Ланвіс 40 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛАНВИС ® (LANVIS ® )

действующее вещество: тиогуанин; 1 таблетка содержит тиогуанина 40 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, аравийская камедь, кислота стеариновая, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, с риской и оттиском «Т40» с одной стороны, без риски и оттиска с другой стороны.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пурина. Код АТХ L01B B03.

Механизм действия Тиогуанин является сульфгидрильным аналогом гуанина и действует как пуриновый антиметаболит. Он активируется до своего нуклеотида – тиогуаниловой кислоты. Метаболиты тиогуанина тормозят de novo синтез пуринов и взаимопревращение пуриновых нуклеотидов. Тиогуанин также включается в нуклеиновые кислоты и ДНК (дезоксирибонуклеиновую кислоту), и считается, что это обусловливает его цитотоксичность. Фармакодинамические эффекты Обычно между тиогуанином и меркаптопурином существует перекрестная резистентность, поэтому не ожидается, что больные с опухолью, резистентной к одному препарату, могут быть чувствительными к другому препарату.

Абсорбция Исследования с радиоактивным тиогуанином показывают, что пиковые уровни общей радиоактивности в крови достигаются примерно через 8−10 часов после перорального приёма препарата и далее медленно снижаются. Исследования, проводившиеся позднее с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, показали, что 6-тиогуанин является основным присутствующим тиопурином, по меньшей мере в первые 8 часов после внутривенного введения. Максимальные концентрации в плазме крови (61−118 нмоль/мл) могут быть получены после внутривенного введения 1−1,2 г 6-тиогуанина/м 2 площади поверхности тела. Уровни в плазме при распаде биэкспоненциальны с начальным и конечным периодами полувыведения 3 и 5,9 часа соответственно. После перорального приёма препарата в дозе 100 мг/м 2 максимальная концентрация в плазме крови (по определению высокоэффективной жидкостной хроматографии) достигается через 2−4 часа и находится в пределах от 0,03 до 0,94 нмоль/мл. Эти уровни снижаются при одновременном приёме пищи или рвоте.

Распределение В научной литературе имеются ограниченные данные о распределении тиогуанина в организме человека. У детей с острым лимфобластным лейкозом 6-тиогуанин проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) после внутривенного введения непрерывной инфузии в течение 24 часов в дозе 20 мг/м 2/ч.

Биотрансформация Тиогуанин интенсивно метаболизируется in vivo. За метаболизм тиогуанина отвечают следующие четыре различных фермента: гипоксантин(гуанин)фосфорибозилтрансфераза (Г(Г)ФРТ), которая превращает тиогуанин в тиогуанозинмонофосфат (6-ТГМФ), который далее метаболизируется с помощью протеинкиназ в активные формы – тиогуанин-нуклеотиды (6-ТГН); тиопурин-S-метилтрансфераза (ТПМТ), которая превращает тиогуанин в 6-метилтиогуанин (6-МТГ, неактивный метаболит), а также 6-ТГМФ в 6-метил-ТГМФ (неактивный метаболит); ксантиноксидаза (КОД или КО) и альдегидоксидаза (АО), которые также превращают тиогуанин в неактивные метаболиты. Тиогуанин сначала дезаминируется с помощью гуаниндезаминазы (ГДА) с образованием 6-тиоксантина (6-ТК), который становится субстратом для КОД, катализирующей образование 6-тиомочевой кислоты (6-ТМК).

