Ланістор 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛАНИСТОР (LANISTOR ®)

действующее вещество: ламотриджин; 1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг, 50 мг, 100 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые, плоские, со скошенными краями, непокрытые оболочкой таблетки с тиснением « » с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код АТХ N03A X09.

Механизм действия

Как показывают результаты фармакологических исследований, ламотриджин является дозозависимым и потенциалозависимым блокатором потенциалозависимых натриевых каналов. Он подавляет устойчивую повторную активацию нейронов и тормозит высвобождение глутамата (нейромедиатора, который играет ключевую роль в возникновении эпилептических приступов). Вероятно, что именно этим эффектом обусловлены противосудорожные свойства ламотриджина. Вместе с тем остаются не установленными механизмы, обеспечивающие терапевтический эффект ламотриджина при биполярном расстройстве, хотя взаимодействие с потенциалозависимыми натриевыми каналами играет важную роль.

Абсорбция

При отсутствии выраженного пресистемного метаболизма препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. После перорального приёма ламотриджина максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа. Время достижения максимальной концентрации несколько увеличивается при применении препарата после еды, однако на уровень абсорбции это не влияет. Существуют значительные межиндивидуальные вариации максимальных концентраций в равновесном состоянии, однако индивидуальные показатели одного пациента, как правило, не варьируют.

Распределение

Примерно 55 % дозы препарата связывается с белками плазмы крови. Токсический эффект вследствие вытеснения из белков плазмы маловероятен. Объём распределения составляет от 0,92 до 1,22 л л/кг.

Биотрансформация

Установлено, что главным ферментом, ответственным за метаболизм ламотриджина, является УДФ-глюкуронилтрансфераза. Лишь в незначительной степени, в зависимости от дозы, ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм. Однако влияние препарата на фармакокинетику других противосудорожных средств не доказано, а имеющиеся данные свидетельствуют, что взаимодействие между ламотриджином и другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450, маловероятно.

Выведение

Теоретический плазменный клиренс у здоровых добровольцев составляет примерно 30 мл мл/мин. Клиренс ламотриджина происходит преимущественно путём образования метаболита с последующим выведением глюкуронид-конъюгированного материала с мочой. В неизменённом виде менее 10 % дозы выводится с мочой. Лишь 2 % превращённого ламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы.

Теоретический период полувыведения из плазмы крови здоровых добровольцев составляет примерно 33 часа (от 14 до 103 часов). В исследовании с участием пациентов с синдромом Жильбера средний теоретический клиренс у таких субъектов был на 32 % ниже, чем в контрольной группе, но в пределах диапазона, определённого для общей выборки пациентов.

Период полувыведения ламотриджина существенно зависит от одновременно применяемых лекарственных средств. Средний период полувыведения может сократиться примерно на 14 часов при совместном применении таких индукторов глюкуронизации, как карбамазепин и фенитоин, или увеличиться примерно на 70 часов при одновременном приёме только вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность

До самой высокой исследуемой дозы – 450 мг – фармакокинетика ламотриджина демонстрировала линейную зависимость.

Специальные группы пациентов

Дети

Клиренс, рассчитанный в зависимости от массы тела, у детей выше, чем у взрослых, и самый высокий у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей обычно короче, чем у взрослых, со средним значением примерно 7 часов при одновременном применении с такими индукторами ферментов, как карбамазепин и фенитоин, и увеличением среднего значения до периода от 45 до 50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети в возрасте от 2 до 26 месяцев

У 143 пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг кг при пероральном применении одинаковых доз в расчёте на килограмм массы тела был зафиксирован более низкий клиренс по сравнению с таковым у детей старше 2 лет с аналогичной массой тела. Средний период полувыведения у детей до 26 месяцев при применении ферментиндуцирующей терапии составил 23 часа, при одновременном приёме вальпроата – 136 часов и 38 часов без применения препаратов, которые являются ингибиторами или индукторами ферментов. Межиндивидуальная вариабельность клиренса при применении пероральных доз у пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев была высокой (47 %). Прогнозируемые концентрации в сыворотке крови пациентов этой возрастной группы были в пределах показателей старшей группы, хотя при массе тела менее 10 кг кг некоторые пациенты имели более высокие показатели максимальной концентрации.

Пациенты пожилого возраста

Результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, который включал как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, участвовавших в одном исследовании, показали, что клиренс ламотриджина не изменился до клинически значимого показателя. После однократных доз явный клиренс уменьшился на 12 % с 35 мл мл/мин/кг в возрасте 20 лет до 31 мл мл/мин/кг в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10 % от 41 до 37 мл мл/мин между молодой и пожилой группами. Кроме того, фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых добровольцев пожилого возраста, которым была назначена однократная доза 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (от 0,31 до 0,65 мл мл/мин/кг), полученным в 9 исследованиях, проведённых среди взрослых пациентов непожилого возраста после получения ими однократной дозы от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушениями функции почек

