Ламотрин 25 мг, таблетки дисперговані

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛАМОТРИН® (LAMOTRIN)

действующее вещество: ламотриджин; 1 таблетка диспергируемая содержит 25 мг, 50 мг или 100 мг ламотриджина; вспомогательные вещества: магния карбонат тяжелый, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, сахарин натрия, кроспovidон, целлюлоза микрокристаллическая и гуаровая камедь, ароматизатор «Черная смородина» (Silarom 1202002208), магния стеарат.

Таблетки диспергируемые. Основные физико-химические свойства: таблетки диспергируемые, по 25 мг: белые или почти белые, круглые плоскоцилиндрические с фаской, без оболочки, с маркировкой «25», диаметр таблетки 5,5 мм; таблетки диспергируемые, по 50 мг: белые или почти белые, круглые плоскоцилиндрические с фаской, без оболочки, с маркировкой «50», диаметр таблетки 7 мм; таблетки диспергируемые, по 100 мг: белые или почти белые, круглые плоскоцилиндрические с фаской, без оболочки, с маркировкой «100», диаметр таблетки 9 мм.

Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код АТХ N03A X09.

Механизм действия

Согласно результатам фармакологических исследований, ламотриджин является use-зависимым и потенциалзависимым блокатором потенциалзависимых натриевых каналов. Он подавляет устойчивую повторную активацию нейронов и тормозит высвобождение глутамата (нейромедиатора, который играет ключевую роль в возникновении эпилептических приступов). Вероятно, что именно этим эффектом обусловлены противосудорожные свойства ламотриджина. Вместе с тем механизмы, обеспечивающие терапевтический эффект ламотриджина при биполярном расстройстве, остаются неустановленными, хотя взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами играет важную роль.

Исследования влияния лекарственных средств на центральную нервную систему выявили отсутствие различия у здоровых добровольцев при применении 240 мг ламотриджина и плацебо, тогда как и 1000 мг фенитоина, и 10 мг диазепама существенно ухудшали мелкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также вызывали субъективный седативный эффект. В другом исследовании разовые пероральные дозы 600 мг карбамазепина значительно ухудшали мелкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также увеличили частоту сердечных сокращений. При этом результаты применения ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг не отличались от плацебо. Влияние ламотриджина на проводимость сердца В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев влияние повторных доз ламотриджина (до 400 мг/сутки) на проводимость сердца оценивали с помощью ЭКГ в 12 отведениях. При сравнении с плацебо клинически значимого влияния ламотриджина на интервал QT не наблюдалось. Клиническая эффективность и безопасность Профилактика эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством Эффективность ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством типа I оценивали в двух исследованиях. Исследование SCAB2003 – многоцентровое, двойное слепое, с двойной имитацией, плацебо- и литийконтролируемое, рандомизированное исследование фиксированной дозы для долгосрочной профилактики рецидивирующих и рекуррентных эпизодов депрессии и/или мании – проводили с участием пациентов с биполярным расстройством I типа с имеющимся или недавно перенесенным большим депрессивным эпизодом. После стабилизации с помощью монотерапии ламотриджином или дополнительной терапии пациенты были случайным образом распределены в одну из пяти групп лечения продолжительностью до 76 недель (18 месяцев): ламотриджин (50, 200, 400 мг/сутки), литий (уровень в сыворотке крови от 0,8 до 1,1 мМоль/л) или плацебо. Первичной конечной точкой было «время до вмешательства через эпизод настроения (TIME)», где вмешательствами считались дополнительная фармакотерапия или электросудорожная терапия (ЭСТ). Исследование SCAB2006 проводили по аналогичному со SCAB2003 дизайну, но с применением более гибкого режима дозирования ламотриджина (от 100 до 400 мг/сутки) и с участием пациентов с биполярным расстройством I типа с имеющимся или недавно перенесенным маниакальным эпизодом. Результаты приведены в таблице 1. Краткое содержание результатов исследований эффективности ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством I типа Таблица 1 Доля пациентов без событий на 76-й неделе Исследование SCAB2003 Биполярное расстройство I типа Исследование SCAB2006 Биполярное расстройство I типа Критерий включения Большой депрессивный эпизод Большой маниакальный эпизод Ламотриджин Литий Плацебо Ламотриджин Литий Плацебо Без вмешательства 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04 р-значение log rank теста 0,004 0,006 - 0,023 0,006 - Без депрессии 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40 р-значение log rank теста 0,047 0,209 - 0,015 0,167 - Без мании 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37 р-значение log rank теста 0,339 0,026 - 0,280 0,006 - Дополнительный анализ времени до первого депрессивного эпизода и времени до первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода показал, что у пациентов, получавших ламотриджин, первый депрессивный эпизод наступал статистически позже, чем у пациентов группы плацебо. Статистической разницы во времени до первого маниакального / гипоманиакального или смешанного эпизода не выявлено. Эффективность ламотриджина в сочетании со стабилизаторами настроения не изучена должным образом. Дети Дети в возрасте от 1 до 24 месяцев Эффективность и безопасность дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 до 24 месяцев оценивали в небольшом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании отмены препарата. Лечение начали у 177 пациентов с титрования дозы по схеме, рекомендованной для детей в возрасте от 2 до 12 лет. Наименьшую доступную дозу ламотриджина содержат таблетки по 2 мг. Поэтому в некоторых случаях стандартную схему дозирования во время фазы титрования было соответствующим образом скорректировано (например, путем применения таблетки 2 мг через день при расчетной дозе менее 2 мг). Концентрации в сыворотке крови определяли в конце 2-й недели фазы титрования и фазы применения следующей дозы, сниженной или не повышенной вследствие достижения концентраций, превышающих 0,41 мкг/мл – прогнозируемых концентраций у взрослых пациентов в данной временной точке терапии. В конце 2-й недели некоторым пациентам потребовалось снижение дозы до 90 %. 38 пациентов с терапевтическим эффектом (снижение частоты судорожных приступов на > 40 %) рандомизировали в две группы: плацебо или дальнейший прием ламотриджина. Отсутствие эффективности дальнейшей терапии было зафиксировано у 84 % пациентов группы плацебо (16 из 19) и у 54 % пациентов группы ламотриджина (11 из 19). Разница не была статистически значимой: 26,3 %, 95 % ДИ – 2,6 % < > 50,2 %, p = 0,07. Всего до 72 недель 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев получали ламотриджин в дозах от 1 до 15 мг/кг/сутки. Профиль безопасности ламотриджина у детей этой возрастной группы был аналогичен профилю безопасности у старших детей за исключением прогрессирования судорог (≥ 50 %), которое у детей в возрасте до 2 лет отмечали статистически чаще (26 %), чем у старших (14 %). Синдром Леннокса – Гасто Данные о монотерапии при приступах, связанных с синдромом Леннокса – Гасто, отсутствуют. Профилактика эпизодов настроения у детей (10–12 лет) и подростков (13–17 лет) В многоцентровом, с параллельными группами, плацебоконтролируемом, двойном слепом, рандомизированном исследовании отмены препарата оценивали безопасность и эффективность ламотриджина IR в таблетках с немедленным высвобождением как дополнительной поддерживающей терапии для отсрочки эпизодов настроения у детей и подростков (10–17 лет) обоих полов, у которых было диагностировано биполярное расстройство I типа и достигнута ремиссия или улучшение в результате применения ламотриджина в комбинации с антипсихотическими лекарственными средствами или другими антидепрессантами. Первичный анализ эффективности (время до наступления биполярного события) не показал статистически значимого результата (p = 0,0717), что свидетельствовало об отсутствии эффективности. Кроме того, анализ безопасности показал повышенный уровень суицидального поведения в группе ламотриджина: 5 % (4 пациентов) по сравнению с 0 в группе плацебо.