Вариант NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T) Недавно проведённые исследования демонстрируют наличие чёткой связи между вариантом NUDT15 «NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys]» (также известным как «NUDT15 R139C [rs116855232]»), который связывают с потерей функции фермента NUDT15, и опосредованной тиопуринами токсичностью, проявлениями которой являются лейкопения и алопеция. Частота варианта «NUDT15 c.415C>T» имеет этническую вариабельность: 9,8 % у пациентов из Восточной Азии, 3,9 % у латиноамериканцев, 0,2 % у европейцев и 0,0 % у африканцев, что указывает на повышенный риск в популяции пациентов азиатского происхождения. По сравнению с С-гомозиготными пациентами пациенты с гомозиготным вариантом NUDT15 (NUDT15, аллели риска Т) имеют более высокий риск развития тиопериновой токсичности. Снижение доз тиопурина пациентам с вариантами NUDT15 снижает риск токсичности. Поэтому до начала лечения тиопурином у всех пациентов, включая детей, с помощью генотипового анализа следует определить генотип NUDT15 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Врачам, назначающим препарат, рекомендуется определять необходимость снижения дозы в зависимости от ответа пациента на лечение, а также от генетического профиля пациентов. У пациентов с вариантами ферментов и NUDT15, и ТПМТ переносимость тиопуринов значительно ниже по сравнению с пациентами, у которых присутствуют аллели риска только одного из этих двух генов. Точный механизм тиопуриновой токсичности, связанной с NUDT15, не установлен.

Клинические характеристики.

Лейкоз, главным образом острый миелобластный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз.

Гиперчувствительность к тиогуанину и к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Учитывая серьёзность показаний, никаких других абсолютных противопоказаний нет. Особые меры безопасности. Делительная риска на таблетке нанесена для разлома с целью облегчения глотания, а не для разделения дозы. Если нужно разломить таблетку пополам, следует принять меры предосторожности, чтобы не загрязнить руки и не вдохнуть препарат. Беременные медицинские работники не должны контактировать с цитотоксическими веществами. Любые неиспользованные лекарственные средства должны быть уничтожены согласно правилам утилизации цитотоксических препаратов.

Вакцины Не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами иммуноскомпрометированных больных (см. раздел «Особенности применения»). Другие миелотоксические вещества или лучевая терапия При одновременном применении других миелотоксических веществ или лучевой терапии риск миелосупрессии увеличивается. Аллопуринол При одновременном применении аллопуринола для подавления образования мочевой кислоты нет необходимости в уменьшении дозы лекарственного средства Ланвис®, как это необходимо при одновременном применении с меркаптопурином или азатиоприном. Производные аминосалицилатов Зафиксировано, что производные аминосалицилатов (ол