12 добровольцам с хронической почечной недостаточностью, а также 6 пациентам, проходящим гемодиализ, была назначена однократная доза 100 мг ламотриджина. Средние значения CL/F составили 0,42 мл мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0,33 мл мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часов (хроническая почечная недостаточность), 57,4 часов (период между гемодиализом) и 13,0 часов (во время гемодиализа), по сравнению с 26,2 часами у здоровых добровольцев. В среднем примерно 20 % (от 5,6 до 35,1) имеющегося в организме количества ламотриджина снижалось в течение четырёхчасового сеанса гемодиализа. Для данной группы пациентов определение начальной дозы ламотриджина должно базироваться на режиме приёма противоэпилептических препаратов; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетическое исследование однократной дозы проводили с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в контрольной группе. Среднее значение явного клиренса ламотриджина составило 0,31 мл мл/мин/кг, 0,24 мл мл/мин/кг и 0,10 мл мл/мин/кг у пациентов со степенью А, В и С (по классификации Чайлда-Пью) нарушения функции печени соответственно, по сравнению с 0,34 мл мл/мин/кг у здоровых добровольцев из контрольной группы. Начальную, повышенную и поддерживающую дозы для пациентов с печёночной недостаточностью умеренной и тяжёлой степени необходимо снизить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Эпилепсия Взрослые и дети от 13 лет Дополнительная терапия или монотерапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы. Приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто. Ламотриджин назначать как дополнительную терапию, но при синдроме Леннокса-Гасто он может быть назначен как начальный противоэпилептический препарат (ПЭП). Дети от 2 до 12 лет Дополнительная терапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы и приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто. Монотерапия типичных абсансов. Биполярное расстройство Взрослые (от 18 лет) Предупреждение депрессивных состояний у больных с биполярным расстройством I типа, которые преимущественно страдают депрессивными состояниями. Ламотриджин не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Препарат Ланистор противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к ламотриджину или к любому другому компоненту препарата.