Абсорбция

При отсутствии выраженного пресистемного метаболизма препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. После перорального приёма максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа. Время достижения максимальной концентрации несколько удлиняется при применении препарата после еды, однако на уровень абсорбции это не влияет. Существуют значительные межиндивидуальные вариации максимальных концентраций в равновесном состоянии, однако индивидуальные показатели одного пациента, как правило, не варьируют.

Распределение

Примерно 55 % дозы препарата связывается с белками плазмы крови. Токсический эффект вследствие вытеснения из белков плазмы крови маловероятен. Уровень распределения составляет от 0,92 до 1,22 л/кг.

Биотрансформация

Установлено, что главным ферментом, ответственным за метаболизм ламотриджина, является УДФ-глюкуронилтрансфераза. Лишь в незначительной степени, в зависимости от дозы, ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм. Однако влияние препарата на фармакокинетику других противосудорожных средств не доказано, а имеющиеся данные свидетельствуют, что взаимодействие между ламотриджином и другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450, маловероятно.

Выведение

Теоретический плазменный клиренс у здоровых добровольцев составляет примерно 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина происходит преимущественно путём образования метаболита с последующим выведением глюкуронид-конъюгированного материала с мочой. В неизменённом виде менее 10 % дозы выводится с мочой. Лишь 2 % преобразованного ламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и период полувыведения зависят от дозы. Теоретический период полувыведения из плазмы крови здоровых добровольцев составляет примерно 33 часа (от 14 до 103 часов). В исследовании с участием пациентов с синдромом Жильбера средний теоретический клиренс у таких субъектов был на 32 % ниже, чем в контрольной группе, но в пределах диапазона, определённого для общей выборки пациентов. Период полувыведения ламотриджина существенно зависит от одновременно применяемых лекарственных средств. Средний период полувыведения может сократиться примерно на 14 часов при одновременном применении таких индукторов глюкуронизации, как карбамазепин и фенитоин, или увеличиться примерно на 70 часов при одновременном приёме только вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность

До самой высокой исследуемой дозы – 450 мг – фармакокинетика ламотриджина демонстрировала линейную зависимость.

Отдельные группы пациентов

Дети

Клиренс, рассчитанный в зависимости от массы тела, выше у детей, чем у взрослых, и самый высокий у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей в целом короче, чем у взрослых. При одновременном применении с такими индукторами энзимов, как карбамазепин и фенитоин, период полувыведения составляет в среднем примерно 7 часов и увеличивается до 45–50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети в возрасте от 2 до 26 месяцев

У 143 пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг при пероральном применении одинаковых доз из расчёта на килограмм массы тела был зафиксирован более низкий клиренс по сравнению с таковым у детей старше 2 лет с аналогичной массой тела. Средний период полувыведения у детей в возрасте до 26 месяцев при применении ферментиндуцирующей терапии составлял 23 часа, при одновременном приёме вальпроата – 136 часов и 38 часов без применения препаратов, являющихся ингибиторами или индукторами ферментов. Межиндивидуальная вариабельность клиренса при применении пероральных доз у пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев была высокой (47 %). Прогнозируемые концентрации в сыворотке крови пациентов этой возрастной группы находились в пределах показателей старшей группы, хотя при массе тела менее 10 кг у некоторых пациентов наблюдались более высокие показатели максимальной концентрации.

Пациенты пожилого возраста

Результаты фармакокинетического анализа пациентов с эпилепсией, участвовавших в одном исследовании, не показали клинически значимых различий по клиренсу ламотриджина между пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами. После однократных доз теоретический клиренс уменьшался на 12 %: с 35 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 70 лет. После 48 недель лечения снижение составило 10 %: с 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пациентов пожилого возраста. Фармакокинетику ламотриджина также изучали у 12 здоровых добровольцев пожилого возраста, которым применяли однократную дозу 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится в пределах средних показателей клиренса (0,31 – 0,65 мл/мин/кг), полученных в 9 исследованиях с участием взрослых пациентов непожилого возраста после применения однократных доз от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функций почек