Ланвис ® является активным цитотоксическим средством, который следует применять только по назначению врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов. Поскольку иммунизация с применением живых вакцин потенциально может приводить к возникновению инфекционных осложнений у пациентов с ослабленным иммунитетом, её проведение не рекомендуется. В любом случае пациенты в стадии ремиссии не должны получать иммунизацию живыми вакцинами не менее чем в течение 3 месяцев после окончания лечения химиотерапевтическими препаратами. Воздействие на печень Ланвис ® не рекомендуется применять как поддерживающую терапию или в течение схожих долгосрочных курсов лечения в связи с высоким риском печёночной токсичности, ассоциированной с повреждением эндотелия сосудов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Такая гепатотоксичность часто наблюдалась при лечении препаратом Ланвис ® пациентов детской популяции, больных острым лимфобластным лейкозом, и при других состояниях, связанных с длительным применением тиогуанина. Препарат применяли как часть поддерживающей терапии или в течение длительного времени. Гепатотоксичность возникала несколько чаще у больных мужского пола. Обычно это побочное действие проявляется в форме гепатовенookклюзионной болезни (гипербилирубинемия, гепатомегалия (чувствительная на ощупь), увеличение массы тела в связи с задержкой жидкости и асцитом) и признаками портальной гипертензии (спленомегалия, тромбоцитопения и варикозное расширение вен пищевода). Гистопатологическими проявлениями гепатотоксичности могут быть гепатопортальный склероз, узелковая регенеративная гиперплазия, пелиоз печени и перипортальный фиброз. При появлении симптомов гепатотоксичности терапию лекарственным средством Ланвис ® следует прекратить, так как после отмены препарата признаки гепатотоксичности могут исчезать. Мониторинг Пациенты во время терапии должны находиться под постоянным контролем, включая мониторинг количества клеток крови и еженедельное проведение функциональных печёночных тестов. Ранними проявлениями гепатотоксичности являются тромбоцитопения, ассоциированная с портальной гипертензией, и не коррелирующая с уровнем нейтропении и спленомегалией. Сообщалось также о случаях повышения уровня печёночных ферментов как проявлений гепатотоксичности, однако это происходило не всегда. Воздействие на систему крови Лечение препаратом Ланвис ® приводит к угнетению функции костного мозга, что, в свою очередь, вызывает лейкопению и тромбоцитопению (см. раздел «Воздействие на печень»). Анемия наблюдается реже. При своевременном раннем прекращении лечения препаратом Ланвис ® функция костного мозга быстро восстанавливается. Дефицит тиопурин-S-метилтрансферазы (ТПМТ) У некоторых пациентов с наследственным дефицитом фермента тиопурин-S-метилтрансферазы (ТПМТ) может быть индивидуально повышена чувствительность к миелосупрессивному эффекту тиогуанина, что может вызвать быстрое угнетение костного мозга после начала лечения препаратом Ланвис ® . Эта проблема может обостряться также при одновременном применении препаратов, подавляющих ТПМТ, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. В некоторых лабораториях проводится тестирование на наличие дефицита ТПМТ, однако в результате такого тестирования не всегда выявляют всех пациентов с риском развития тяжёлой токсичности, поэтому должен сохраняться постоянный контроль количества клеток крови. Мутация гена NUDT15 У пациентов с унаследованной мутацией гена NUDT15 при применении тиопуриновой терапии в стандартных дозах существует повышенный риск развития тяжёлой тиопуриновой токсичности, проявлениями которой являются ранняя лейкопения и алопеция, и поэтому они, как правило, нуждаются в значительном снижении дозы. У пациентов азиатского происхождения риск выше из-за высокой частоты мутации в этой популяции. Оптимальная начальная доза для пациентов с гетерозиготным или гомозиготным дефицитом ещё не установлена. У всех пациентов, включая детей, особенно в популяциях пациентов азиатского происхождения, до начала терапии тиопурином следует проводить тестирование генотипических и фенотипических вариантов NUDT15 для снижения риска развития связанной с применением тиопурина тяжёлой лейкоцитопении и алопеции (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). В период индукции ремиссии у больных острым миелобластным лейкозом необходимо иметь соответствующие возможности для проведения поддерживающей терапии в связи с относительным периодом аплазии костного мозга, что может часто встречаться у таких больных. Пациенты, получающие миелосупрессивную химиотерапию, особенно чувствительны к различным инфекциям. У пациентов, получавших лечение тиогуанином в комбинации с другими иммуносупрессивными или химиотерапевтическими средствами, наблюдали повышенную чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, в том числе к тяжёлым или атипичным инфекциям. Инфекционные заболевания и осложнения у таких пациентов могут иметь более тяжёлое течение, чем у пациентов, не получавших лечение вышеуказанными препаратами. В случае инфицирования пациента во время лечения следует принять соответствующие меры, которые могут включать противовирусную и поддерживающую терапию. В период индукции ремиссии, особенно при быстром лизисе клеток крови, необходимы соответствующие меры предосторожности с целью избежания развития гиперурикемии и/или гиперурикозурии, а также риска мочекислой нефропатии (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг Поскольку тиогуанин очень миелосупрессивен, во время индукции ремиссии необходимо часто проводить развёрнутый анализ крови. Следует тщательно наблюдать за пациентами в течение периода применения лекарственного средства. В связи с тем, что после отмены препарата количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться, лечение следует временно прекращать при появлении первых признаков чрезмерного снижения количества вышеуказанных клеток крови. Синдром Леша – Найхана: исходя из того, что фермент гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза отвечает за превращение тиогуанина, действующего вещества лекарственного средства Ланвис ® , в активный метаболит, больные с дефицитом этого фермента, а именно с синдромом Леша – Найхана, могут быть резистентны к этому препарату. Резистентность к азатиоприну «Иммуран», который имеет один из аналогичных активных метаболитов, была выявлена у двух детей с синдромом Леша – Найхана. УФ-облучение Пациенты, применявшие Ланвис ® , более чувствительны к солнечному облучению. Следует ограничить воздействие солнечного и ультрафиолетового облучения и рекомендовать пациентам носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты. Непереносимость лактозы Пациентам с непереносимостью лактозы следует учитывать, что Ланвис ® содержит небольшое количество лактозы. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать эти лекарства. Перекрёстная резистентность Обычно существует перекрёстная резистентность между тиогуанином и меркаптопурином, поэтому не следует ожидать, что пациенты с опухолью, устойчивой к одному препарату, будут иметь терапевтический ответ на введение другого. Мутагенность и канцерогенность Тиогуанин, учитывая его влияние на ДНК, потенциально мутагенен и канцерогенен.