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых. Было установлено, что уридин 5’-дифосфо (УДФ)-глюкуронил трансфераза (УГТ) – это фермент, отвечающий за метаболизм ламотриджина. Таким образом, препараты, индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию, могут влиять на очевидный клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют УГТ, также могут усилить метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или подавление ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но этот эффект умеренный и не имеет значимых клинических последствий. Те препараты, которые, как доказано, оказывают соответствующее клиническое влияние на концентрацию ламотриджина, перечислены в таблице 1. Специальные рекомендации по дозированию этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы». Кроме того, в таблице 1 перечислены те препараты, которые, как было показано, мало влияют или вовсе не влияют на концентрацию ламотриджина. Обычно не ожидается, что совместное применение таких препаратов будет иметь какое-либо клиническое влияние. Однако следует предостеречь пациентов с эпилепсией, состояние болезни которых особенно чувствительно к колебаниям к о нцентрации ламотриджина. Таблица 1 Влияние других лекарственных средств на концентрацию ламотриджина Лекарственные средства, повышающие концентрацию ламотриджина Лекарственные средства, снижающие концентрацию ламотриджина Лекарственные средства, мало влияющие или вовсе не влияющие на концентрацию ламотриджина Вальпроат Атазанавир/ритонавир*, карбамазепин, комбинация «этинилэстрадиол/левоноргестрел»*, лопинавир/ритонавир, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифампицин Арипипразол, бупропион, фелбамат, габапентин, лакозамид, леветирацетам, литий, оланзапин, окскарбазепин, парацетамол, перампанел, прегабалин, топирамат, зонизамид *Подробную информацию о дозировании см. в подразделе «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Относительно указаний по дозированию для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения». Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП) Вальпроат, который тормозит глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза. Для пациентов, получающих сопутствующую терапию вальпроатом, следует использовать соответствующую схему лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Некоторые ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие ферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и вследствие этого ускоряют метаболизм ламотриджина. Пациентам, получающим сопутствующую терапию фенитоином, карбамазепином, фенобарбитоном или примидоном, следует использовать соответствующую схему лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Имеются сообщения о побочных реакциях со стороны центральной нервной системы (ЦНС), включавших головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти реакции обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина на здоровых взрослых добровольцах, но уменьшение дозы изучено не было. В литературе есть сообщения о снижении уровня ламотриджина при его применении в комбинации с окскарбазепином. Однако в исследовании на здоровых взрослых добровольцах, применявших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин не изменял метаболизм окскарбазепина. Поэтому пациентам, получающим сопутствующую терапию окскарбазепином, следует использовать схему дополнительной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В исследовании на здоровых добровольцах было выявлено, что совместное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего. Согласно данным ретроспективного анализа уровней в плазме у пациентов, применявших ламотриджин с габапентином или без него, было выявлено, что габапентин не изменяет имеющийся уровень клиренса ламотриджина. Потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебоконтролируемых клинических исследований. Согласно этим данным вещества не изменяют фармакокинетику друг друга. Стационарная концентрация ламотриджина в плазме крови не меняется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет. Топирамат не влияет на концентрацию ламотриджина в плазме. Применение ламотриджина на 15 % повышает концентрацию топирамата. По данным исследования, применение зонисамида (200-400 мг/сутки) вместе с ламотриджином (150-500 мг/сутки) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина. На концентрацию ламотриджина в плазме крови не влияло совместное применение лакозамида (200 мг/сутки, 400 мг/сутки или 600 мг/сутки) в плацебоконтролируемых клинических испытаниях у пациентов с парциальными приступами судорог. В объединенном анализе данных трех плацебоконтролируемых клинических исследований, изучавших дополнительный одновременный прием перампанела у пациентов с парциальными и первично генерализованными тонико-клоническими приступами, наибольшая исследованная доза перампанела (12 мг/сутки) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на 10 %. Хотя описаны случаи изменения концентрации других ПЭП в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих ПЭП. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из их связей с белками крови. Взаимодействие с другими психотропными веществами При одновременном приеме 100 мг/сутки ламотриджина и 2 г глюконата лития безводного, применявшегося 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентам, фармакокинетика лития не изменилась. Многократные пероральные дозы бупропиона не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании на 12 пациентах и приводили лишь к незначительному увеличению площади под кривой «концентрация-время» глюкуронида ламотриджина. В исследовании на здоровых взрослых добровольцах 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и C max в плазме крови ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапина. Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 из 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина. В клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (100–400 мг/сутки), дозы арипипразола были увеличены с 10 мг/сутки до 30 мг/сутки в течение 7 дней и назначались еще в течение 7 дней. В целом наблюдалось примерно 10 % снижение AUC и C max ламотриджина. Эксперименты in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина, 2-N-глюкуронида, лишь в минимальной степени может влиять амитриптилин, бупропион, клоназепам, галоперидол или лоразепам. Эти опыты также показали, что метаболизм ламотриджина не подавляется клозапином, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертралином или трازодоном. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP2D6. Взаимодействие с гормональными контрацептивами Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, применявших таблетку с комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг», было зафиксировано увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, вызвало снижение AUC и C max ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. При условии недельного перерыва в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов (см. раздел «Особенности применения»). Нет необходимости в коррекции рекомендованных доз ламотриджина исключительно из-за использования гормональных контрацептивов, но поддерживающая доза ламотриджина может быть увеличена или уменьшена в большинстве случаев при начале или прекращении приема гормональных контрацептивов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов Согласно данным исследований, у 16 женщин-добровольцев неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, являющегося частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестрела, вызывавшее снижение AUC и C max левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерения сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола в ходе исследования показали подавление гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови выявили, что нет никаких гормональных признаков овуляции ни у одной из 16 женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. раздел «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе свыше 300 мг не изучали. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводили. Взаимодействие с другими лекарственными средствами В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, получающим сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Согласно данным исследований, проведенных на здоровых добровольцах, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижает концентрацию ламотриджина в плазме путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует придерживаться режима терапии, рекомендованного при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»). По данным исследований на здоровых взрослых добровольцах, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) в течение 9 дней уменьшало AUC и C max ламотриджина в плазме крови (при разовой дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно. Пациентам, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует придерживаться соответствующего режима дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»). По данным исследований на здоровых добровольцах, применение парацетамола в дозировке 1 г (4 раза в сутки) уменьшало AUC и минимальную концентрацию (C min) ламотриджина в плазме крови в среднем на 20 % и 25 % соответственно. По данным in vitro известно, что ламотриджин, а не метаболит N(2)-глюкуронид, является ингибитором органического переносчика 2 (OКT 2) в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с IC 50 показателем 53,8 µМ. Одновременное применение ламотриджина с лекарственными средствами, выводящимися почками, которые являются субстратами OКT 2 (например, метформин, габапентин и варениклин), может привести к повышению уровня этих лекарственных средств в плазме крови. Клиническое значение этого четко не определено, однако пациентам, одновременно применяющим эти лекарственные средства, следует быть осторожными.

