Конъюнктивит Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта Нарушения слуха, шум/звон в ушах Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка Бронхоспазм, в том числе обострение астмы; заложенность носа Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, нарушения пищеварения, дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота Панкреатит (в единичных случаях сообщалось о летальных исходах исключительно при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отёк тонкого кишечника, боль в верхней части живота, в т.ч. ассоциированная с гастритом, запором, сухостью во рту Глоссит Афтозный стоматит Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение мочеотделения, ухудшение течения фоновой протеинурии, повышение уровня мочевины в крови; повышение уровня креатинина в крови Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Высыпания, в частности макуло-папулёзные Ангионевротический отёк; в очень исключительных случаях – обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отёка, которая может иметь летальный исход; зуд, гипергидроз Эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис Реакция фототоксичности Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса − Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Мышечные спазмы, миалгия Артралгия Эндокринные нарушения Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ) Метаболические и алиментарные нарушения Повышение уровня калия в крови Анорексия, снижение аппетита Снижение уровня натрия в крови Сосудистые нарушения Артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, синкопе Приливы Стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит Феномен Рейно Нарушения общего состояния Боль в груди, утомляемость Пирексия Астения Нарушения со стороны иммунной системы Анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител Гепатобилиарные нарушения Повышение уровня печёночных ферментов и/или конъюгированного билирубина Холестатическая желтуха, поражение печёночных клеток Острая печёночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в очень исключительных случаях – с летальным исходом) Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо Гинекомастия Нарушения психики Снижение настроения, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушения сна, включая сонливость Состояние спутанности сознания Нарушение внимания Педиатрическая популяция. Безопасность применения рамиприла изучалась с участием 325 детей и подростков в возрасте 2−16 лет в ходе 2 клинических исследований. Согласно результатам, характер и степень тяжести нежелательных реакций у детей были схожими с наблюдаемыми у взрослых, но частота возникновения некоторых реакций у детей была выше, чем у взрослых, а именно: Тахикардия, заложенность носа и ринит: часто (то есть от ≥ 1/100 до < 1/10) в педиатрической популяции и нечасто (то есть от ≥ 1/1000 до < 1/100) у взрослых пациентов. Конъюнктивит: часто (то есть от ≥ 1/100 до < 1/10) в педиатрической популяции и редко (то есть от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) у взрослых пациентов. Тремор и крапивница: нечасто (то есть от ≥ 1/1000 до < 1/100) в педиатрической популяции и редко (то есть от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) у взрослых пациентов. Общий профиль безопасности рамиприла у детей и взрослых значимо не отличается. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период после регистрации препарата являются важным мероприятием. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о случаях любых побочных реакций с помощью системы фармаконадзора Украины.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной упаковке.

По рецепту

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

с. Гангувала, Паонта Сахиб, Дистрикт Сирмур, Химачал-Прадеш 173025, Индия. V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.