12 добровольцев с хронической почечной недостаточностью и 6 пациентов на гемодиализе получили разовую дозу 100 мг ламотриджина. Средний клиренс составил 0,42 мл/мин/кг (при хронической почечной недостаточности), 0,33 мл/мин/кг (в период между сеансами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часов (при хронической почечной недостаточности), 57,4 часов (в период между сеансами гемодиализа) и 13,0 часов (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часами у здоровых добровольцев. В среднем примерно 20 % (от 5,6 до 35,1) имеющегося в организме ламотриджина выводились в течение четырёхчасового сеанса гемодиализа. Начальные дозы ламотриджина для этой группы пациентов необходимо определять с учётом тех лекарственных средств, которые пациент применяет одновременно. Снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительным нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функций печени

Исследование фармакокинетики однократной дозы проводили с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в контрольной группе. У пациентов с печёночной недостаточностью степени А, В и С (по классификации Чайлда – Пью) средний теоретический клиренс ламотриджина составил соответственно 0,31 мл/мин/кг, 0,24 мл/мин/кг и 0,10 мл/мин/кг по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у добровольцев контрольной группы. Начальную, титруемую и поддерживающую дозы для пациентов с печёночной недостаточностью умеренной и тяжёлой степени необходимо уменьшить.

Доклинические данные по безопасности

Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, проявляет антиаритмическую активность класса IB. Он подавляет сердечные натриевые каналы человека, демонстрируя быструю кинетику начала и окончания, а также сильную потенциалзависимость, что соответствует действию других антиаритмических средств класса IB. В терапевтических дозах ламотриджин не замедлял желудочковую проводимость (с расширением QRS) у здоровых добровольцев при тщательном исследовании QT. Однако у пациентов с клинически значимым структурным или функциональным заболеванием сердца ламотриджин может потенциально замедлить желудочковую проводимость сердца (с расширением QRS) и вызывать проаритмию (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Эпилепсия Взрослые и дети старше 13 лет Дополнительная терапия или монотерапия парциальных и генерализованных эпилептических приступов, включая тонико-клонические приступы. Приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто. Препарат Ламотрин® назначают как дополнительную терапию, но при синдроме Леннокса-Гасто он может быть назначен в качестве начального противоэпилептического препарата (ПЭП). Дети от 2 до 12 лет Дополнительная терапия парциальных и генерализованных эпилептических приступов, включая тонико-клонические приступы и приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто. Монотерапия типичных абсансов. Биполярное расстройство Взрослые (старше 18 лет) Предотвращение депрессивных состояний у больных с биполярным расстройством I типа, которые преимущественно страдают от депрессивных состояний. Препарат Ламотрин® не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Препарат Ламотрин® противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к ламотриджину или к любому другому компоненту препарата.

Исследования взаимодействий проводили с участием только взрослых пациентов. Было установлено, что уридин 5’-дифосфо (УДФ)-глюкуронил трансфераза (УГТ) — это фермент, отвечающий за метаболизм ламотриджина. Таким образом, препараты, индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию, могут влиять на клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют глюкуронилтрансферазу, также могут усилить метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или подавление окислительных ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но этот эффект умеренный и не имеет значимых клинических последствий. Те препараты, которые, как доказано, имеют клинически значимое влияние на концентрацию ламотриджина, указаны в Таблице 2. Специальные рекомендации по дозированию этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы». Кроме того, в этой таблице перечислены те препараты, которые, как было показано, мало или вовсе не влияют на концентрацию ламотриджина. Как правило, не ожидается, что одновременное применение таких препаратов будет иметь какое-либо клиническое влияние. Однако следует предостеречь пациентов с эпилепсией, состояние болезни которых особенно чувствительно к колебаниям концентрации ламотриджина. Влияние лекарственных средств на концентрацию ламотриджина Таблица 2 Лекарственные средства, повышающие концентрацию ламотриджина Лекарственные средства, снижающие концентрацию ламотриджина Лекарственные средства, незначительно или вовсе не влияющие на концентрацию ламотриджина Вальпроат Карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал, рифампицин, лопинавир/ритонавир, атазанавир/ритонавир, комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрел* Литий, бупропион, оланзапин, окскарбазепин, фелбамат, габапентин, леветирацетам, прегабалин, топирамат, зонизамид, арипипразол, лакосамид, парацетамол, перампанел *Подробную информацию о дозировании см. в подразделе «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Указания по дозированию для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. в подразделе «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения». Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вальпроат, тормозящий глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в два раза. Пациентам, одновременно получающим вальпроат, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Некоторые ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие ферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и ускоряют метаболизм ламотриджина. Пациентам, одновременно получающим фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или примидон, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включавших головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту, у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина с участием здоровых взрослых добровольцев, однако уменьшение дозы изучено не было. Известно, что в процессе исследований с участием здоровых взрослых добровольцев, принимавших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не изменял метаболизм окскарбазепина. Пациентам, одновременно получающим окскарбазепин, следует применять режим дозирования для вспомогательной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»). В процессе исследований с участием здоровых добровольцев было выявлено, что одновременное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раз в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раз в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего. Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, применявших ламотриджин с габапентином или без него, было выявлено, что габапентин не изменяет теоретический клиренс ламотриджина. Потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентрации обоих препаратов в сыворотке крови в ходе плацебоконтролируемых клинических исследований. По этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга. Равновесная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при одновременном применении с прегабалином (200 мг 3 раз в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет. Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15 % увеличивает концентрацию топирамата. По данным исследования, применение зонисамида (200-400 мг/сутки) вместе с ламотриджином (150-500 мг/сутки) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина. На концентрацию ламотриджина в плазме крови не влияло одновременное применение лакосамида (200, 400 или 600 мг/сутки) в плацебоконтролируемых клинических испытаниях у пациентов с парциальными приступами судорог. В объединенном анализе данных трех плацебоконтролируемых клинических исследований, изучавших дополнительный одновременный прием перампанела у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, наибольшая исследованная доза перампанела (12 мг/сутки) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на 10 %. Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связей с белками крови. Взаимодействие с другими психотропными веществами (см. раздел «Способ применения и дозы») При одновременном приеме 100 мг/сутки ламотриджина и 2 г глюконата лития безводного, применявшегося 2 раз в сутки в течение 6 дней 20 здоровыми добровольцами, фармакокинетика лития не изменилась. В исследовании с участием 12 пациентов многократные пероральные дозы бупропиона не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику разовой дозы ламотриджина и приводили лишь к незначительному увеличению площади под кривой «концентрация-время» глюкуронида ламотриджина. В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев 15 мг оланзапина снижали Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в среднем на 24 % и 20 % соответственно. 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапина. Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в процессе исследований с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При одновременном применении 2 мг рисперидона с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 из 20 добровольцев при применении только рисперидона. Ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина не выявлено. В ходе клинического исследования с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (100 – 400 мг/сутки), дозу арипипразола увеличивали с 10 мг/сутки до 30 мг/сутки в течение 7 дней и применяли еще в течение 7 дней. В целом наблюдалось примерно 10 % снижение Cmax и AUC ламотриджина. Эксперименты in vitro показали, что присутствие амитриптилина, бупропиона, клоназепама, галоперидола или лоразепама в минимальной степени может замедлять образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Эти опыты также показали, что метаболизм ламотриджина не подавляется клозапином, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертралином или тразодоном. По данным изучения метаболизма бufuралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP2D6. Взаимодействие с гормональными контрацептивами Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина Известно, что в процессе исследования с участием 16 женщин-добровольцев, принимавших таблетку ламотриджина с комбинацией этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг, было отмечено увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, вызвало снижение AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. При условии недельного перерыва в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва, достигая в среднем примерно в 2 раза более высокого уровня, чем при одновременном применении препаратов (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении гормональных контрацептивов коррекция доз ламотриджина на этапе титрования не требуется. Однако поддерживающие дозы ламотриджина следует увеличивать или уменьшать каждый раз, когда пациентка начинает или прекращает прием гормональных контрацептивов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев ламотриджин в равновесных концентрациях при применении 300 мг препарата не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, вызывало снижение AUC и Cmax левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерения уровня сывороточного фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола в ходе исследования показали подавление яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови выявили, что нет никаких гормональных признаков овуляции ни у одной из 16 женщин. Влияние изменений уровней сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» раздела «Особенности применения» о дозировании для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе свыше 300 мг не изучали. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводили. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Известно, что в процессе исследований с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, увеличивалась скорость выведения и уменьшался период полураспада ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, получающим сопутствующую терапию рифампицином, необходимо придерживаться режима лечения, рекомендованного при лечении ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»). По данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир примерно в 2 раза снижает плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Пациентам, уже применяющим лопинавир/ритонавир, следует придерживаться режима терапии, рекомендованного при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»). По данным исследований с участием здоровых добровольцев, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшало AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно. Пациентам, уже применяющим лопинавир/ритонавир, следует придерживаться соответствующего режима дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»). По данным исследований на здоровых добровольцах, применение парацетамола в дозировке 1 г (четыре раза в сутки) уменьшало AUC и Cmin ламотриджина в плазме крови в среднем на 20 % и 25 % соответственно. Исследования in vitro продемонстрировали, что только ламотриджин, но не его N(2)-глюкуронидный метаболит, является ингибитором органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2) в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные свидетельствуют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с IC50 показателем 50 53,8 µМ. Одновременное применение ламотриджина с лекарственными средствами, которые являются субстратами ОКТ 2 и выводятся почками (например, метформин, габапентин, варениклин), может приводить к повышению плазменных концентраций этих препаратов. Клиническая значимость этого эффекта остается невыясненной, но пациентам, параллельно принимающим такие лекарственные средства, ламотриджин следует применять с осторожностью.