Кожные высыпания

В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжёлых кожных реакций, требовавших госпитализации и прекращения лечения ламотриджином. К ним относились случаи высыпаний, потенциально угрожающих жизни, такие как синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и реакция на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), также известный как синдром гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). У взрослых, участвовавших в исследованиях с использованием современных рекомендаций по дозированию ламотриджина, частота тяжёлых кожных высыпаний составляет приблизительно 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно у половины этих случаев диагностировался синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000). У пациентов с биполярными расстройствами частота тяжёлых кожных высыпаний составляет приблизительно 1 на 1000. У детей риск возникновения серьёзных кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По данным исследований с применением ламотриджина, известно, что частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных. У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачам следует помнить о возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают высыпания и лихорадка в течение первых 8 недель терапии. Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения доз при терапии ламотриджином, а также с сопутствующим применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»). С осторожностью следует назначать ламотриджин пациентам, у которых были аллергия или высыпания при применении других ПЭП в анамнезе, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином в этой группе пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза. Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского (преимущественно китайского и тайского) происхождения связан с риском развития ССД/ТЭН при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-B*1502 даёт положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить. При появлении высыпаний на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребёнка) и прекратить приём ламотриджина, если нет доказательств, что кожные высыпания не связаны с приёмом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, когда оно было прекращено из-за появления высыпаний в результате предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск. Пациентам, у которых возникали ССД, ТЭН и DRESS после применения ламотриджина, повторно назначать ламотриджин нельзя. Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью DRESS (также известного как синдром гиперчувствительности). Это состояние сопровождается разнообразными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отёк лица, отклонения показателей крови от нормы, нарушения функции печени или почек и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь различные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свёртыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить приём ламотриджина. В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возобновляться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, часто более тяжёлого характера. Пациентам, которым ламотриджин был отменён в связи с появлением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя. Также были сообщения о реакциях фототоксичности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или при быстром титровании. Если у пациента с признаками фоточувствительности (например, сильный солнечный ожог) есть подозрение на фоточувствительность, связанную с ламотриджином, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и соблюдать защитные меры (например, использование защитной одежды и солнцезащитных средств). Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) Сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими клиническими признаками и симптомами, как лихорадка, высыпания, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушения функции печени и свёртывания крови. Симптомы обычно возникают в течение 4 недель от начала лечения. ГЛГ может быть опасным для жизни. Пациентов следует проинформировать о симптомах, связанных с ГЛГ, а также им следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении этих симптомов во время лечения ламотриджином. Необходимо немедленно осмотреть пациентов, у которых развиваются эти признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует немедленно прекратить терапию ламотриджином, если иная причина развития симптомов не может быть установлена. Клиническое ухудшение и суицидальный риск При лечении больных ПЭП (по различным показаниям, включая эпилепсию) сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. По данным метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска из-за применения ламотриджина. Поэтому больных необходимо тщательно контролировать на наличие у них признаков суицидальных намерений и поведения. При появлении таких признаков пациенты и лица, которые за ними ухаживают, должны обратиться за медицинской помощью. У пациентов с биполярными расстройствами могут ухудшаться симптомы депрессии и/или появляться суицидальность, независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, в том числе ламотриджин, или нет. Поэтому за пациентами, получающими ламотриджин для лечения биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включающем появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или при изменении дозирования. У некоторых пациентов, в частности тех, кто имеет в анамнезе суицидальное поведение или мысли, лиц молодого возраста и тех, кто демонстрировал в значительной мере суицидальные намерения до начала лечения, может быть больший риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует внимательного наблюдения во время лечения. При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включая возможное прекращение лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжёлые, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов. Гормональные контрацептивы Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина Комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, уменьшает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Снижение уровня ламотриджина ассоциируется с потерей контроля над приступами. После титрования дозы ламотриджина в большинстве случаев будут нужны более высокие поддерживающие дозы препарата (почти вдвое больше) для достижения максимального терапевтического ответа. При прекращении приёма гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может уменьшиться вдвое. Повышение концентрации ламотриджина может быть связано с дозозависимыми побочными реакциями. За пациентами следует наблюдать в этом отношении. У женщин, которые ещё не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва (см. раздел «Способ применения и дозы»). Колебания уровня ламотриджина в этой ситуации могут быть связаны с побочными реакциями. Поэтому следует рассмотреть возможность использования контрацепции, не имеющей «недели без контрацептивов», как терапию первой линии (например, непрерывное применение гормональных контрацептивов или использование негормональных методов). Взаимодействие между другими пероральными контрацептивами или заместительными гормональными препаратами и ламотриджином не изучалось, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина. Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов По результатам клинического исследования по изучению взаимодействия, в котором участвовали 16 здоровых добровольцев, было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг») (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя отвергать возможности, что у некоторых пациентов, одновременно применяющих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения. Дигидрофолатредуктаза Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Однако при длительном применении ламотриджина не происходило каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объёма эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет. Нарушение функции почек В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями нарушения функции почек концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не менялась. Однако возможна аккумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность. Пациенты, применяющие другие препараты, содержащие ламотриджин Лекарственный препарат Ланистор не применять пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача. Бругадоподобные изменения на ЭКГ и другие нарушения сердечного ритма и аномалии проводимости Сообщалось о развитии аритмогенной аномалии ST-T, а также типичных бругадоподобных изменений на ЭКГ у пациентов, получавших ламотриджин. Согласно данным in vitro, ламотриджин потенциально может замедлять желудочковую проводимость (расширять QRS) и индуцировать проаритмию в терапевтически значимых концентрациях у пациентов с заболеваниями сердца. Ламотриджин действует как слабый антиаритмический препарат класса IB с связанным потенциальным риском серьёзных или летальных сердечных заболеваний. Одновременное применение других блокаторов натриевых каналов может дополнительно увеличить риски. В терапевтических дозах до 400 мг/сутки ламотриджин не замедлял желудочковую проводимость (расширял QRS) и не вызывал удлинения интервала QT у здоровых добровольцев при тщательном исследовании QT. Применение ламотриджина следует тщательно рассмотреть у пациентов с клинически важными структурными или функциональными заболеваниями сердца, такими как синдром Бругада или другие сердечные каналопатии, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, блокада сердца или желудочковые аритмии. Если применение ламотриджина у этих пациентов клинически оправданно, перед началом применения ламотриджина следует проконсультироваться с кардиологом. Развитие у детей Данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет. Меры предосторожности при эпилепсии Внезапное прекращение приёма ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приёма препарата (например, при появлении высыпаний), дозу ламотриджина следует уменьшать постепенно, в течение не менее 2 недель. По данным литературы, тяжёлые эпилептические приступы, включая эпилептический статус, могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином. Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более одного типа приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля за другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы. Есть данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого неизвестна. При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов. Меры предосторожности при биполярных расстройствах Дети и подростки до 18 лет Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами. Вспомогательные вещества Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Риск, связанный с применением ПЭП в целом. Женщинам репродуктивного возраста следует обратиться за советом к врачу. При планировании беременности необходимость лечения ПЭП следует пересмотреть. Женщинам, больным эпилепсией, которые уже лечатся, следует избегать внезапного прерывания противоэпилептической терапии, поскольку это может спровоцировать обострение приступов и иметь тяжелые последствия как для женщины, так и для ребенка. Предпочтение следует отдавать монотерапии, поскольку применение комбинированной противоэпилептической терапии увеличивает риски развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от применяемых ПЭП. Риск, связанный с применением ламотриджина. Беременность. Большое количество данных эпидемиологических исследований с участием более 12700 беременных женщин, которые получали монотерапию ламотриджином, в том числе более 9100 беременных женщин, которые получали лечение в течение первого триместра, не указывают на то, что терапия ламотриджином в поддерживающих дозах связана с повышенным риском серьезных врожденных пороков развития. Исследования влияния доз, превышающих обычную поддерживающую дозу 100–200 мг в сутки, на риск серьезных врожденных пороков развития показали противоречивые результаты. Некоторые исследования не выявили доказательств дозозависимого эффекта, однако данные из Международного регистра противоэпилептических препаратов и беременности (EURAP) показали статистически значимое увеличение частоты серьезных врожденных пороков развития при применении дозы ламотриджина ≥ 325 мг в сутки по сравнению с дозами < 325 мг в сутки (OR 1,68, 95 % ДИ 1,01 – 2,80). Поэтому, если терапия ламотриджином считается необходимой во время беременности, рекомендуется минимально возможная терапевтическая доза. Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее действие на дигидрофолатредуктазу. Поскольку фолиевая кислота оказывает защитное действие в отношении риска дефектов нервной трубки, рекомендуется прием фолиевой кислоты во время планирования беременности и на ранних сроках беременности. Физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию ламотриджина и/или на его терапевтический эффект. Существуют сообщения о снижении концентрации ламотриджина в плазме крови во время беременности с потенциальным риском потери контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро возрастать с риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому концентрацию ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать до, во время и после беременности, а также вскоре после родов. При необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на том уровне, что был до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно следует контролировать дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность. Период кормления грудью. Сообщалось, что ламотриджин проникает в грудное молоко в вариабельных концентрациях, которые приводят к уровню ламотриджина у младенцев, достигающему 50 % от соответствующего уровня у матерей. Поэтому у некоторых младенцев, находившихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови мог достигать уровня, при котором был возможен фармакологический эффект. Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудью и возможный риск развития нежелательных реакций у младенца. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за малышом и отслеживать побочные реакции, такие как седативный эффект, сыпь, недостаточная прибавка массы тела. Фертильность. Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