Беременность Ланвис®, подобно другим цитотоксическим препаратам, является потенциально тератогенным. Во время беременности следует избегать применения лекарственного средства Ланвис®, особенно в I триместре беременности. В каждом отдельном случае следует оценивать соотношение потенциального риска для плода и ожидаемой пользы для матери. Как и при лечении другими цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, обоим партнёрам необходимо рекомендовать применять адекватные контрацептивные средства. Период грудного вскармливания Сообщений об экскреции тиогуанина или его метаболитов в грудное молоко нет. Однако считается, что матерям, принимающим Ланвис®, не следует кормить грудью. Фертильность Известны отдельные случаи, когда у женщин, мужья которых применяли комбинации цитотоксических препаратов, включая Ланвис®, рождались дети с врождёнными пороками.

Данных о влиянии тиогуанина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами нет. Отрицательное влияние на эту способность не может быть предсказано, исходя из фармакологических свойств препарата.

Точная доза и продолжительность лечения зависят от вида и дозы других цитотоксических препаратов, которые применяются совместно с лекарственным средством Ланвис ® . Абсорбция препарата Ланвис ® после перорального приёма вариабельна, уровень препарата в плазме крови может снижаться в результате рвоты или приёма пищи. Ланвис ® можно коротким курсом применять на любой стадии терапии, предшествующей поддерживающему курсу лечения, а именно: на стадии индукции, консолидации и интенсификации лечения. Однако не рекомендуется его применение во время поддерживающей терапии или подобных длительных курсов лечения в связи с высоким риском печёночной токсичности (см. раздел «Особенности применения»). Взрослые Для взрослых обычная доза составляет 60−200 мг мг/м 2 площади поверхности тела в сутки. Пациенты пожилого возраста Специальных рекомендаций по дозированию пациентам пожилого возраста нет (см. раздел «Пациенты с почечной и печёночной недостаточностью» ниже). В различных комбинациях режимов химиотерапии Ланвис ® следует применять для лечения пациентов пожилого возраста с острым лейкозом в тех же дозах, что и для лечения пациентов более молодого возраста. Особые группы пациентов Пациенты с почечной и печёночной недостаточностью Следует рассмотреть необходимость снижения дозы для пациентов с почечной и печёночной недостаточностью. Пациенты с дефицитом TPMT Пациенты с наследственным отсутствием активности (незначительной или полной) тиопурин-S-метилтрансферазы (TPMT) имеют повышенный риск тяжёлой токсичности тиогуанина при применении обычных доз лекарственного средства Ланвис ® и обычно нуждаются в значительном снижении дозы. Оптимальная начальная доза для пациентов с гомозиготным дефицитом TPMT не была установлена (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Большинство пациентов с гетерозиготным дефицитом TPMT могут переносить рекомендованные дозы препарата Ланвис ® , но некоторым может потребоваться снижение дозы. Существуют тесты на наличие TPMT (генотипические или фенотипические) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Следует рассмотреть необходимость снижения дозы для пациентов с нарушением функции печени. Пациенты с вариантом NUDT15 У пациентов с унаследованной мутацией гена NUDT15 при применении тиопуриновой терапии в стандартных дозах существует повышенный риск развития тяжёлой тиопуриновой токсичности, проявлениями которой являются лейкопения и алопеция, и поэтому они обычно нуждаются в значительном снижении дозы. У пациентов азиатского происхождения риск выше из-за высокой частоты мутации в этой популяции. Оптимальная начальная доза для пациентов с гетерозиготным или гомозиготным дефицитом ещё не установлена. У всех пациентов, включая детей, особенно в популяциях пациентов азиатского происхождения, до начала терапии тиопурином следует проводить тестирование вариантов NUDT15 (генотипических и фенотипических) для снижения риска развития связанной с применением тиопурина тяжёлой лейкоцитопении и алопеции (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Способ введения Препарат применять перорально. Дети Для педиатрической популяции применять такое же дозирование, как для взрослых, с коррекцией дозы в соответствии с площадью поверхности тела.