Особые предупреждения

Кожная сыпь

В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь умеренная и проходит без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжёлых кожных реакций, требовавших госпитализации и прекращения лечения ламотриджином. К ним относились случаи сыпи, потенциально угрожающей жизни, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), также известная как синдром гиперчувствительности (HSS) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых после применения ламотриджина возникали синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз либо лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), повторно назначать ламотриджин нельзя.

У взрослых, участвовавших в исследованиях с соблюдением современных рекомендаций по дозированию ламотриджина, частота тяжёлых кожных высыпаний составляет примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно в половине этих случаев диагностировали синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000). Частота тяжёлых кожных высыпаний у больных биполярными расстройствами составляет 1 на 1000.

У детей риск возникновения серьёзных кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По данным исследований с применением ламотриджина, частота случаев сыпи, приводившей к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных. У детей первые признаки кожной сыпи могут ошибочно приниматься за инфекцию. Поэтому врачи должны учитывать возможность развития побочной реакции на препарат у детей, если сыпь и лихорадка возникают в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотриджином, а также с сопутствующим применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»). С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения пациентов, имевших в анамнезе аллергию или сыпь при применении других противоэпилептических препаратов, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза. Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского (преимущественно китайского и тайского) происхождения связан с риском развития синдрома Стивенса-Джонсона / токсического эпидермального некролиза при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-B*1502 даёт положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить.

При появлении кожной сыпи следует незамедлительно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребёнка) и прекратить лечение ламотриджином, если нет доказательств, что кожная сыпь не связана с приёмом препарата. Не рекомендуется возобновлять приём ламотриджина в случаях, когда его предыдущее назначение было отменено из-за появления сыпи. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Также сообщалось, что кожная сыпь является частью DRESS-синдрома, также известного как синдром гиперчувствительности. Это состояние сопровождается различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отёк лица, отклонения показателей крови от нормы и нарушения функции печени, почек и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь различную степень тяжести и редко может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свёртыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки повышенной чувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует незамедлительно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить приём ламотриджина.

В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратимый характер, но иногда может повторяться при повторном применении ламотриджина. Повторное применение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжёлый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменён в связи с появлением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя.