Поскольку реакция на любую терапию ПЭП индивидуальна, пациенты, принимающие ламотриджин для лечения эпилепсии, должны проконсультироваться со своим врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях. Исследований относительно влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Два исследования на добровольцах продемонстрировали, что влияние ламотриджина на тонкую зрительную моторику, движения глаз, колебания тела и субъективные седативные эффекты не отличалось от плацебо. Во время клинических исследований ламотриджина сообщалось о побочных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия. Поэтому пациенты должны проверить, как на них влияет терапия ламотриджином, прежде чем управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Ланистор, таблетки, следует глотать целыми, не разжевывая и не разламывая. Если расчётная доза ламотриджина (например, для лечения детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушениями функции печени) не кратна целым таблеткам, применяемая доза должна соответствовать ближайшему меньшему количеству целых таблеток. Если расчётная доза ламотриджина меньше 25 мг, следует применять препараты ламотриджина с возможностью такого дозирования. Повторное начало лечения Врачам следует оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приёма ламотриджина для пациентов, которые по какой-либо причине прекратили его приём, поскольку риск развития серьёзной сыпи связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем больший промежуток времени прошёл после приёма предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделять увеличению дозы до поддерживающей. Если интервал от момента прекращения приёма ламотриджина превышает 5 периодов полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»), следует повысить дозу препарата до поддерживающей по существующей схеме. Не рекомендуется возобновление приёма ламотриджина для пациентов, которые прекратили приём из-за сыпи, связанной с предыдущей терапией ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения явно превышает риск. Эпилепсия Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей от 13 лет (см. таблицу 2), а также для детей от 2 до 12 лет (см. таблицу 3) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп её дальнейшего увеличения (см. раздел «Особенности применения»). В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления других ПЭП/лекарственных средств к схемам лечения, содержащим ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказывать на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблица 2 Рекомендуемые схемы лечения эпилепсии для взрослых и детей от 13 лет Схема лечения 1-я + 2-я недели 3-я + 4-я недели Обычная поддерживающая доза Монотерапия 25 мг/сутки (1 приём) 50 мг/сутки (1 приём) 100–200 мг/сутки (1–2 приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 50–100 мг каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам была нужна доза 500 мг/сутки для достижения желаемого ответа. Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эта схема лечения предусматривает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств. 12,5 мг/сутки (принимать по 25 мг через день) 25 мг/сутки (1 приём) 100–200 мг/сутки (1–2 приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 25–50 мг каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эта схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира. 50 мг/сутки (1 приём) 100 мг/сутки (2 приёма) 200–400 мг/сутки (2 приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 100 мг каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам была нужна доза 700 мг/сутки для достижения желаемого ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не проявляют значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина. 25 мг/сутки (1 приём) 50 мг/сутки (1 приём) 100–200 мг/сутки (1–2 приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 50–100 мг каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа. Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. Таблица 3 Дети от 2 до 12 лет: рекомендуемая схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки)* Схема лечения 1-я + 2-я недели 3-я + 4-я недели Обычная поддерживающая доза Монотерапия типичных абсансов 0,3 мг/кг/сутки (1 или 2 приёма в сутки) 0,6 мг/кг/сутки (1 или 2 приёма в сутки) 1–15 мг/кг/сутки (1 или 2 приёма в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сутки* каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сутки. Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эта схема лечения предусматривает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств. 0,15 мг/кг/сутки (1 приём в сутки) 0,3 мг/кг/сутки (1 приём в сутки) 1–5 мг/кг/сутки (1 или 2 приёма в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,3 мг/кг/сутки* каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сутки. Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эта схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира. 0,6 мг/кг/сутки (2 приёма) 1,2 мг/кг/сутки (2 приёма) 5 – 15 мг/кг/сутки (1 или 2 приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 1,2 мг/кг/сутки* каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 400 мг/сутки. Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина. 0,3 мг/кг/сутки (1 или 2 приёма) 0,6 мг/кг/сутки (1 или 2 приёма) 1–10 мг/кг/сутки (1 или 2 приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сутки* каждые 1 или 2 недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сутки. Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать схему лечения, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. Если расчётная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 1 мг, приём ламотриджина не рекомендуется. *Если расчётная доза ламотриджина меньше 25 мг, следует применять препараты ламотриджина с возможностью такого дозирования. Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребёнка и изменять дозу при изменении массы тела. Вполне вероятно, что пациенты в возрасте от 2 до 6 лет нуждаются в поддерживающей дозе, которая приближается к верхней границе рекомендованного диапазона. Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЭП можно отменить и продолжить монотерапию ламотриджином. Дети до 2 лет Данные об эффективности и безопасности применения ламотриджина для дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 месяца до 2 лет (см. раздел «Особенности применения») ограничены. Данных о применении ламотриджина детям до 1 месяца нет. Поэтому ламотриджин не рекомендуется для применения детям до 2 лет. Если на основании клинической необходимости принято решение о терапии ламотриджином, см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения». Биполярное расстройство Рекомендуемое увеличение дозы и поддерживающие дозы для взрослых от 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы в течение 6 недель (см. таблицу 4), после чего другие психотропные и/или ПЭП могут быть отменены при клинической целесообразности (см. таблицу 5). Схемы коррекции дозы после дополнительного назначения других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП приведены в таблице 6. Из-за риска развития сыпи начальная доза и темп дальнейшего повышения дозы не должны превышаться (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 4 Взрослые (от 18 лет): рекомендуемая схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизирующей суточной дозы при лечении биполярных расстройств Схема лечения 1-я + 2-я недели 3-я + 4-я недели 5-я неделя Целевая стабилизирующая доза (6-я неделя)* Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не проявляют значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина. 25 мг/сутки (1 приём) 50 мг/сутки (1 или 2 приёма) 100 мг/сутки (1 или 2 приёма) 200 мг/сутки – обычная целевая доза для получения оптимального ответа (1 или 2 приёма). В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне 100–400 мг/сутки. Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина – см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эта схема лечения предусматривает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств. 12,5 мг/сутки (по 25 мг через день) 25 мг/сутки (1 приём) 50 мг/сутки (1 или 2 приёма) 100 мг/сутки – обычная целевая доза для получения оптимального ответа (1 или 2 приёма). Можно применять максимальную дозу 200 мг/сутки в зависимости от клинического ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эта схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира. 50 мг/сутки (1 приём) 100 мг/сутки (2 приёма) 200 мг/сутки (2 приёма) 300 мг/сутки на 6-й неделе, при необходимости обычная целевая доза 400 мг/сутки увеличивается на 7-й неделе для достижения оптимального ответа (2 приёма) Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему увеличения дозы, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина с вальпроатом. * Целевая стабилизирующая доза меняется в зависимости от клинического ответа. Таблица 5 Взрослые (от 18 лет): поддерживающая стабилизирующая суточная доза после отмены сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств После достижения необходимой поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены согласно приведённым ниже схемам. Схема лечения Текущая стабилизирующая доза ламотриджина (до прекращения приёма) 1-я неделя (начинается с прекращения приёма) 2-я неделя 3-я неделя и далее* Прекращение приёма вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина. При отмене применения вальпроата стабилизирующую дозу следует удваивать, не превышая уровня увеличения более чем на 100 мг/неделю. 100 мг/сутки 200 мг/сутки Поддерживать дозу 200 мг/сутки (2 приёма) 200 мг/сутки 300 мг/сутки 400 мг/сутки Поддерживать дозу 400 мг/сутки Прекращение приёма индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина. Эта схема лечения используется при прекращении приёма фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира. 400 мг/сутки 400 мг/сутки 300 мг/сутки 200 мг/сутки 300 мг/сутки 300 мг/сутки 225 мг/сутки 150 мг/сутки 200 мг/сутки 200 мг/сутки 150 мг/сутки 100 мг/сутки Прекращение приёма лекарственных средств, которые не проявляют значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не проявляют значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина. Поддерживать целевую дозу, полученную в результате увеличения (200 мг/сутки за 2 приёма) (диапазон доз 100–400 мг/сутки) Для пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), рекомендуемая схема лечения ламотриджином предусматривает начальное поддержание текущей дозы и последующую коррекцию дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа. * При необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сутки. Таблица 6 Взрослые (от 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами Клинического опыта изменения дозирования ламотриджина при назначении других препаратов нет. Однако на основании данных о взаимодействии лекарственных средств могут быть рекомендованы следующие схемы. Схема лечения Текущая стабилизирующая доза (до дополнительного назначения) 1-я неделя (начинается с дополнительного назначения) 2-я неделя 3-я неделя и далее Дополнительное назначение вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина. Эту схему лечения следует использовать при дополнительном назначении вальпроата независимо от применения любых сопутствующих лекарственных средств. 200 мг/сутки 100 мг/сутки Поддерживать дозу 100 мг/сутки 300 мг/сутки 150 мг/сутки Поддерживать дозу 150 мг/сутки 400 мг/сутки 200 мг/сутки Поддерживать эту дозу 200 мг/сутки Дополнительное назначение индукторов глюкуронизации ламотриджина пациентам, не принимающим вальпроат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в зависимости от начальной дозы ламотриджина. Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении нижеуказанных препаратов без применения вальпроата: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир. 200 мг/сутки 200 мг/сутки 300 мг/сутки 400 мг/сутки 150 мг/сутки 150 мг/сутки 225 мг/сутки 300 мг/сутки 100 мг/сутки 100 мг/сутки 150 мг/сутки 200 мг/сутки Дополнительное назначение лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина. Поддерживать целевую дозу, полученную в результате увеличения (200 мг/сутки; диапазон доз 100–400 мг/сутки). Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать схему лечения, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. Отмена ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами По данным клинических исследований, не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после быстрой отмены ламотриджина по сравнению с плацебо. Поэтому пациенты могут прекращать приём ламотриджина без постепенного снижения дозы. Дети (до 18 лет) Ламотриджин не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значительной эффективности и показали повышение суицидальности (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Общие рекомендации по дозированию ламотриджина для особых групп пациентов Женщины, принимающие гормональные контрацептивы Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда препарат не принимали, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей недели, когда препарат не принимается, как терапии первой линии (например, постоянный приём гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Начало приёма гормональных контрацептивов пациентами, принимающими поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимающими индукторов его глюкуронизации Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо увеличить вдвое (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Рекомендуется, чтобы с начала приёма гормональных контрацептивов доза ламотриджина увеличивалась на 50–100 мг/сутки каждую неделю, в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Увеличение дозы не должно превышать указанного уровня, если только согласно клиническому ответу на лечение такое превышение не будет необходимым. Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие 1 недель неактивного лечения (неделя без приёма таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приёма таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих недели без приёма таблеток, как терапии первой линии (например, постоянный приём гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Прекращение приёма гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимают препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо уменьшить на 50 % (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Рекомендуется постепенно снижать суточную дозу ламотриджина на 50–100 мг еженедельно (не более 25 % от общей суточной дозы в неделю) в течение 3 недель, если нет других показаний на основании индивидуального клинического ответа. Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, желающих прекратить приём гормональных контрацептивов, предусматривающих 1 недель неактивного лечения (неделя без приёма таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приёма таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приёма контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения его приёма. Начало терапии ламотриджином у женщин, которые уже принимают гормональные контрацептивы Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведённым в таблицах. Начало и прекращение приёма гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина Коррекция рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина не является обязательной. Одновременное применение с атазанавиром/ритонавиром Коррекция рекомендуемой дозы ламотриджина при его добавлении к существующей терапии атазанавиром/ритонавиром не является обязательной. Пациентам, которые уже принимают поддерживающую дозу ламотриджина и не принимают индукторов глюкуронизации, при дополнительном назначении атазанавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении приёма атазанавира/ритонавира – её уменьшение. Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром Коррекция рекомендуемой дозы ламотриджина при его добавлении к существующей терапии лопинавиром/ритонавиром не является обязательной. Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может понадобиться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении применения лопинавира/ритонавира – её уменьшение. Мониторинг ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста (от 65 лет) Коррекция дозы препарата в соответствии с рекомендуемой схемой не является обязательной. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе существенно не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов до 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность При применении ламотриджина пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливать в соответствии с назначенными сопутствующими лекарственными средствами; уменьшение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Печёночная недостаточность Начальную, наращиваемую и поддерживающую дозы следует уменьшить примерно на 50 % пациентам с умеренной (степень В по классификации Чайлд-Пью) и на 75 % пациентам с тяжёлой (степень С по классификации Чайлд-Пью) степенью печёночной недостаточности. Наращиваемую и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от клинического ответа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Действие ламотриджина в качестве монотерапии для лечения детей в возрасте до 2 лет или дополнительной терапии для лечения детей в возрасте до 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям этой возрастной категории. Ламотриджин не показан для применения детям (в возрасте до 18 лет) с биполярным расстройством, поскольку эффективность препарата не была установлена и в связи с повышенным риском возникновения суицидальных намерений (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы и признаки Имеются сообщения о случаях острой передозировки (при приёме доз, которые в 10-20 раз превышали максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические приступы и кома. Также у пациентов с передозировкой наблюдали удлинение интервала QRS на электрокардиограмме (задержка внутрижелудочковой проводимости) и удлинение интервала QT. Расширение комплекса QRS до более чем 100 мс может быть связано с более тяжёлой токсичностью. Лечение При передозировке пациента необходимо госпитализировать для проведения соответствующей поддерживающей терапии. Следует применить терапию, направленную на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями, принимая во внимание потенциальное влияние на сердечную проводимость (см. раздел «Особенности применения»). Использование внутривенной липидной терапии можно рассмотреть для лечения кардиотоксичности, которая недостаточно реагирует на бикарбонат натрия. Нет опыта применения гемодиализа для лечения передозировки. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20 % ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Побочные реакции при показаниях к лечению эпилепсии и биполярных расстройств, основанные на имеющихся данных контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта, приведены ниже. Частотные категории получены в ходе контролируемых клинических исследований (монотерапии эпилепсии (отмечены как †) и биполярного расстройства (отмечены как §)). Если частотные категории по клиническим данным исследований эпилепсии и биполярного расстройства различаются, применяется наименьшая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований частотные категории были получены из другого клинического опыта. Для оценки частоты возникновения побочных действий использовалась следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – кожные высыпания 5†§; нечасто – алопеция, реакции фоточувствительности; редко – мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона§; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями 2. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко – гематологические отклонения 1 (включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – лимфаденопатия 1, псевдолимфома. Со стороны иммунной системы: очень редко – синдром гиперчувствительности 2; частота неизвестна – гипогаммаглобулинемия. Со стороны психики: часто – агрессивность, раздражительность; очень редко – тики (моторные и/или фонические тики), галлюцинации и спутанность сознания; частота неизвестна – кошмарные сновидения. Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль§; часто – сонливость†§, бессонница†, головокружени冧, тремор†, тревожное состояние§; нечасто – атаксия†; редко – нистагм†, асептический менингит (см. раздел «Особенности применения»); очень редко – неустойчивость, нарушения движения, обострение болезни Паркинсона 3, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз†, увеличение частоты приступов. Со стороны органов зрения: нечасто – диплопия†, нечеткость зрения†; редко – конъюнктивит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота†, рвота†, диарея†, сухость во рту§. Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – повышение показателей функциональных печеночных тестов, нарушение функции печени 4, печеночная недостаточность. Со стороны почек и мочевыводящей системы: частота неизвестна – тубулоинтерстициальный нефрит, синдром тубулоинтерстициального нефрита с увеитом. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – артралгия§; очень редко – волчаноподобные реакции. Общие нарушения: часто – утомляемость†, боль§, боль в спине§.

