Лапатиніб-Віста 250 мг, таблетки

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства ЛАПАТИНИБ-ВИСТА (LAPATINIB-VISTA)

Состав: действующее вещество: лапатиниб; 1 таблетка содержит лапатиниба дитозилата 405 мг, что эквивалентно лапатинибу 250 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), натрия крахмалгликолят (тип А), повидон (Е 1201), магния стеарат (Е 470b); оболочка: гипромеллоза (Е 464), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), полисорбат 80 (Е 433), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые почти белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «250» с одной стороны и плоские с другой.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Лапатиниб. Код АТХ L01X Е07. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Лапатиниб, 4-анилинохиназолин, — это ингибитор внутриклеточных доменов тирозинкиназы рецепторов EGFR (ErbB1) и HER2 (ErbB2) (расчетные значения Ki app 3 нМ и 13 нМ соответственно) с медленным отсоединением от этих рецепторов (период полувыведения ≥ 300 мин). Лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток, управляемых ErbB, in vitro и в различных моделях на животных. Комбинация лапатиниба и трастузумаба может демонстрировать комплементарные механизмы действия, а также возможные различные механизмы резистентности. Способность лапатиниба тормозить рост была изучена на линиях клеток, подвергавшихся воздействию трастузумаба. Лапатиниб сохранил значительную активность против клеток линии HER2-амплифицированного рака молочной железы, выделенных для длительного роста в среде, содержавшей трастузумаб, in vitro, и продемонстрировал суммарный эффект в комбинации с трастузумабом в этих клеточных линиях. Фармакокинетика Абсорбция. После перорального применения лапатиниб всасывается неполностью и вариабельно (коэффициент вариабельности AUC примерно 70 %). Концентрации в сыворотке появляются после медианного латентного периода 0,25 часа (диапазон от 0 до 1,5 часа). В плазме пиковые концентрации (C max ) лапатиниба достигаются примерно через 4 часа после применения. Ежедневный прием дозы 1250 мг дает геометрические значения C max в равновесном состоянии (коэффициент вариабельности), которые составляют 2,43 (76 %) мкг/мл, а значения AUC — 36,2 (79 %) мкг·ч/мл. Системная экспозиция лапатиниба возрастает при приеме вместе с пищей. Значения AUC возрастают в 3 и 4 раза (С max примерно в 2,5 и 3 раза) при применении с пищей с низким содержанием жиров (5 % жира [500 калорий]) или с высоким содержанием жира (50 % жира [1000 калорий]) соответственно по сравнению с применением натощак. На системную экспозицию лапатиниба также влиял время приема пищи. По сравнению с применением за 1 час до завтрака с низким содержанием жира, средние значения AUC увеличивались примерно в 2 и 3 раза, когда лапатиниб принимали через 1 час после еды с низким содержанием жира или с высоким содержанием жира соответственно. Распределение. Лапатиниб имеет высокую степень связывания (более 99 %) с альбумином и кислым альфа-1-гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein — белок резистентности рака молочной железы) и Pgp (ABCB2). Кроме того, in vitro лапатиниб ингибировал эти транспортеры оттока, а также транспортер печеночного захвата OATP1B1 в клинически значимых концентрациях (значения IC 50 равнялись 2,3 мкг/мл). Клиническое значение этих эффектов на фармакокинетику других препаратов, а также на фармакологическую активность других противоопухолевых препаратов неизвестно. Биотрансформация. Лапатиниб подвергается экстенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени — с помощью CYP2С19 и CYP2С8, с образованием различных окисленных метаболитов, количество ни одного из которых не превышает 14 % дозы, выводимой с фекалиями, или 10 % концентрации лапатиниба в плазме крови. Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и CYP2С8 in vitro. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6 или ферменты UGT (in vitro значения IC 50 ≥ 6,9 мкг/мл). Выведение. Период полувыведения увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6–7 суток применения. Период полувыведения в равновесном состоянии составляет 24 часа. Лапатиниб выводится главным образом путем метаболизма под воздействием CYP3A4/5. Билиарная экскреция также способствует выведению. Лапатиниб и его метаболиты экскретируются главным образом с калом. На выведение неизмененного лапатиниба с калом приходится в среднем 27 % (диапазон от 3 до 67 %) пероральной дозы. Менее 2 % примененной пероральной дозы (в виде лапатиниба и метаболитов) экскретируется с мочой. Нарушение функции почек. Специальные исследования фармакокинетики лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Имеющиеся данные указывают на то, что пациенты с легким или умеренным нарушением функции почек не нуждаются в коррекции дозы. Печеночная недостаточность. Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n = 8) и тяжелых (n = 4) нарушениях функции печени по сравнению с таковой при нормальной функции печени (n = 8) здоровых добровольцев. Системная экспозиция (AUC) лапатиниба после однократного приема дозы 100 мг увеличивалась на 56 % и 85 % у больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно. Применять лапатиниб для лечения больных с нарушенной функцией печени следует с осторожностью. Клинические характеристики Показания Применять для лечения взрослых пациенток с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2): - в составе комбинированной терапии с капецитабином — для пациенток с распространенным или метастатическим раком, прогрессирующим после предшествующей терапии трастузумабом в комбинации с антрациклинами и таксанами в связи с метастатическим заболеванием; - в составе комбинированной терапии с трастузумабом — для пациенток с метастатическим гормононегативным раком, прогрессирующим после химиотерапии, в состав которой входил трастузумаб; - в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы — для женщин в постменопаузальном периоде с метастатическим гормонопозитивным раком, которым не назначена химиотерапия (в регистрационном исследовании пациентки не получали ранее трастузумаб или ингибиторы ароматазы; нет данных об эффективности этой комбинации по сравнению с трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы у указанной группы пациенток). Противопоказания Гиперчувствительность к любому компоненту лекарственного средства. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Влияние других лекарственных средств на лапатиниб Лапатиниб метаболизируется главным образом с помощью CYP3A (см. раздел «Фармакокинетика»). При совместном применении с сильным CYP3A4-ингибитором кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба (100 мг в сутки) увеличивалась примерно в 3,6 раза, а период полувыведения увеличивался в 1,7 раза. Следует избегать совместного применения лапатиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При совместном применении лапатиниба с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать клиническое состояние больного и возможные побочные реакции. При совместном применении с индуктором CYP3A4 карбамазепином (100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба уменьшалась примерно на 72 %. Следует избегать совместного применения лекарственного средства Лапатиниб-Виста с известными индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или травой зверобоя). Лапатиниб является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, трава зверобоя) этих белков могут изменять экспозицию и/или распределение лапатиниба (см. раздел «Фармакокинетика»). Растворимость лапатиниба зависит от рН. Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, так как растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться. Предварительное лечение ингибитором протонной помпы (эзомепразолом) уменьшает экспозицию лапатиниба в среднем на 27 % (в пределах от 6 до 49 %). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста от 40 до 60 лет. Влияние лапатиниба на другие лекарственные средства Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Совместное применение лапатиниба с мидазоламом для перорального применения примерно на 45 % увеличивает AUC мидазолама. При применении мидазолама путем внутривенного введения существенного клинического увеличения AUC мидазолама не наблюдается. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами для перорального применения с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами для CYP3A4, например с цизапридом, пимозидом или хинидином (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Лапатиниб ингибирует in vitro CYP2С8 в клинически значимых концентрациях. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами для CYP2С8 (например, с репаглинидом) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Совместное применение лапатиниба с внутривенным паклитакселом увеличивает экспозицию паклитаксела на 23 % благодаря ингибированию лапатинибом CYP2С8 и/или Р-гликопротеинов (Pgp). По данным клинических исследований, такая комбинация увеличивает частоту и тяжесть диареи и нейтропении. Лапатиниб в комбинации с паклитакселом следует применять с осторожностью. Совместное применение лапатиниба с внутривенным доцетакселом существенно не влияет на AUC или C max любого из этих активных веществ. Однако увеличивается частота нейтропении, индуцированной доцетакселом. Совместное применение лапатиниба с иринотеканом (при применении как части режима FOLFIRI) примерно на 40 % увеличивает AUC SN-38 активного метаболита иринотекана. Точный механизм такого взаимодействия неизвестен, но предполагается, что он связан с ингибированием одного или нескольких транспортных белков под воздействием лапатиниба. Лекарственное средство Лапатиниб-Виста в комбинации с иринотеканом следует применять с осторожностью, тщательно контролировать побочные реакции и взвесить необходимость уменьшения дозы иринотекана. Лапатиниб ингибирует транспортные белки Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Совместное применение лапатиниба с пероральным дигоксином примерно на 80 % увеличивает AUC дигоксина. Следует с осторожностью применять лекарственное средство Лапатиниб-Виста с препаратами с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами для транспортных белков Pgp. Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение этих эффектов не изучалось. Нельзя исключить, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекана) и OATP1B1 (например, розувастатина) (см. раздел «Фармакокинетика»). Совместное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом существенно не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов (или метаболитов капецитабина) или лапатиниба. Взаимодействия с пищей и напитками Биодоступность лапатиниба увеличивается почти в 4 раза при совместном применении с пищей, в зависимости от содержания в ней жиров. Кроме того, в зависимости от типа пищи биодоступность лапатиниба примерно в 2–3 раза выше, если препарат принимается через 1 час после приема пищи, по сравнению с таковой при приеме препарата за 1 час до первого приема пищи в день (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в стенках кишечника и увеличивать биодоступность лапатиниба, поэтому следует избегать его применения во время приема лекарственного средства Лапатиниб-Виста. Особенности применения Данные исследований указывают на то, что комбинация лапатиниба с химиотерапией является менее эффективной, чем комбинация трастузумаба с химиотерапией. Кардиотоксичность При применении лапатиниба сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Побочные реакции»). Лапатиниб не оценивали у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью. Применять лапатиниб для лечения больных с нарушениями функции левого желудочка следует с осторожностью (включая одновременное применение с потенциально кардиотоксичными лекарственными средствами). Перед началом лечения у всех больных следует определить уровень фракции выброса левого желудочка и убедиться, что его исходный уровень находится в пределах установленных норм. Контроль за уровнем фракции выброса следует продолжать во время лечения лапатинибом, чтобы избежать его уменьшения ниже допустимых норм (см. раздел «Способ применения и дозы»). В некоторых случаях уменьшение фракции выброса левого желудочка может быть тяжелым и вызывать сердечную недостаточность. Были сообщения о летальных случаях, хотя причина их возникновения остается невыясненной. В программе клинических исследований лапатиниба побочные реакции со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, наблюдались примерно у 1 % пациентов, получавших лапатиниб. Симптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка наблюдалось примерно у 0,3 % пациентов, получавших лапатиниб. Однако в ходе пилотного клинического исследования при применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом у больных с метастазами частота побочных реакций со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, была выше (7 %), чем при монотерапии лапатинибом (2 %). Характер и тяжесть побочных реакций со стороны сердца в этом исследовании были аналогичными тем, что наблюдались ранее при применении лапатиниба. Зависимое от концентрации удлинение интервала QTc было продемонстрировано в специализированном плацебоконтролируемом перекрестном исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями. Таким образом, применять лекарственное средство Лапатиниб-Виста пациентам, у которых возможно удлинение интервала QT (при таких состояниях, как гипокалиемия, гипомагниемия и врожденное удлинение интервала QT), совместно применять другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT или вызывают увеличение экспозиции лапатиниба, например мощные ингибиторы CYP3A4, следует с осторожностью. Гипокалиемию или гипомагниемию необходимо скорректировать до начала лечения. До начала лечения и через 1–2 недели после начала лечения нужно провести электрокардиографию с измерением интервала QT. По клиническим показаниям, например после начала сопутствующего применения препаратов, которые могут повлиять на интервал QT или взаимодействовать с лапатинибом, следует выполнить ЭКГ. Интерстициальные заболевания легких и пневмониты Применение лапатиниба ассоциируется с развитием легочной токсичности, включая интерстициальные заболевания легких и пневмониты (см. раздел «Побочные реакции»). Состояние больных следует контролировать для выявления симптомов легочной токсичности (диспноэ, кашель, лихорадка) и прекращать лечение пациентов, у которых развились симптомы 3-й степени и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака, США). Легочная токсичность может достигать тяжелой степени и вызывать дыхательную недостаточность. Сообщалось о летальных случаях, хотя причины этих случаев остались невыясненными. Гепатотоксичность Во время лечения лапатинибом сообщалось о явлениях гепатотоксичности, которые в редких случаях могут привести к летальным исходам. После начала лечения гепатотоксичность может возникать через несколько дней или несколько месяцев. В начале терапии пациентов следует предупредить о потенциале гепатотоксичности. Функцию печени (уровень трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы) следует проверять перед началом лечения, ежемесячно во время лечения и в соответствии с клиническим состоянием. Если изменения печеночной функции тяжелые, лечение лапатинибом следует прекратить и не возобновлять. Пациенты, являющиеся носителями HLA-аллеля DQA1*02:01 и DRB1*07:01, имеют повышенный риск гепатотоксичности, ассоциированной с применением лапатиниба. В большом рандомизированном клиническом исследовании монотерапии лапатинибом (1194 пациентов) общий риск тяжелого печеночного поражения (уровень аланинаминотрансферазы в 5 раз выше нормы, 3-я степень тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака, США) составил 2,8 % через 1 год лечения. Общая частота у носителей аллелей DQA1*02:01 и DRB1*07:01 составила 10,3 %, а у пациентов, не имевших этих аллелей, — 0,5 %. Носительство HLA-аллелей является общим явлением (15–25 %) среди европейцев, азиатов, афроамериканцев и латиноамериканцев, но является более низким (1 %) у японцев. С осторожностью следует применять лекарственное средство Лапатиниб-Виста пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью и пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Диарея При применении лапатиниба сообщалось о развитии диареи, включая тяжелые случаи (см. раздел «Побочные реакции»). Диарея может быть потенциально опасной для жизни, если сопровождается дегидратацией, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или дисбалансом электролитов. Сообщалось о летальных случаях. Диарея обычно возникает рано во время лечения лапатинибом, почти у половины больных с диареей она возникает впервые в течение 6 дней. Обычно диарея продолжается 4–5 дней. Диарея, ассоциированная с приемом лапатиниба, как правило, невысокой степени тяжести, а тяжелая диарея 3-й и 4-й степени по классификации побочных реакций Национального института рака (США) возникала у < 10 % и < 1 % пациентов соответственно. В начале лечения необходимо определить характер испражнений пациента и выявить любые другие симптомы (лихорадка, спастическая боль, тошнота, рвота, головокружение и жажда), чтобы иметь возможность наблюдать за их изменениями во время лечения и идентифицировать пациентов с повышенным риском развития диареи. Пациентов следует предупредить, что необходимо немедленно сообщать о любых изменениях в характере стула. В потенциально тяжелых случаях диареи следует определять количество нейтрофилов и измерять температуру тела. Большое значение имеет быстрое лечение диареи с использованием противодиарейных препаратов. При тяжелом течении может потребоваться пероральное или внутривенное введение электролитов и жидкостей, применение антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно если диарея продолжается более 24 часов, есть лихорадка или нейтропения 3-й и 4-й степени), прекращение или отмена применения лапатиниба (см. раздел «Способ применения и дозы» – «Прекращение приема или уменьшение дозы» – «Диарея»). Тяжелые кожные реакции Есть сообщения о тяжелых кожных реакциях при применении лапатиниба. При подозрении на мультиформную эритему или реакции, угрожающие жизни, такие как синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (например, прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями или нарушениями слизистой оболочки), лечение лапатинибом следует прекратить. Сопутствующее применение с ингибиторами и индукторами CYP3A4 Сопутствующее применение лапатиниба с ингибиторами и индукторами CYP3A4 следует проводить с осторожностью из-за увеличения или уменьшения концентрации лапатиниба соответственно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время применения лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует избегать употребления грейпфрутового сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется совместное применение лапатиниба с другими лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами для CYP3A4 и/или CYP2С8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, так как растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Важная информация о вспомогательных веществах 1 таблетка лекарственного средства Лапатиниб-Виста содержит 40 мг натрия. Это следует учитывать, если пациент придерживается натриевой диеты. Применение в период беременности или кормления грудью Женщины репродуктивного возраста Женщин репродуктивного возраста следует предупредить о необходимости использовать соответствующие средства контрацепции и избегать беременности во время применения лекарственного средства Лапатиниб-Виста и в течение по меньшей мере 5 дней после приема последней дозы. Беременность Данные о применении лапатиниба беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Во время беременности лапатиниб следует принимать только в случае крайней необходимости. Грудное вскармливание Безопасность применения лапатиниба во время лактации не установлена. Неизвестно, экскретируется ли лапатиниб в грудное молоко. У крыс наблюдалась задержка роста крысят, когда они подвергались воздействию лапатиниба через грудное молоко. Женщины, получающие лапатиниб, должны прекратить кормление грудью на период лечения и в течение по меньшей мере 5 дней после применения последней дозы. Фертильность Данные о применении лапатиниба женщинам репродуктивного возраста отсутствуют. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Лапатиниб не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Учитывая фармакологические свойства лапатиниба, его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. Однако, определяя способность пациента выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, следует учитывать клиническое состояние пациента и характер побочных реакций. Способ применения и дозы Курс лечения лекарственным средством Лапатиниб-Виста назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Статус гиперэкспрессии HER2 (ErbB2) должен быть установлен по наличию IHC3+ или IHC2+ с амплификацией генов или по амплификации генов отдельно. Статус HER2 должен быть определен с помощью точных и валидированных методов. Дозы Лапатиниб-Виста в комбинации с капецитабином Рекомендуемая доза лекарственного средства Лапатиниб-Виста составляет 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно. Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м 2/сутки за 2 приема (каждые 12 часов) каждый день с 1-го по 14-й день 21-суточного цикла лечения. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 мин после еды (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина). Лапатиниб-Виста в комбинации с трастузумабом Рекомендуемая доза лекарственного средства Лапатиниб-Виста составляет 1000 мг (4 таблетки) 1 раз в сутки ежедневно. Рекомендуемая доза трастузумаба — 4 мг/кг массы тела в виде внутривенной нагрузочной дозы, затем 2 мг/кг массы тела внутривенно 1 раз в неделю (см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба). Лапатиниб-Виста в комбинации с ингибитором ароматазы Рекомендуемая доза лекарственного средства Лапатиниб-Виста составляет 1500 мг (6 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно. При применении лекарственного средства Лапатиниб-Виста с альтернативным ингибитором ароматазы необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этого препарата. Прекращение приема или уменьшение дозы Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует прекратить при появлении симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка 3-й степени и выше (по классификации Национального института рака, США) или если фракция выброса упала ниже уровня допустимой нормы (см. раздел «Особенности применения»). Возобновить применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста можно в уменьшенной дозе (1000 мг/сутки при применении с капецитабином, 750 мг/сутки при применении с трастузумабом или 1250 мг/сутки при применении с ингибитором ароматазы) не ранее чем через 2 недели и только тогда, когда уровень фракции выброса левого желудочка находится в пределах нормы и больной не имеет симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка. Интерстициальные заболевания легких / пневмониты Применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует прекратить при появлении легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального воспаления легких / пневмонита 3-й степени и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака, США) (см. раздел «Особенности применения»). Диарея Применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует прервать при появлении диареи 3-й степени или диареи 1-й или 2-й степени (по классификации побочных реакций Национального института рака, США) с признаками осложнения (умеренные или тяжелые абдоминальные спазмы, тошнота или рвота 2-й степени тяжести и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака, США), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытое кровотечение или дегидратация) (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Возобновить применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста можно в уменьшенной дозе (с 1000 мг/сутки до 750 мг/сутки, с 1250 мг/сутки до 1000 мг/сутки или с 1500 мг/сутки до 1250 мг/сутки), когда диарея ослабеет до степени 1 или меньше. Применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует прекратить навсегда, если у больного диарея 4-й степени (по классификации побочных реакций Национального института рака, США). Другие проявления токсичности препарата Решение о прекращении или перерыве в применении лекарственного средства Лапатиниб-Виста может быть принято, если уровень токсических проявлений у больного будет 2-й степени или выше по классификации побочных реакций Национального института рака (США). Лечение может быть возобновлено со стандартной дозы 1250 мг/сутки при применении с капецитабином, 1000 мг при применении с трастузумабом или 1500 мг/сутки при применении с ингибитором ароматазы, если уровень токсических проявлений уменьшится до 1-й степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических проявлений дозу лекарственного средства Лапатиниб-Виста можно уменьшить до 1000 мг/сутки при применении с капецитабином, до 750 мг/сутки при применении с трастузумабом или 1250 мг/сутки при применении с ингибитором ароматазы. Почечная недостаточность Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью следует применять лекарственное средство Лапатиниб-Виста пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку отсутствует опыт применения препарата этой группе пациентов. Печеночная недостаточность Если изменения функции печени имеют тяжелый характер, применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует прекратить и никогда не возобновлять (см. раздел «Особенности применения»). Из-за увеличения экспозиции лекарственного средства следует с осторожностью назначать Лапатиниб-Вісту пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы дать рекомендации по коррекции дозы пациентам с нарушением функции печени. Больные пожилого возраста Данные о применении комбинации лапатиниба с капецитабином и комбинации лапатиниба с трастузумабом пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. В клиническом испытании фазы III, где применяли лапатиниб в комбинации с летрозолом пациентам с гормон-рецептор-позитивным метастатическим раком молочной железы (популяция всех рандомизированных пациентов по назначенному лечению N= 642), 44 % участников были в возрасте от 65 лет. Между этими пациентами и пациентами в возрасте до 65 лет не наблюдалось общих различий в эффективности и безопасности применения комбинации лапатиниба с летрозолом. Способ применения Лекарственное средство Лапатиниб-Виста предназначено для перорального применения. Суточную дозу лекарственного средства не следует делить. Лапатиниб-Виста следует принимать не менее чем за час до или не менее чем через час после еды. Для уменьшения вариабельности у каждого отдельного пациента применение лекарственного средства Лапатиниб-Виста следует стандартизировать относительно потребления пищи, например всегда принимать препарат за один час до еды (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика» относительно абсорбции). Пропущенные дозы препарата не следует принимать дополнительно — следующую дозу следует принять согласно графику применения (см. раздел «Передозировка»). При совместном применении с другими препаратами необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов относительно дозирования, включая уменьшение дозы, противопоказаний и безопасности. Дети Безопасность и эффективность применения лапатиниба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют. Передозировка Специфического антидота ингибированию EGFR (ErbB1) и/или HER2 (ErbB2) фосфорилирования тирозина нет. Максимальная суточная доза, применявшаяся в исследованиях, составляла 1800 мг. Во время лечения пациентов лапатинибом были сообщения о случаях передозировки, бессимптомной или сопровождавшейся появлением симптомов. У пациентов, принимавших до 5000 мг лапатиниба, симптомы включали известные побочные реакции, ассоциированные с применением лапатиниба (см. раздел «Побочные реакции»), а в некоторых случаях возникали поражения волосистой части кожи головы и/или воспаление слизистой оболочки, синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ) и/или воспаление слизистых оболочек. В одном случае у пациента, принявшего 9000 мг лапатиниба, также была отмечена синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ). Почечная экскреция не является существенным путем выведения лапатиниба, а препарат имеет высокую степень связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ не может быть эффективным методом элиминации лапатиниба. Применяется симптоматическая терапия в соответствии с клиническим состоянием или в соответствии с национальными рекомендациями по лечению отравлений. Побочные реакции Безопасность применения лапатиниба изучалась как при монотерапии, так и при сопутствующем применении с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения различных типов рака более чем у 20000 пациентов, включая 198 пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, 149 пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом, и 654 пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом (см. раздел «Фармакологические свойства»). Наиболее распространенными нежелательными реакциями (> 25 %) при лечении лапатинибом были явления со стороны желудочно-кишечного тракта (такие как диарея, тошнота и рвота) и сыпь. При применении лапатиниба в комбинации с капецитабином также часто наблюдалась палмарно-плантарная эритродизестезия [ПЭЭ] (> 25 %). Частота ПЭЭ была схожей с таковой в группах применения лапатиниба с капецитабином и капецитабина как монотерапии. Диарея была наиболее распространенной нежелательной реакцией, приводившей к прекращению лечения, в случае применения лапатиниба в комбинации с капецитабином или с летрозолом. При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом не было зарегистрировано дополнительных нежелательных реакций. Была отмечена повышенная частота сердечной токсичности, но эти явления по характеру и тяжести были аналогичными тем, что наблюдались в программе клинических исследований лапатиниба (см. раздел «Особенности применения. Кардиотоксичность»). Эти данные базируются на результатах воздействия этой комбинации у 149 пациентов в основном испытании. Перечень побочных реакций Ниже перечислены побочные реакции, имеющие причинно-следственную связь с применением лапатиниба как монотерапии или лапатиниба в комбинации с капецитабином, трастузумабом или летрозолом. Применяется следующая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 – < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 – < 1/100); единичные (≥ 1/10000 – < 1/1000); редкие (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Нарушения со стороны иммунной системы Единичные Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. раздел «Противопоказания») Метаболические нарушения Очень частые Анорексия Психические нарушения Очень частые Бессонница* Нарушения со стороны нервной системы Очень частые Головная боль† Частые Головная боль* Сердечно-сосудистая система Частые Уменьшение фракции выброса левого желудочка (см. разделы «Способ применения и дозы» относительно прекращения приема или уменьшения дозы – «Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы» и «Особенности применения»). Частота неизвестна Желудочковые аритмии / torsades de pointes, удлинение интервала QT на ЭКГ** Сосудистые нарушения Очень частые Приливы† Дыхательная система Очень частые Носовое кровотечение†, кашель†, одышка† Нечастые Интерстициальные заболевания легких / пневмонит Частота неизвестна Легочная артериальная гипертензия** Пищеварительная система Очень частые Диарея, которая может вызывать дегидратацию (см. разделы «Способ применения и дозы» – «Прекращение приема или уменьшение дозы» – «Другие проявления токсичности препарата» и «Особенности применения»), тошнота, рвота, диспепсия*, стоматит*, запор*, боль в желудке* Частые Запор† Гепатобилиарная система Частые Гипербилирубинемия, гепатотоксичность (см. раздел «Особенности применения») Кожа и подкожные ткани Очень частые Сыпь (включая акнеформный дерматит) (см. раздел «Способ применения и дозы» – «Прекращение приема или уменьшение дозы» – «Другие проявления токсичности препарата»), сухость кожи*†, палмарно-плантарная эритродизестезия*, алопеция†, зуд† Частые Поражения ногтей, включая паронихии, трещины кожи Частота неизвестна Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)** Костно-мышечная система и соединительная ткань Очень частые Боль в конечностях*†, боль в спине*†, артралгия† Общие нарушения Очень частые Слабость, воспаление слизистой оболочки (мукозит)*, астения† * Эти нежелательные реакции наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином. † Эти нежелательные реакции наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом. ** Нежелательные реакции, о которых стало известно из спонтанных сообщений и публикаций. Описание отдельных нежелательных реакций Уменьшение фракции выброса левого желудочка и удлинение интервала QT Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) наблюдалось примерно у 1 % больных, получавших лапатиниб, при этом более чем у 70 % течение было бессимптомным. Состояние улучшилось или восстановилось более чем в 70 % случаев, среди которых почти 60 % получали лапатиниб, а примерно в 40 % случаев применение лапатиниба было продолжено. Симптоматическое уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 0,3 % пациентов, получавших лапатиниб как монотерапию или в комбинации с другими противораковыми лекарственными средствами. Симптомы включали одышку, сердечную недостаточность и усиленное сердцебиение. В общей сложности 58 % из этих пациентов, у которых не возникло никаких симптомов, выздоровели. Уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 2,5 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, по сравнению с 1,0 % пациентов, получавших капецитабин как монотерапию. Уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 3,1 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, по сравнению с 1,3 % пациентов, получавших летрозол плюс плацебо. Уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 6,7 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 2,1 % пациентов, получавших лапатиниб как монотерапию. Удлинение интервала QT (максимальное среднее ΔΔQTcF 8,75 с; 90 % ДИ 4,08, 13,42), зависимое от концентрации препарата, было отмечено в специальном исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями (см. раздел «Особенности применения»). Диарея Диарея наблюдалась примерно у 65 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 64 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, и у 62 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. Большинство случаев диареи были 1-й или 2-й степени тяжести и не привели к прекращению лечения лапатинибом. Диарея хорошо поддавалась профилактическому лечению (см. раздел «Особенности применения»). Однако сообщалось о нескольких случаях острой почечной недостаточности на фоне тяжелой дегидратации вследствие диареи. Сыпь Сыпь наблюдалась примерно у 28 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 45 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, и у 23 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. Сыпь обычно была легкой степени и не приводила к прекращению лечения лапатинибом. Врачам, назначающим препараты, рекомендовано осматривать кожу пациента до лечения и регулярно во время лечения. Пациентам, у которых возникают кожные реакции, следует посоветовать избегать воздействия солнечного света и пользоваться солнцезащитными средствами с SPF ≥ 30. В случае возникновения кожной реакции осмотр всего тела должен выполняться при каждом визите в течение месяца после ее исчезновения. Пациентов с серьезными или персистирующими кожными реакциями следует направить к дерматологу. Гепатотоксичность Риск индуцированной лапатинибом гепатотоксичности ассоциировался с носительством HLA-аллелей DQA1*02:01 и DRB1*07:01 (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях Сооб

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 10 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту. Производители. РЕМЕДИКА ЛТД или ФАРОС МТ Лимитед Местонахождение производителя и адрес места осуществления их деятельности. ул. Ахарнон, Лимасол Индастриал Эстейт, Лимасол, 3056, Кипр или Hf 62 x, Промышленная зона Гал Фар, Гал Фар, Бирзеббуга, BBG 3000, Мальта