Также были сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после повышения дозы или при быстром титровании. Если у пациента с признаками фоточувствительности (например, сильный солнечный ожог) есть подозрение на фоточувствительность, связанную с ламотриджином, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и соблюдать защитные меры (например, использование защитной одежды и солнцезащитных средств).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется следующими признаками и симптомами: лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение концентрации ферритина в сыворотке, гипертриглицеридемия и нарушения функции печени и свёртывания крови. Симптомы обычно возникают в течение 4 недель от начала лечения. ГЛГ может быть опасен для жизни. Пациентов следует проинформировать о симптомах, связанных с ГЛГ, а также им следует посоветовать немедленно обратиться к врачу при появлении этих симптомов во время лечения ламотриджином. Необходимо незамедлительно осмотреть пациентов, у которых развиваются эти признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует немедленно прекратить терапию ламотриджином, если иная причина развития симптомов не может быть установлена.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск

При лечении пациентов с различными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. Данные метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, продемонстрировали незначительное увеличение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска из-за применения ламотриджина. Поэтому больных нужно тщательно контролировать на наличие у них признаков суицидальных намерений и поведения. При появлении таких признаков больные и те, кто за ними ухаживает, должны обратиться за медицинской помощью.

У пациентов с биполярными расстройствами ухудшение симптомов депрессии и/или суицидальное поведение может наблюдаться независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, в том числе ламотриджин. За пациентами, которые лечатся ламотриджином по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или при изменении дозирования. У некоторых пациентов, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодых и у пациентов, которые проявляли значительную степень суицидальных намерений до начала лечения, может быть больший риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует внимательного наблюдения во время лечения. При клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и/или появлении суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжёлые, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов, следует рассмотреть целесообразность изменения терапевтического режима, включая прекращение приёма препарата.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Снижение уровня ламотриджина может приводить к потере контроля над судорогами. Для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо увеличить (путём титрации) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). После прекращения приёма гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может возрасти вдвое. Увеличение концентраций ламотриджина может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому пациентки должны находиться под пристальным наблюдением врача.

У женщин, которые ещё не принимают препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже принимают гормональные контрацептивы (с недельным перерывом между курсами), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому следует рассмотреть целесообразность контрацепции без недельного перерыва между курсами (например, непрерывная гормональная контрацепция или негормональные методы). Взаимодействие ламотриджина с другими пероральными контрацептивами или гормонозаместительными препаратами не изучали, однако они могут аналогичным образом влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

По результатам клинического исследования взаимодействия, в котором участвовали 16 здоровых добровольцев, было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке при применении ламотриджина совместно с гормональными контрацептивами (комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Однако нельзя исключать возможности, что у некоторых пациенток, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентки должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.

Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2)

Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции через белки органических катионных транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Это может приводить к увеличению плазменного уровня некоторых препаратов, которые экскретируются главным образом указанным путём. Поэтому применение ламотриджина с субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходило каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объёма эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и в эритроцитах в течение одного года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение пяти лет.

Почечная недостаточность

В ходе исследований однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не менялась. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Ламотриджин не следует назначать пациентам, которые уже получают какой-либо другой препарат, содержащий ламотриджин, без консультации врача.

Развитие детей

Данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.

Синдром Бругада – тип ЭКГ и другие нарушения сердечного ритма и аномалии проводимости

Аритмогенная ST-T аномалия и типичная ЭКГ синдрома Бругада наблюдались у пациентов, применявших ламотриджин. Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, может замедлять желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и вызывать проаритмию у пациентов с заболеваниями сердца. Ламотриджин действует как слабый антиаритмический препарат класса IB, что обусловливает потенциальные риски развития тяжёлых или летальных сердечных событий. Одновременное применение других блокаторов натриевых каналов может усиливать такие риски. По итогам углублённого анализа влияния на интервал QT у здоровых добровольцев ламотриджин в терапевтических дозах до 400 мг/сутки не замедлял желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и не приводил к удлинению интервала QT.

Необходимо тщательно взвесить целесообразность применения ламотриджина пациентам с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца, такими как синдром Бругада или другие сердечные каналопатии, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, блокада сердца или желудочковые аритмии. Если назначение ламотриджина таким пациентам клинически обосновано, перед началом применения препарата следует проконсультироваться с врачом-кардиологом.

Эпилепсия

Внезапное прекращение приёма ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приёма препарата (как, например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует уменьшать постепенно, в течение не менее 2 недель.

По данным литературы, тяжёлые эпилептические приступы, включая эпилептический статус, могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином. Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в отношении частоты возникновения приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более одного типа приступов, улучшение контроля над одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля над другим типом приступов.

Лечение ламотриджином может усугублять миоклонические приступы. Есть данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с препаратами-индукторами ферментов слабее, чем на лечение комбинацией неиндуцирующих ферменты противоэпилептических средств. Причина этого неизвестна. При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства

Дети (в возрасте до 18 лет)

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Общий риск, связанный с приёмом противоэпилептических препаратов

Женщинам репродуктивного возраста необходима консультация специалиста. Когда женщина планирует беременность, противоэпилептическую терапию следует пересмотреть соответствующим образом. Если пациентка уже получает противоэпилептические препараты, необходимо избегать резкой отмены, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических приступов и иметь серьёзные последствия для женщины и плода. Предпочтение следует отдавать монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПЭП увеличивает риски развития врождённых пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от применяемых ПЭП.

Риск, связанный с применением ламотриджина

Беременность

Большое количество данных о беременных женщинах, которые получали монотерапию ламотриджином в I триместре беременности (более 8700), не указывают на существенное повышение риска возникновения серьёзных врождённых пороков развития, в том числе расщелины губы и нёба. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность. Если терапия ламотриджином считается необходимой в период беременности, рекомендуется его применение в минимально возможной терапевтической дозе. Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на дигидрофолатредуктазу, поэтому теоретически может повысить риск нарушения эмбрионального развития путём снижения уровня фолиевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность приёма фолиевой кислоты во время планирования и в ранние сроки беременности.

Физиологические изменения в период беременности могут влиять на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Существуют сообщения о снижении концентрации ламотриджина в плазме крови during беременности с потенциальным риском потери контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро увеличиться с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому концентрации ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать до, во время и после беременности, а также вскоре после родов. При необходимости следует адаптировать дозу для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке на том же уровне, что был до беременности, либо адаптировать её в соответствии с клиническим ответом. Кроме того, после родов необходимо контролировать возникновение дозозависимых нежелательных явлений.

Период грудного вскармливания

Сообщалось, что ламотриджин проникает в грудное молоко в различных концентрациях, в результате чего общая концентрация ламотриджина у младенца может достигать примерно 50 % от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Поэтому у некоторых детей, находившихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови мог достигать значений, при которых возможен фармакологический эффект. Необходимо соотносить потенциальную пользу от грудного вскармливания с возможным риском возникновения побочного действия у ребёнка. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за малышом и отслеживать нежелательные явления, такие как седативный эффект, сыпь, плохая прибавка в весе.

Фертильность. Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

По данным двух исследований с участием добровольцев было выявлено, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движением глаз, управлением телом, и субъективный седативный эффект не отличаются от такового при применении плацебо. При применении ламотриджина в клинических исследованиях сообщалось о побочных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия, поэтому пациенты должны сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, прежде чем садиться за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом о возможности управления автомобилем в этих случаях.

Таблетки ламотриджина диспергируемые можно разжёвывать, растворять в небольшом количестве воды (как минимум достаточном, чтобы покрыть всю таблетку) или проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды. Не следует пытаться делить жевательную таблетку перед приёмом. Если рассчитанная доза ламотриджина (например, для лечения детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушением функции печени) не кратна целым таблеткам, вводимая доза должна соответствовать ближайшему меньшему количеству целых таблеток. Повторное начало лечения. Врачам следует оценить необходимость повышения дозы до поддерживающей при возобновлении приёма ламотриджина у пациентов, которые по какой-либо причине прекратили приём ламотриджина, поскольку риск развития серьёзной сыпи связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем больший промежуток времени прошёл после приёма предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделять повышению дозы до поддерживающей. Если интервал от момента прекращения приёма ламотриджина превышает пять периодов полувыведения, следует повысить дозу препарата Ламотрин® до поддерживающей по существующей схеме. Не рекомендуется возобновление приёма ламотриджина пациентам, прекратившим приём из-за сыпи, связанной с предыдущей терапией ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения явно превышает риск. Эпилепсия. Рекомендации по повышению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей от 13 лет (см. таблицу 3), а также для детей от 2 до 12 лет (см. таблицу 4) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп её последующего повышения (см. раздел «Особенности применения»). В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления других ПЭП/лекарственных средств к схемам лечения, содержащим ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказывать на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуемые схемы лечения эпилепсии для взрослых и детей от 13 лет Таблица 3 Схема лечения 1-я + 2-я недели 3-я + 4-я недели Обычная поддерживающая доза Монотерапия 25 мг/сутки (один приём) 50 мг/сутки (один приём) 100–200 мг/сутки (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует повышать максимум на 50–100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 500 мг/сутки для достижения желаемого ответа. Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств 12,5 мг/сутки (принимать по 25 мг через день) 25 мг/сутки (один приём) 100–200 мг/сутки (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует повышать максимум на 25–50 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение: фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 50 мг/сутки (один приём) 100 мг/сутки (два приёма) 200–400 мг/сутки (два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует повышать максимум на 100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 700 мг/сутки для достижения желаемого ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина 25 мг/сутки (один приём) 50 мг/сутки (один приём) 100–200 мг/сутки (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует повышать максимум на 50–100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. Дети от 2 до 12 лет: рекомендуемая схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки)** Таблица 4 Схема лечения 1-я + 2-я недели 3-я + 4-я недели Обычная поддерживающая доза Монотерапия типичных абсансов 0,3 мг/кг/сутки (один или два приёма в сутки) 0,6 мг/кг/сутки (один или два приёма в сутки) 1–15 мг/кг/сутки (один или два приёма в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует повышать максимум на 0,6 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сутки. Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств 0,15 мг/кг/сутки* (один приём в сутки) 0,3 мг/кг/сутки (один приём в сутки) 1–5 мг/кг/сутки (один или два приёма в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует повышать максимум на 0,3 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сутки. Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 0,6 мг/кг/сутки (два приёма) 1,2 мг/кг/сутки (два приёма) 5–15 мг/кг/сутки (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует повышать максимум на 1,2 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 400 мг/сутки. Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина 0,3 мг/кг/сутки (один или два приёма) 0,6 мг/кг/сутки (один или два приёма) 1–10 мг/кг/сутки (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует повышать максимум на 0,6 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сутки. Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, которая рекомендуется для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. * Если расчётная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 1 мг, приём ламотриджина не рекомендуется. ** Если рассчитанная доза ламотриджина не может быть достигнута с помощью целых таблеток, дозу следует округлить до ближайшей дозы целой таблетки. Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребёнка и изменять дозу в случае изменения массы тела. Вполне вероятно, что пациенты в возрасте от 2 до 6 лет потребуют поддерживающей дозы, приближающейся к верхней границе рекомендуемого диапазона. Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЭП можно отменить и продолжить монотерапию препаратом Ламотрин®. Дети до 2 лет. Данные об эффективности и безопасности применения ламотриджина для дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 месяца до 2 лет (см. раздел «Особенности применения») ограничены. Данные о применении ламотриджина детям младше 1 месяца отсутствуют. Поэтому ламотриджин не рекомендуется для применения детям до 2 лет. Если на основании клинической необходимости принято решение о терапии ламотриджином, см. раздел «Особенности применения». Биполярное расстройство. Рекомендуемое повышение дозы и поддерживающие дозы для взрослых от 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает повышение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы в течение шести недель (таблица 5), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены при клинической целесообразности (таблица 6). Схемы коррекции дозы после дополнительного назначения других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП приведены в таблице 7. Из-за риска развития сыпи начальная доза и темп дальнейшего повышения дозы не должны превышаться (см. раздел «Особенности применения»). Взрослые (от 18 лет): рекомендуемая схема повышения дозы до достижения поддерживающей стабилизирующей суточной дозы при лечении биполярных расстройств Таблица 5 Схема лечения 1-я + 2-я недели 3-я + 4-я недели 5-я неделя Целевая стабилизирующая доза (6-я неделя)* Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина. 25 мг/сутки (один приём) 50 мг/сутки (один или два приёма) 100 мг/сутки (один или два приёма) 200 мг/сутки – обычная целевая доза для получения оптимального ответа (один или два приёма). В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне 100–400 мг/сутки. Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина – см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств 12,5 мг/сутки (по 25 мг через день) 25 мг/сутки (один приём) 50 мг/сутки (один или два приёма) 100 мг/сутки – обычная целевая доза для получения оптимального ответа (один или два приёма). Можно применять максимальную дозу 200 мг/сутки в зависимости от клинического ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 50 мг/сутки (один приём) 100 мг/сутки (два приёма) 200 мг/сутки (два приёма) 300 мг/сутки на 6-й неделе, при необходимости обычная целевая доза 400 мг/сутки увеличивается на 7-й неделе для достижения оптимального ответа (два приёма) Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему повышения дозы, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина с вальпроатом. * Целевая стабилизирующая доза меняется в зависимости от клинического ответа. Взрослые (от 18 лет): поддерживающая стабилизирующая суточная доза после отмены сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств. После достижения необходимой поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены согласно приведённым ниже схемам. Таблица 6 Схема лечения Текущая стабилизирующая доза ламотриджина (до прекращения приёма) 1-я неделя (начинается с прекращения приёма) 2-я неделя 3-я неделя и далее* Прекращение приёма вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина При отмене вальпроата стабилизирующую дозу удваивают, не превышая уровня повышения более чем на 100 мг/неделю 100 мг/сутки 200 мг/сутки Поддерживают дозу 200 мг/сутки (два приёма) 200 мг/сутки 300 мг/сутки 400 мг/сутки Поддерживают дозу 400 мг/сутки Прекращение приёма индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина Эта схема лечения применяется при прекращении приёма фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 400 мг/сутки 400 мг/сутки 300 мг/сутки 200 мг/сутки 300 мг/сутки 300 мг/сутки 225 мг/сутки 150 мг/сутки 200 мг/сутки 200 мг/сутки 150 мг/сутки 100 мг/сутки Прекращение приёма лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения применяется при прекращении приёма других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина Поддерживают целевую дозу, полученную в результате повышения (200 мг/сутки за 2 приёма) (диапазон доз 100–400 мг/сутки) Для пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), рекомендуемая схема лечения ламотриджином предусматривает первоначальное поддержание текущей дозы и последующую коррекцию дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа. * При необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сутки. Взрослые (от 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов пациентам с биполярными расстройствами. Клинического опыта изменения дозирования ламотриджина при назначении других препаратов нет. Однако на основании данных о взаимодействии лекарственных средств могут быть рекомендованы следующие схемы. Таблица 7 Схема лечения Текущая стабилизирующая доза (до дополнительного назначения) 1-я неделя (начинается с дополнительного назначения) 2-я неделя 3-я неделя и далее Дополнительное назначение вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении вальпроата независимо от применения любых сопутствующих лекарственных средств 200 мг/сутки 100 мг/сутки Поддерживать дозу 100 мг/сутки 300 мг/сутки 150 мг/сутки Поддерживать дозу 150 мг/сутки 400 мг/сутки 200 мг/сутки Поддерживать эту дозу 200 мг/сутки Дополнительное назначение индукторов глюкуронизации ламотриджина пациентам, не принимающим вальпроат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в зависимости от начальной дозы ламотриджина: Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении нижеуказанных препаратов без применения вальпроата: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир 200 мг/сутки 200 мг/сутки 300 мг/сутки 400 мг/сутки 150 мг/сутки 150 мг/сутки 225 мг/сутки 300 мг/сутки 100 мг/сутки 100 мг/сутки 150 мг/сутки 200 мг/сутки Дополнительное назначение лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина Поддерживают целевую дозу, полученную в результате повышения (200 мг/сутки; диапазон доз 100–400 мг/сутки) У пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, которая рекомендуется для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. Отмена ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами Известно, что по данным клинических исследований не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после быстрой отмены ламотриджина по сравнению с плацебо. Поэтому пациенты могут прекращать приём ламотриджина без постепенного снижения дозы. Дети (до 18 лет) Препарат Ламотрин® не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значительной эффективности и показали повышение суицидальности (см. раздел «Особенности применения»). Общие рекомендации по дозированию препарата Ламотрин® для особых групп пациентов Женщины, принимающие гормональные контрацептивы Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) увеличивает клиренс ламотриджина примерно в два раза, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда препарат не принимали, наблюдалось повышение уровня ламотриджина в 2 раза. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей недели, когда препарат не принимается, как терапии первой линии (например, постоянный приём гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Начало приёма гормональных контрацептивов пациентами, принимающими поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимающими индукторов его глюкуронизации Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев потребуется увеличить в 2 раза (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Рекомендуется, чтобы с начала приёма гормональных контрацептивов доза ламотриджина увеличивалась на 50 - 100 мг/сутки каждую неделю в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Повышение дозы не должно превышать указанного уровня, если только согласно клиническому ответу на лечение такое превышение не будет необходимым. Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приёма таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих недели без приёма таблеток, как терапии первой линии (например, постоянный приём гормональных контрацептивов или негормональные методы, см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Прекращение приёма гормональных контрацептивов пациентами, уже принимающими поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимающими препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо уменьшить на 50 % (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Суточную дозу ламотриджина рекомендуется снижать постепенно на 50 - 100 мг каждую неделю (не более 25 % от общей дозы в неделю) в течение 3 недель, если нет других показаний на основании индивидуального клинического ответа. Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, желающих прекратить приём гормональных контрацептивов, предусматривающих одну неделю неактивного лечения (неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приёма таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приёма контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения его приёма. Начало терапии ламотриджином у женщин, уже принимающих гормональные контрацептивы. Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведённым в таблицах. Начало и прекращение приёма гормональных контрацептивов пациентами, уже принимающими поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимающими индукторы глюкуронизации ламотриджина. Коррекция рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина не обязательна. Одновременное применение с атазанавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендуемой дозы ламотриджина при его добавлении к существующей терапии атазанавиром/ритонавиром не обязательна. Пациентам, уже принимающим поддерживающую дозу ламотриджина и не принимающим индукторов глюкуронизации, при дополнительном назначении атазанавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении приёма атазанавира/ритонавира — её уменьшение. Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендуемой дозы ламотриджина при его добавлении к существующей терапии лопинавиром/ритонавиром не обязательна. Пациентам, уже принимающим поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающим индукторов глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может понадобиться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении применения лопинавира/ритонавира — её уменьшение. Мониторинг ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2-х недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста (от 65 лет) Коррекция дозы препарата в соответствии с рекомендуемой схемой не обязательна. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе значительно не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов до 65 лет. Почечная недостаточность При применении препарата пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливают в соответствии с назначенными сопутствующими лекарственными средствами; уменьшение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Печёночная недостаточность Начальную, наращиваемую и поддерживающую дозы следует уменьшить примерно на 50 % пациентам с умеренной (шкала Чайлд-Пью, степень В) и на 75 % пациентам с тяжёлой (шкала Чайлд-Пью, степень С) степенью печёночной недостаточности. Наращиваемую и поддерживающую дозы нужно корректировать в зависимости от клинического ответа.

Действие ламотриджина в режиме монотерапии для лечения детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии для лечения детей в возрасте до 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям в этой возрастной категории. Ламотриджин не показан к применению детям (до 18 лет) с биполярным расстройством, поскольку эффективность препарата не была установлена и в связи с повышенным риском возникновения суицидальных намерений (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы и признаки

Имеются сообщения о случаях острой передозировки (при приёме доз, которые в 10-20 раз превышали максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушения сознания, большие эпилептические припадки и кома. Также при передозировке сообщалось о расширении зубца QRS (задержка внутрижелудочкового проведения) и удлинении интервала QT. Расширение комплекса QRS более чем на 100 мсек может быть связано с более тяжёлой токсичностью.

Лечение

В случае передозировки пациента необходимо госпитализировать для проведения соответствующей поддерживающей терапии. Необходимо применить терапию, направленную на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дополнительное лечение назначается по клиническим показаниям с учётом потенциальных рисков воздействия на желудочковую проводимость. Нет опыта применения гемодиализа для лечения передозировки. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20 % ламотриджина было выведено из организма во время сеанса гемодиализа продолжительностью 4 ч.

Побочные реакции для показаний к лечению эпилепсии и биполярных расстройств, основанные на имеющихся данных контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта, приведены в таблице ниже. Частотные категории получены в процессе контролируемых клинических исследований монотерапии эпилепсии (отмечены как †) и биполярного расстройства (отмечены как §). Если частотные категории по клиническим данным исследований эпилепсии и биполярного расстройства отличаются, применяется наименьшая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований частотные категории были получены из другого клинического опыта. Для оценки частоты возникновения побочных реакций использована следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1 000, < 1/100), редко (≥1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – кожная сыпь 5†§; нечасто – алопеция, реакция фоточувствительности; редко – синдром Стивенса-Джонсона§; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными проявлениями. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко – гематологические отклонения 1 (включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. раздел «Особенности применения»); неизвестно – лимфаденопатия 1, псевдолимфома кожи. Со стороны иммунной системы: очень редко – синдром гиперчувствительности 2; неизвестно – гипогаммаглобулинемия. Со стороны психики: часто – агрессивность, раздражительность; очень редко – тики (моторные и/или фонетические тики), галлюцинации и спутанность сознания; неизвестно – кошмары. Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль§; часто – сонливость†§, бессонница†, головокружени冧, тремор†, тревожное состояние§; нечасто – атаксия†; редко – нистагм†, асептический менингит (см. раздел «Особенности применения»); очень редко – неустойчивость, расстройства движения, обострение болезни Паркинсона 3, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз†, увеличение частоты приступов. Со стороны органов зрения: нечасто – диплопия†, нечеткость зрения†; редко – конъюнктивит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота†, рвота† и диарея†, сухость во рту§. Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – повышение показателей функциональных печеночных тестов, нарушение функции печени 4, печеночная недостаточность. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – артралгия§; очень редко – волчаноподобные реакции. Со стороны почек и мочевыделительной системы: неизвестно – тубулоинтерстициальный нефрит, синдром тубулоинтерстициального нефрита с увеитом. Общие нарушения: часто – утомляемость, боль§, боль в спине§. Описание отдельных нежелательных реакций 1 Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть связаны с реакцией на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)/синдромом гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения» и «Нарушения со стороны иммунной системы»). 2 Также сообщалось, что сыпь является частью синдрома, также известного как DRESS. Это состояние связано с различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в показателях крови, нарушение функции печени и почек. Синдром может иметь различные степени тяжести и в единичных случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует незамедлительно обследовать и, при отсутствии других причин, отменить прием ламотриджина. 3 Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях. Было отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, а также отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния. 4 Нарушение функции печени обычно ассоциируется с реакциями гиперчувствительности, но описаны отдельные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности. 5 В клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь наблюдалась у 8–12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6 % пациентов, принимавших плацебо. Сыпь была причиной отмены препарата у 2 % пациентов. Кожная сыпь имела макулопапулезный характер, чаще возникала в течение восьми недель от начала лечения и исчезала после отмены ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина выздоравливают, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»). Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с: - высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»); - одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существуют сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, получающих длительную терапию ламотриджином. Механизм, с помощью которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не определен. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

По рецепту

ФармаПас С.А./ PharmaPath S.A. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. 28 Октовриу, 1, Айя-Варвара, 123 51, Греция/ 28is Oktovriou 1, Agia Varvara, 123 51, Greece. Заявитель. ООО «АСИНО УКРАИНА» Местонахождение заявителя. Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8. В случае возникновения побочных эффектов и вопросов по безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «Асино Украина» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел./факс: +38 044 281 23 33.