Описание отдельных побочных реакций 1. Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с реакцией на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) или синдромом гиперчувствительности (см. разделы «Особенности применения» и «Нарушения со стороны иммунной системы»). 2 Также сообщалось о высыпании как части этого синдрома, также известного как DRESS. Это состояние сопровождалось различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в показателях крови и нарушения функции печени и почек. Синдром может иметь различные степени тяжести и в редких случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и, при отсутствии других причин, отменить прием ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). 3 Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях. Было отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, а также отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния. 4 Нарушение функции печени обычно ассоциируется с реакциями гиперчувствительности, однако описаны отдельные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности. 5 В клинических исследованиях среди взрослых кожная сыпь наблюдалась у 8–12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6 % пациентов, принимавших плацебо. Сыпь была причиной отмены препарата у 2 % пациентов. Кожная сыпь имела макулопапулезный характер, чаще всего возникала в течение восьми недель от начала лечения и исчезала после отмены ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина выздоравливают, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к смерти (см. раздел «Особенности применения»). Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с: - высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»); - одновременным применением вальпроатов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существуют сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, получающих длительную терапию ламотриджином. Механизм, с помощью которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не определен.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 или по 6 блистеров в картонной упаковке.

Пожалуйста, пришлите текст инструкции, который нужно перевести на русский язык. Сейчас в вашем сообщении есть только слова «За рецептом», без самого текста для перевода.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давыдовского Григория, 54. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛАНИСТОР (LANISTOR ®)