Симптомы Основное токсическое действие направлено на костный мозг. Гематологическая токсичность будет более выраженной при хроническом передозировании, чем при однократном применении препарата Ланвис®.

Лечение В связи с отсутствием антидота следует тщательно контролировать картину крови и, в случае необходимости, проводить общую поддерживающую терапию и переливание крови. Дальнейшую терапию следует проводить по клиническим показаниям или в соответствии с рекомендациями национального центра токсикологии, если таковые существуют.

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто ( > 1/10), часто ( > 1/100, < 1/10), нечасто ( > 1/1000, < 1/100), редко ( > 1/10000, < 1/1000), очень редко ( < 1/10000). Система органов Частота Побочные реакции Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Угнетение костного мозга (см. раздел «Особенности применения») Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Стоматит, заболевания желудочно-кишечного тракта Редко Некротический колит Со стороны гепатобилиарной системы а Очень часто Веноокклюзионные заболевания печени: гипербилирубинемия, гепатомегалия, увеличение массы тела в связи с задержкой жидкости и асцитом. Портальная гипертензия: спленомегалия, варикозное расширение вен пищевода и тромбоцитопения. Повышение уровня печеночных ферментов, щелочной фосфатазы в крови и гамма-глутамилтрансферазы, желтуха, портальный фиброз, узелковая регенеративная гиперплазия, пелиоз печени Часто Окклюзионные заболевания вен печени при краткосрочной циклической терапии Редко Некроз печени Нарушения обмена веществ Часто Гиперурикемия (см. раздел «Особенности применения») Со стороны почек и мочевыделительной системы Часто Гиперурикозурия и урат-нефропатия (см. раздел «Особенности применения») а См. раздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже. Описание отдельных побочных реакций Заболевания гепатобилиарной системы Печеночная токсичность в сочетании с повреждением эндотелия сосудов при применении лекарственного средства Ланвис ® для поддерживающей терапии или другой аналогичной долгосрочной терапии встречается с частотой «очень часто», применение препарата в этом случае не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Обычно эта побочная реакция проявляется в форме гепатовенookклюзивной болезни (гипербилирубинемия, гепатомегалия (чувствительная на ощупь), увеличение массы тела в связи с задержкой жидкости и асцитом) и симптомами портальной гипертензии (спленомегалия, тромбоцитопения и варикозное расширение вен пищевода). Может также повыситься уровень печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, а также может возникнуть желтуха. Гистопатологическими проявлениями гепатотоксичности могут быть гепатопортальный склероз, узелковая регенеративная гиперплазия, пелиоз печени и перипортальный фиброз. Симптомы гепатотоксичности исчезают после прекращения лечения препаратом при краткосрочном или долгосрочном курсе лечения. Есть отдельные сообщения о случаях центролобулярного печеночного некроза, возникавшего у пациентов, применявших комбинированную химиотерапию, пероральные контрацептивы, высокие дозы препарата Ланвис ® и употреблявших алкоголь. Побочные эффекты, которые регистрировались редко: фотосенсибилизация, нарушения электролитного баланса, атаксия, высыпания, шум в ушах, сердечно-сосудистые нарушения, глухота и окулогирные кризы. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

5 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

По 25 таблеток во флаконе; по 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту. Заявитель. Аспен Фарма Трейдинг Лимитед. Местонахождение. 3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия.

Экселла ГмбХ и Ко. КГ.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия.