Ламотрин 50, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛАМОТРИН 25 (LAMOTRIN 25) ЛАМОТРИН 50 (LAMOTRIN 50) ЛАМОТРИН 100 (LAMOTRIN 100)

действующее вещество: ламотриджин; 1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг или 50 мг, или 100 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), лактоза моногидрат, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы (Ламотрин 25), с риской с одной стороны (Ламотрин 50 и Ламотрин 100).

Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код АТХ N03A X09.

Механизм действия Как показывают результаты фармакологических исследований, ламотриджин является потенциалзависимым и зависимым от частоты блокатором потенциалзависимых натриевых каналов. Он подавляет стойкую повторную активацию нейронов и тормозит высвобождение глутамата (нейромедиатора, который играет ключевую роль в возникновении эпилептических приступов). Вероятно, что этим эффектом обусловлены противосудорожные свойства ламотриджина. В то же время остаются не установленными механизмы, обеспечивающие терапевтический эффект ламотриджина при биполярном расстройстве, хотя взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами играет важную роль.

Фармакодинамические эффекты Исследования влияния лекарственных средств на центральную нервную систему выявили отсутствие разницы у здоровых добровольцев при применении 240 мг ламотриджина и плацебо, тогда как и 1000 мг фенитоин, и 10 мг диазепам существенно ухудшали мелкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также вызывали субъективный седативный эффект. В другом исследовании разовые пероральные дозы 600 мг карбамазепина значительно ухудшали мелкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также увеличили частоту сердечных сокращений. При этом результаты применения ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг не отличались от плацебо.

Влияние ламотриджина на проводимость сердца В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев влияние повторных доз ламотриджина (до 400 мг/сутки) на проводимость сердца оценивали с помощью ЭКГ в 12 отведениях. При сравнении с плацебо клинически значимого влияния ламотриджина на интервал QT не наблюдалось.

Клиническая эффективность и безопасность Профилактика эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством Эффективность ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством типа I оценивали в двух исследованиях. Исследование SCAB 2003 – многоцентровое, двойное слепое, с двойной имитацией, плацебо- и литийконтролируемое, рандомизированное исследование фиксированной дозы для долгосрочной профилактики рецидивирующих и рекуррентных эпизодов депрессии и/или мании – проводили с участием пациентов с биполярным расстройством I типа с имеющимся или недавно перенесённым большим депрессивным эпизодом. После стабилизации с помощью монотерапии ламотриджином или дополнительной терапии пациенты были случайным образом распределены в одну из пяти групп лечения продолжительностью до 76 недель (18 месяцев): ламотриджин (50, 200, 400 мг/сутки), литий (уровень в сыворотке крови от 0,8 до 1,1 мМоль/л) или плацебо. Первичной конечной точкой было «время до вмешательства через эпизод настроения (TIME)», где вмешательствами считались дополнительная фармакотерапия или электросудорожная терапия (ЭСТ). Исследование SCAB2006 проводили по дизайну, аналогичному SCAB2003, но с применением более гибкого режима дозирования ламотриджина (от 100 до 400 мг/сутки) и с участием пациентов с биполярным расстройством I типа с имеющимся или недавно перенесённым маниакальным эпизодом. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1 Краткое изложение результатов исследований эффективности ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством I типа Доля пациентов без событий на 76-й неделе Исследование SCAB2003 Биполярное расстройство I типа Исследование SCAB2006 Биполярное расстройство I типа Критерий включения Большой депрессивный эпизод Большой маниакальный эпизод Ламотриджин Литий Плацебо Ламотриджин Литий Плацебо Без вмешательства 0, 22 0, 21 0, 12 0, 17 0, 24 0, 04 р-значение log rank теста 0, 004 0, 006 - 0, 023 0, 006 - Без депрессии 0, 51 0, 46 0, 41 0, 82 0, 71 0, 40 р-значение log rank теста 0, 047 0, 209 - 0, 015 0, 167 - Без мании 0, 70 0, 86 0, 67 0, 53 0, 64 0, 37 р-значение log rank теста 0, 339 0, 026 - 0, 280 0, 006 -

Дополнительный анализ времени до первого депрессивного эпизода и времени до первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода показал, что у пациентов, получавших ламотриджин, первый депрессивный эпизод наступал статистически позже, чем у пациентов группы плацебо. Статистической разницы во времени до первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода не выявлено. Эффективность ламотриджина в сочетании со стабилизаторами настроения должным образом не изучена.

Дети Дети в возрасте от 1 до 24 месяцев Эффективность и безопасность дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 до 24 месяцев оценивали в небольшом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании отмены препарата. Лечение начали у 177 пациентов с титрования дозы по схеме, рекомендованной для детей в возрасте от 2 до 12 лет. Наименьшую доступную дозу ламотриджина содержат таблетки по 2 мг. Поэтому в некоторых случаях стандартную схему дозирования на фазе титрования соответствующим образом корректировали (например, применяя таблетку 2 мг через день при расчётной дозе менее 2 мг). Концентрации в сыворотке крови определяли в конце 2-й недели фазы титрования и фазы применения следующей дозы, которую снижали или не повышали вследствие достижения концентраций, превышающих 0,41 мкг/мл – прогнозируемых концентраций у взрослых пациентов в данной временной точке терапии. В конце 2-й недели некоторым пациентам потребовалось снижение дозы до 90 %. 38 пациентов с терапевтическим эффектом (снижение частоты судорожных приступов на > 40 %) randomизировали в две группы: плацебо или дальнейший приём ламотриджина. Отсутствие эффективности дальнейшей терапии было зафиксировано у 84 % пациентов группы плацебо (16 из 19) и у 54 % пациентов группы ламотриджина (11 из 19). Разница не была статистически значимой: 26,3 %, 95 % ДИ – 2,6 % < > 50,2 %, p = 0,07. В целом до 72 недель 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев получали ламотриджин в дозах от 1 до 15 мг/кг/сутки. Профиль безопасности ламотриджина у детей этой возрастной группы был аналогичен профилю безопасности у старших детей, за исключением прогрессирования судорог (≥ 50 %), которое у детей в возрасте до 2 лет отмечали статистически чаще (26 %), чем у старших (14 %).

Синдром Леннокса – Гасто Данных о монотерапии при приступах, связанных с синдромом Леннокса – Гасто, нет.

Профилактика эпизодов настроения у детей (10–12 лет) и подростков (13–17 лет) В многоцентровом, с параллельными группами, плацебоконтролируемом, двойном слепом, рандомизированном исследовании отмены препарата оценивали безопасность и эффективность ламотриджина IR в таблетках с немедленным высвобождением как дополнительной поддерживающей терапии для отсрочки эпизодов настроения у детей и подростков (10–17 лет) обоих полов, у которых был диагностировано биполярное расстройство I типа и достигнута ремиссия или улучшение в результате применения ламотриджина в комбинации с антипсихотическими лекарственными средствами или другими антидепрессантами. Первичный анализ эффективности (время до наступления биполярного события) не показал статистически значимого результата (p = 0,0717), что свидетельствовало об отсутствии эффективности. Кроме того, анализ безопасности показал повышенный уровень суицидального поведения в группе ламотриджина: 5 % (4 пациентов) по сравнению с 0 в группе плацебо.

Абсорбция

При отсутствии выраженного пресистемного метаболизма препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. После перорального приёма максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа. Время достижения максимальной концентрации несколько удлиняется при применении препарата после еды, однако на уровень абсорбции это не влияет. Существуют значительные межиндивидуальные вариации максимальных концентраций в равновесном состоянии, однако индивидуальные показатели одного пациента, как правило, не варьируют.

Распределение

Примерно 55 % дозы препарата связывается с белками плазмы крови. Токсический эффект вследствие вытеснения из белков плазмы маловероятен. Уровень распределения составляет от 0,92 до 1,22 л л/кг.

Биотрансформация

Установлено, что главным ферментом, ответственным за метаболизм ламотриджина, является УДФ-глюкуронилтрансфераза. Лишь в незначительной степени, в зависимости от дозы, ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм. Однако влияние препарата на фармакокинетику других противосудорожных средств не доказано, а имеющиеся данные свидетельствуют, что взаимодействие между ламотриджином и другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450, маловероятно.

Выведение

Теоретический плазменный клиренс у здоровых добровольцев составляет примерно 30 мл л/мин. Клиренс ламотриджина происходит преимущественно путём образования метаболита с последующим выведением глюкуронид-конъюгированного материала с мочой. В неизменённом виде менее 10 % дозы выводится с мочой. Лишь 2 % превращённого ламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и период полувыведения зависят от дозы. Теоретический период полувыведения из плазмы крови здоровых добровольцев составляет примерно 33 часа (от 14 до 103 часов). В исследовании с участием пациентов с синдромом Жильбера средний теоретический клиренс у таких субъектов был на 32 % ниже, чем в контрольной группе, но в пределах диапазона, определённого для общей выборки пациентов. Период полувыведения ламотриджина существенно зависит от лекарственных средств, применяемых одновременно. Средний период полувыведения может сократиться примерно на 14 часов при одновременном применении индукторов глюкуронизации, таких как карбамазепин и фенитоин, или увеличиться примерно на 70 часов при одновременном приёме только вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность

До самой высокой исследованной дозы – 450 мг – фармакокинетика ламотриджина демонстрировала линейную зависимость.

Особые группы пациентов.

Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, наибольшие показатели — у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей, как правило, короче, чем у взрослых, со средним значением примерно 7 часов при одновременном применении с такими индукторами ферментов, как карбамазепин и фенитоин, и с повышением среднего значения до 45 – 50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом. Дети в возрасте от 2 до 26 месяцев. У 143 пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг при пероральном применении одинаковых доз из расчёта на килограмм массы тела был зафиксирован более низкий клиренс по сравнению с таковым у детей в возрасте более 2 лет с аналогичной массой тела. Средний период полувыведения у детей в возрасте до 26 месяцев при применении ферментиндуцирующей терапии составил 23 часа, при одновременном приёме вальпроата – 136 часов и 38 часов без применения препаратов, являющихся ингибиторами или индукторами ферментов. Межиндивидуальная вариабельность клиренса при применении пероральных доз у пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев была высокой (47 %). Прогнозируемые концентрации в сыворотке крови пациентов этой возрастной группы находились в пределах показателей в старшей группе, хотя при массе тела менее 10 кг у некоторых пациентов наблюдались более высокие показатели максимальной концентрации. Пациенты пожилого возраста. Сообщалось, что результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, который включал как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, участвовавших в одном исследовании, выявили, что клиренс ламотриджина не изменился в клинически значимой степени. После разовых доз явный клиренс уменьшился на 12 % с 35 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10 % от 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пациентов пожилого возраста. Сообщалось, что фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых пациентов пожилого возраста, которым была назначена разовая доза 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученным в 9 исследованиях, проведённых среди взрослых пациентов не пожилого возраста после получения ими разовой дозы от 30 до 450 мг. Пациенты с нарушением функции почек. 12 добровольцам с хроническими нарушениями функции почек и 6 пациентам на гемодиализе была назначена разовая доза 100 мг ламотриджина. Средние значения CL/F составили 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функции почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часа (хронические нарушения функции почек), 57,4 часа (период между гемодиализом) и 13,0 часа (во время гемодиализа), по сравнению с 26,2 часа у здоровых пациентов. В течение четырёхчасового сеанса гемодиализа количество ламотриджина снижалось примерно на 20 % (от 5,6 до 35,1). Для данной группы пациентов определение начальной дозы ламотриджина должно основываться на режиме приёма противоэпилептических препаратов пациентом; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью. Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетическое исследование разовой дозы проводилось с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени и здоровых добровольцев. Среднее значение явного клиренса ламотриджина составило 0,31 мл/мин/кг, 0,24 мл/мин/кг и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью А, В и С (по классификации Чайлд – Пью) нарушения функции печени соответственно, по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Как правило, начальная, повышенная и поддерживающая дозы должны быть снижены примерно на 50 % для пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (степень В по классификации Чайлд – Пью) и на 75 % у пациентов с тяжёлой степенью (степень С по классификации Чайлд – Пью) нарушения функции печени. Повышенную и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от реакции на лечение. Доклинические данные по безопасности. Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, проявляет антиаритмическую активность класса IB. Он подавляет сердечные натриевые каналы человека, демонстрируя быструю кинетику начала и окончания, а также сильную потенциалозависимость, что соответствует действию других антиаритмических средств класса IB. В терапевтических дозах ламотриджин не замедлял желудочковую проводимость (с расширением QRS) у здоровых добровольцев при тщательном исследовании QT. Однако у пациентов с клинически важным структурным или функциональным заболеванием сердца ламотриджин может потенциально замедлить желудочковую проводимость сердца (с расширением QRS) и вызвать проаритмию (см. раздел «Особенности применения»). Клинические характеристики.

Эпилепсия. Взрослые и дети в возрасте от 13 лет: монотерапия и дополнительная терапия парциальных и генерализованных эпилептических приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса - Гасто. Препарат Ламотрин назначают в качестве дополнительной терапии, но при синдроме Леннокса - Гасто он может быть назначен в качестве начального противоэпилептического препарата (ПЭП). Дети в возрасте от 2 до 12 лет: дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса - Гасто. Монотерапия типичных абсансов. Биполярные расстройства у взрослых. Взрослые (в возрасте от 18 лет). Для предотвращения депрессивных состояний у больных биполярным расстройством I типа, которые преимущественно страдают депрессивными состояниями. Ламотриджин не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Гиперчувствительность к ламотриджину или к другим компонентам лекарственного средства. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействий проводились с участием только взрослых пациентов. Было установлено, что уридин 5’-дифосфо (УДФ)-глюкуронилтрансфераза (УГТ) – это фермент, который отвечает за метаболизм ламотриджина. Таким образом, препараты, которые индуцируют или ингибируют глюкуронизацию, могут влиять на теоретический клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют УГТ, также могут усилить метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или подавление окислительных ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий. Те препараты, которые, как доказано, имеют соответствующее клиническое влияние на концентрацию ламотриджина, указаны в таблице 2. Специальные рекомендации по дозированию этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы». Также в таблице 1 указаны те препараты, которые, как было показано, мало или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина. Как правило, не ожидается, что одновременное применение таких препаратов вызовет какое-либо клиническое влияние. Однако следует предостеречь пациентов с эпилепсией, состояние болезни которых особенно чувствительно к колебаниям концентрации ламотриджина. Таблица 2 Влияние других лекарств на концентрацию ламотриджина Лекарства, которые повышают концентрацию ламотриджина Лекарства, которые уменьшают концентрацию ламотриджина Лекарства, которые мало или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина Валпроат Атазанавир/ритонавир Карбамазепин Комбинация «этинилэстрадиол/левоноргестрел» Лопинавир/ритонавир Фенобарбитал Фенитоин Примидон Рифампицин Арипипразол Бупропион Фелбамат Габапентин Лакозамид Леветирацетам Литий Оланзапин Окскарбазепин Парацетамол Перампанел Прегабалин Топирамат Зонизамид Подробную информацию о дозировании см. подраздел «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Относительно указаний по дозированию для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения». Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП) Валпроат, который тормозит глюкуронизацию ламотриджина, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает его средний период полувыведения примерно в 2 раза. Пациентам, которые одновременно получают валпроат, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Некоторые ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют микросомальные ферменты цитохрома Р450, индуцируют УГТ и ускоряют метаболизм ламотриджина. Пациентам, которые одновременно получают фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или примидон, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Есть сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включающих головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту, у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления, как правило, исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобные эффекты были выявлены во время исследования ламотриджина и окскарбазепина с участием взрослых добровольцев, но уменьшение дозы изучено не было. Известно, что в исследовании на здоровых взрослых добровольцах, которые применяли дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не изменял метаболизм окскарбазепина. Пациентам, которые одновременно получают окскарбазепин, следует применять режим дозирования для вспомогательной терапии ламотриджином без валпроата и без индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось, что в исследовании с участием добровольцев было выявлено, что одновременное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего. Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, применявших ламотриджин, с габапентином или без него, было выявлено, что габапентин не изменяет теоретический клиренс ламотриджина. Известно, что потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином изучалось путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга. Равновесная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при одновременном его применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет. Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15 % увеличивает концентрацию топирамата. Известно, что по данным исследования применение зонизамида (200 - 400 мг/сутки) вместе с ламотриджином (150 - 500 мг/сутки) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не имело существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина. На концентрацию ламотриджина в плазме не влияло его одновременное применение с лакозамидом (200, 400 или 600 мг/сутки) в плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов с парциальными приступами. По данным трех плацебо-контролируемых клинических исследований дополнительный одновременный прием перампанела с ламотриджином у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами показал, что самая высокая исследованная доза перампанела (12 мг/сутки) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на 10 %. Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, доступные данные исследований показывают, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не влияет на связывание других противоэпилептических препаратов с белками сыворотки крови. Взаимодействие с другими психотропными веществами. Известно, что при одновременном применении 100 мг/сутки ламотриджина и 2 г глюконата лития безводного, применявшегося 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 здоровыми добровольцами, фармакокинетика лития не изменялась. В исследовании с участием 12 пациентов многократные пероральные дозы бупропиона не имели статистически значимого влияния на фармакокинетику разовой дозы ламотриджина и привели лишь к незначительному увеличению площади под кривой «концентрация-время» глюкуронида ламотриджина. Известно, что в исследовании с участием взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) и максимальную концентрацию (Cmax) ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. Ламотриджин в дозе 200 мг не влияет на фармакокинетику оланзапина. Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг. При одновременном применении 2 мг рисперидона с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 у 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина. Известно, что в клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (100 – 400 мг/сутки) и арипипразол с постепенным увеличением дозы от 10 мг/кг до 30 мг/кг в течение 7 дней, а затем еще в течение 7 дней, наблюдалось примерно 10 % уменьшение Cmax и AUC ламотриджина. Результаты экспериментов in vitro показали, что присутствие амитриптилина, бупропиона, клоназепама, галоперидола или лоразепама в минимальной степени может замедлять образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Эти опыты также показали, что метаболизм ламотриджина не подавляется клозапином, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертралином или трazодоном. По данным изучения метаболизма бufuралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, которые метаболизируются главным образом с помощью CYP 2D6. Взаимодействие с гормональными контрацептивами. Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. Есть данные, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, вызывает уменьшение площади под кривой AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. При условии недельного перерыва в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала, достигая концентрации, примерно в 2 раза превышающей ту, что была при одновременном применении препаратов (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении гормональных контрацептивов коррекция доз ламотриджина на этапе титрования не требуется. Однако поддерживающие дозы ламотриджина следует увеличивать или уменьшать каждый раз, когда пациентка начинает или прекращает прием гормональных контрацептивов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев ламотриджин в равновесных концентрациях при применении 300 мг препарата не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное незначительное увеличение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, вызывало уменьшение площади под кривой AUC и Cmax левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерения сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола в течение исследования показали угнетение яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови выявили, что никаких гормональных признаков овуляции ни у одной из женщин не было. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» относительно дозирования для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Известно, что влияние ламотриджина в суточной дозе выше 300 мг не изучалось. Сообщалось, что исследования других гормональных контрацептивов также не проводились. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Известно, что в исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев рифампицин ускорял клиренс и сокращал период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Для пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»). По данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижали плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для пациентов, получающих сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром, следует применять режим лечения, рекомендованный для сопутствующего применения ламотриджина с соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшает AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно. Пациентам, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует придерживаться соответствующего режима дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»). По данным исследований на здоровых добровольцах, применение парацетамола в дозировке 1 г (четыре раза в сутки) уменьшало AUC и Cmin ламотриджина в плазме крови в среднем на 20 % и 25 % соответственно. Данные изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2) продемонстрировали, что ламотриджин, но не N(2)-глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные свидетельствуют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с IC50 показателем 53,8 µМ. Одновременное применение ламотриджина с лекарственными средствами, которые являются субстратами ОКТ 2 и выводятся почками (например, метформин, габапентин, варениклин), может вызывать повышение плазменных концентраций этих препаратов. Клиническая значимость этого эффекта остается невыясненной, но пациентам, параллельно принимающим такие лекарственные средства, ламотриджин применяют с осторожностью.

Особые указания

Кожные высыпания

В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжёлых кожных реакций, требующих госпитализации и отмены лекарственного средства. К ним относятся случаи возникновения высыпаний, потенциально угрожавших жизни, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS); также известная как синдром гиперчувствительности (HSS) (см. раздел «Побочные реакции»). Известно, что у взрослых, участвовавших в исследованиях с соблюдением современных рекомендаций по дозированию ламотриджина, частота тяжёлых кожных высыпаний составляла примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно у половины этих случаев диагностировался синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000). У пациентов с биполярными расстройствами частота тяжёлых кожных высыпаний составляла 1 на 1 000. У детей риск возникновения серьёзных кожных высыпаний выше, чем у взрослых. Известно, что по данным исследований при применении ламотриджина частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных. У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно восприняты за инфекцию, поэтому врачи должны помнить о возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают высыпания и лихорадка в течение первых 8 недель терапии. Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»). С осторожностью следует назначать ламотриджин пациентам, у которых были аллергия или высыпания при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином в этой группе пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза. Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского (преимущественно китайского и тайского) происхождения связан с риском развития синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-B*1502 даёт положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить. Все пациенты (взрослые и дети), у которых появилась сыпь, должны быть немедленно осмотрены врачом и незамедлительно прекратить лечение ламотриджином, за исключением тех случаев, когда развитие высыпаний не связано с приёмом ламотриджина. Не рекомендуется возобновлять приём ламотриджина в случаях, когда его предыдущее назначение было отменено в связи с развитием кожных реакций. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск. Пациентам, у которых возникали синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, назначать повторно ламотриджин нельзя. Сообщалось, что кожные высыпания являются проявлением DRESS-синдрома, также известного как синдром гиперчувствительности. Это состояние сопровождается различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отёк лица, отклонения показателей крови от нормы, нарушения функции печени, почек и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь различные степени тяжести и редко может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свёртыванию крови и полиорганной недостаточности. Ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить приём ламотриджина. В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, зачастую более тяжёлого характера. Пациентам, которым ламотриджин был отменён в связи с появлением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя. Также были сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или быстрой титрации. Если у пациента с признаками фоточувствительности (например, сильный солнечный ожог) имеется подозрение на фоточувствительность, связанную с ламотриджином, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и соблюдать защитные меры (например, использование защитной одежды и солнцезащитных средств).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими признаками и симптомами, как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушения функции печени и свёртывания крови. Симптомы возникают, как правило, в течение 4 недель от начала лечения. Пациентов следует проинформировать о симптомах, связанных с ГЛГ, а также им следует посоветовать незамедлительно обратиться к врачу при появлении этих симптомов во время лечения ламотриджином. Необходимо немедленно осмотреть пациентов, у которых развиваются эти признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует немедленно прекратить терапию ламотриджином, если иная причина развития симптомов не может быть установлена.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск

При лечении больных с различными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. По данным мета-анализа с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска вследствие применения ламотриджина. Поэтому за пациентами следует тщательно наблюдать на предмет суицидальных намерений и поведения. При появлении таких признаков пациентам и тем, кто за ними ухаживает, следует обратиться за медицинской помощью. У пациентов с биполярными расстройствами ухудшение симптомов депрессии и/или суицидального поведения может наблюдаться независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, в том числе ламотриджин. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими ламотриджин по поводу биполярных расстройств, чтобы не пропустить клиническое ухудшение (которое включает появление новых симптомов) или суицидальность, особенно в начале курса лечения или при изменении дозы. Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или мысли либо демонстрировавшие значительную степень суицидальных намерений до начала лечения, имеют больший риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует тщательного наблюдения за ними во время лечения. При клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и/или появлении суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжёлые, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов, следует рассмотреть целесообразность изменения терапевтического режима, включая прекращение приёма препарата.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что в свою очередь снижает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Снижение уровня ламотриджина может приводить к потере контроля над судорогами. Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев нужно увеличить (путём титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). После прекращения приёма гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может возрасти вдвое. Увеличение концентраций ламотриджина может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому пациентки должны находиться под пристальным наблюдением врача. У женщин, которые ещё не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому следует рассмотреть целесообразность контрацепции без недельного перерыва между курсами (например, непрерывная гормональная контрацепция или негормональные методы). Взаимодействие ламотриджина с другими пероральными контрацептивами или гормональнозаместительными препаратами не исследовали, но они могут аналогичным образом влиять на фармакокинетику ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

Исследование лекарственного взаимодействия ламотриджина с гормональными контрацептивами (комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг») с участием 16 здоровых добровольцев продемонстрировало незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключить возможности, что у некоторых пациентов, одновременно применяющих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентки должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении ламотриджина возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходит каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объёма эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года, а также концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Почечная недостаточность

В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не меняется. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Применять препарат для лечения пациентов с поражением почек следует с осторожностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Ламотриджин не следует принимать пациентам, которые уже лечатся каким-либо другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

Бругада – тип ЭКГ

Аритмогенная ST-T аномалия и типичная ЭКГ Бругады наблюдались у пациентов, получавших ламотриджин. Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, может замедлять желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и вызывать проаритмию у пациентов с болезнями сердца. Ламотриджин действует как слабый антиаритмический препарат класса IB, что обусловливает потенциальные риски развития тяжёлых или летальных сердечных событий. Одновременное применение других блокаторов натриевых каналов может усиливать такие риски. По итогам углублённого анализа влияния на интервал QT у здоровых добровольцев ламотриджин в терапевтических дозах до 400 мг/сутки не замедлял желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и не приводил к удлинению интервала QT. Необходимо тщательно взвесить целесообразность применения ламотриджина пациентам с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца, такими как синдром Бругады или другие сердечные каналопатии, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, блокада сердца или желудочковые аритмии. Если назначение ламотриджина таким пациентам клинически обосновано, перед началом применения препарата следует проконсультироваться с врачом-кардиологом.

Развитие у детей

Информация о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, а также когнитивное, эмоциональное и поведенческое развитие детей отсутствует.

Эпилепсия

Внезапное прекращение приёма ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приёма препарата (как, например, при появлении высыпаний), дозу ламотриджина следует уменьшать постепенно, не менее чем за 2 недель. По опубликованным данным, тяжёлые эпилептические приступы, включая эпилептический статус, могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином. Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более чем 1 тип приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля за другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы. Есть данные, что ответ на лечение в комбинации с индукторами ферментов слабее, чем на лечение в комбинации с противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого неизвестна. При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Риск, связанный с применением противоэпилептических препаратов в целом. Женщинам детородного возраста необходима консультация специалиста. Когда женщина планирует беременность, противоэпилептическую терапию следует пересмотреть соответствующим образом. Если пациентка уже получает противоэпилептические препараты, необходимо избегать резкой отмены, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических приступов, что может иметь серьёзные последствия для женщины и плода. В любом случае следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПЭП увеличивает риски развития врождённых пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от применяемых ПЭП.

Риск, связанный с применением ламотриджина. Беременность. Большое количество данных о беременных женщинах, которые получали монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности (более 8700), не указывают на существенное повышение риска возникновения серьёзных врождённых пороков развития, в том числе расщелины губы и нёба. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность. Если терапия ламотриджином считается необходимой во время беременности, рекомендуется его применение в минимально возможной терапевтической дозе. Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее действие на дигидрофолатредуктазу и поэтому, теоретически, может повысить риск нарушения эмбрионального развития путём снижения уровня фолиевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому следует взвесить необходимость приёма фолиевой кислоты при планировании и в ранние сроки беременности. Физиологические изменения во время беременности могут влиять на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Были случаи снижения уровня ламотриджина в период беременности, что потенциально увеличивало риск потери контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро повыситься с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует проверять до, во время беременности и после родов. При необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на том уровне, который был до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Кроме того, после родов необходимо контролировать возникновение дозозависимых нежелательных явлений.

Период грудного вскармливания. Сообщалось, что ламотриджин выделяется в грудное молоко в вариабельных концентрациях. При этом уровень ламотриджина у младенца может достигать 50 % соответствующего уровня у матери. Поэтому у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови может достигать уровней, при которых возможен фармакологический эффект. В связи с этим польза от грудного вскармливания должна быть сопоставима с возможным риском возникновения побочных реакций у ребёнка. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за малышом и отслеживать нежелательные явления, такие как седативный эффект, сыпь, недостаточная прибавка массы тела.

Фертильность. Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

Доступные данные указывают на то, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управлением телом и субъективный седативный эффект, не отличаются от такового у плацебо. При применении ламотриджина в клинических исследованиях сообщалось о побочных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия, поэтому пациентам следует сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, прежде чем садиться за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях.

Лекарственный препарат Ламотрин, таблетки, следует глотать целыми, не разжевывая и не разламывая. Если расчетная доза ламотриджина (например, для лечения детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушением функции печени) не кратна целым таблеткам, вводимая доза должна соответствовать ближайшему меньшему количеству целых таблеток. При невозможности дозирования препарата Ламотрин для детей необходимо применять ламотриджин в другой лекарственной форме и в соответствующей дозировке. Повторное начало лечения. Врачам следует оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приема ламотриджина для пациентов, которые по какой-либо причине прекратили прием ламотриджина, поскольку риск развития серьезных высыпаний связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем большим является интервал после приема предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделить режиму увеличения дозы до уровня поддерживающей дозы. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превысил в 5 раз время полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»), дозу ламотриджина увеличивают до поддерживающей дозы в соответствии с существующей схемой. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу и возможный риск от лечения. Эпилепсия. Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей старше 13 лет (таблица 3), а также для детей от 2 до 12 лет (таблица 4) приведены ниже. Из-за риска развития высыпаний не следует превышать начальную дозу и темп дальнейшего ее увеличения (см. раздел «Особенности применения»). В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления к схеме лечения других ПЭП/лекарственных средств, содержащих ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказывать на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблица 3 Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для взрослых и детей старше 13 лет Схема лечения 1-я + 2-я недели 3-я + 4-я недели Обычная поддерживающая доза Монотерапия: 25 мг/сутки (один прием) 50 мг/сутки (один прием) 100 – 200 мг/сутки (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 50 – 100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 500 мг/сутки для достижения желаемого ответа. Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Данная схема лечения предусматривает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств 12,5 мг/сутки (принимать по 25 мг через день) 25 мг/сутки (один прием) 100 – 200 мг/сутки (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 25 – 50 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Данная схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение: фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 50 мг/сутки (один прием) 100 мг/сутки (два приема) 200 – 400 мг/сутки (два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 700 мг/сутки для достижения желаемого ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Данная схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина 25 мг/сутки (один прием) 50 мг/сутки (один прием) 100 – 200 мг/сутки (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 50 – 100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. Таблица 4 Дети от 2 до 12 лет: рекомендуемая схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки)**. Схема лечения 1-я + 2-я недели 3-я + 4-я недели Обычная поддерживающая доза Монотерапия типичных абсансов 0,3 мг/кг/сутки (один или два приема в сутки) 0,6 мг/кг/сутки (один или два приема в сутки) 1 – 15 мг/кг/сутки (один или два приема в сутки). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сутки. Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Данная схема лечения предусматривает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств 0,15 мг/кг/сутки* (один прием в сутки) 0,3 мг/кг/сутки (один прием в сутки) 1 – 5 мг/кг/сутки (один или два приема в сутки). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 0,3 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сутки. Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Данная схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение фенинтоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 0,6 мг/кг/сутки (два приема) 1,2 мг/кг/сутки (два приема) 5 – 15 мг/кг/сутки (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 1,2 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 400 мг/сутки. Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Данная схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина 0,3 мг/кг/сутки (один или два приема) 0,6 мг/кг/сутки (один или два приема) 1 – 10 мг/кг/сутки (один или два приема) Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сутки. Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. * Если расчетная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 1 мг, принимать ламотриджин не рекомендуется. ** Если рассчитанная доза ламотриджина не может быть достигнута с помощью целых таблеток, дозу следует округлить до ближайшей целой таблетки. Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и изменять дозу в случае изменения массы тела. Вполне вероятно, что пациенты в возрасте от двух до шести лет нуждаются в поддерживающей дозе, приближающейся к верхней границе рекомендуемого диапазона. Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЭП можно отменить и продолжить монотерапию ламотриджином. Дети в возрасте до 2 лет. Информации об эффективности и безопасности применения ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 месяца до 2 лет недостаточно, поэтому препарат не рекомендуется применять в этой возрастной категории. Данные о применении ламотриджина детям в возрасте до 1 месяца отсутствуют. Ламотриджин не рекомендуется для применения детям в возрасте до 2 лет. Если на основании клинической необходимости принято решение о терапии ламотриджином, см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства». Биполярное расстройство. Рекомендуемое увеличение дозы и поддерживающие дозы для взрослых старше 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизационной дозы в течение шести недель (таблица 5), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены при клинической целесообразности (таблица 6). Схемы коррекции дозы после дополнительного назначения других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП приведены в таблице 7. Из-за риска развития высыпания начальная доза и темп дальнейшего повышения дозы не должны превышаться (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 5 Взрослые (старше 18 лет): рекомендуемая схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении биполярных расстройств Схема лечения 1-я + 2-я недели 3-я + 4-я недели 5-я неделя Целевая стабилизационная доза (6-я неделя)* Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Данная схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина. 25 мг/сутки (один прием) 50 мг/сутки (один или два приема) 100 мг/сутки (один или два приема) 200 мг/сутки – обычная целевая доза для получения оптимального ответа (один или два приема). В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне 100 –400 мг/сутки Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина – см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Данная схема лечения предусматривает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств 12,5 мг/сутки (по 25 мг через день) 25 мг/сутки (один прием) 50 мг/сутки (один или два приема) 100 мг/сутки – обычная целевая доза для получения оптимального ответа (один или два приема). Можно применять максимальную дозу 200 мг/сутки в зависимости от клинического ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Данная схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 50 мг/сутки (один прием) 100 мг/сутки (два приема) 200 мг/сутки (два приема) 300 мг/сутки на 6-й неделе, при необходимости обычная целевая доза 400 мг/сутки увеличивается на 7-й неделе для достижения оптимального ответа (два приема) Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему увеличения дозы, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина с вальпроатом. * Стабилизирующая доза может быть изменена в зависимости от клинического эффекта. Таблица 6 Взрослые (старше 18 лет): поддерживающая стабилизационная суточная доза после отмены сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств. После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы другие психотропные препараты могут быть отменены согласно приведенным ниже схемам. Схема лечения Текущая стабилизационная доза ламотриджина (до прекращения приема) 1-я неделя (начинается с прекращения приема) 2-я неделя 3-я неделя и далее* Прекращение приема вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина При прекращении применения вальпроата стабилизационную дозу удваивают, не превышая уровня увеличения более чем на 100 мг/неделю 100 мг/сутки 200 мг/сутки Поддерживают дозу 200 мг/сутки (два приема) 200 мг/сутки 300 мг/сутки 400 мг/сутки Поддерживают дозу 400 мг/сутки Прекращение приема индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина Данная схема лечения применяется при прекращении приема фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 400 мг/сутки 400 мг/сутки 300 мг/сутки 200 мг/сутки 300 мг/сутки 300 мг/сутки 225 мг/сутки 150 мг/сутки 200 мг/сутки 200 мг/сутки 150 мг/сутки 100 мг/сутки Прекращение приема лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Данная схема лечения применяется при прекращении приема других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина Поддерживают целевую дозу, полученную в результате увеличения (200 мг/сутки за два приема) (диапазон доз 100 – 400 мг/сутки) Для пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), рекомендуемая схема лечения ламотриджином предусматривает первоначальное поддержание текущей дозы и последующую коррекцию дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа. * Доза может быть увеличена при необходимости до 400 мг/сутки. Таблица 7 Взрослые (старше 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами. Клинического опыта изменения дозирования ламотриджина при назначении других препаратов нет. Однако, на основе данных о взаимодействии лекарственных средств, могут быть рекомендованы следующие схемы. Схема лечения Текущая стабилизационная доза (до дополнительного назначения) 1-я неделя (начинается с дополнительного назначения) 2-я неделя 3-я неделя и далее Дополнительное назначение вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина Данную схему лечения следует применять при дополнительном назначении вальпроата независимо от применения любых сопутствующих лекарственных средств 200 мг/сутки 100 мг/сутки Поддерживать дозу 100 мг/сутки 300 мг/сутки 150 мг/сутки Поддерживать дозу 150 мг/сутки 400 мг/сутки 200 мг/сутки Поддерживать дозу 200 мг/сутки Дополнительное назначение индукторов глюкуронизации ламотриджина пациентам, не принимающим вальпроат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в зависимости от начальной дозы ламотриджина: Данную схему лечения следует применять при дополнительном назначении нижеперечисленных препаратов без применения вальпроата: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир 200 мг/сутки 200 мг/сутки 300 мг/сутки 400 мг/сутки 150 мг/сутки 150 мг/сутки 225 мг/сутки 300 мг/сутки 100 мг/сутки 100 мг/сутки 150 мг/сутки 200 мг/сутки Дополнительное назначение лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Данную схему лечения следует применять при дополнительном назначении других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина Поддерживают целевую дозу, полученную в результате увеличения (200 мг/сутки; диапазон доз 100–400 мг/сутки) У пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. Отмена ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами. По данным клинических исследований, не отмечалось увеличения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекратить прием лекарственного средства можно сразу, без постепенного снижения дозы. Дети (в возрасте до 18 лет). Ламотриджин не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (в возрасте до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значимой эффективности и показали повышение суицидальности (см. раздел «Особенности применения»). Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов. Женщины, применяющие гормональные контрацептивы. Известно, что применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/ 150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда препарат не принимался, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей недели, когда препарат не принимается, как терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Начало приема гормональных контрацептивов пациентам, принимающим поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимающим индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев придется увеличить в 2 раза. Рекомендуется с начала лечения гормональными контрацептивами дозу ламотриджина увеличивать от 50 до 100 мг/сутки каждую неделю в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Увеличение дозы не должно превышать указанный уровень, если только согласно клиническому ответу на лечение такое увеличение дозы не будет необходимо. Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделю без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих недели без приема таблеток, как терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев придется уменьшить до 50 % (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется суточную дозу ламотриджина уменьшать постепенно от 50 до 100 мг каждую неделю (не более 25 % общей дозы за неделю) в течение 3 недель, если согласно индивидуальному клиническому ответу на лечение не будет указано иное. Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделю без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приема контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения его приема. Начало терапии ламотриджином у женщин, которые уже принимают гормональные контрацептивы. Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведенным в таблицах. Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина. Корректировка рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина не является обязательной. Применение совместно с атазанавиром/ритонавиром. Корректировка рекомендуемой дозы ламотриджина при его добавлении к терапии атазанавиром/ритонавиром не является обязательной. У пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы препарата Ламотрин и не применяют индукторы глюкуронизации, дозу препарата Ламотрин можно увеличивать, если добавляется лечение атазанавиром/ритонавиром, или уменьшать, если лечение атазанавиром/ритонавиром прекращается. Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром. Корректировка рекомендуемой дозы ламотриджина при его добавлении к терапии лопинавиром/ритонавиром не является обязательной. Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а в случае прекращения применения лопинавира/ритонавира – ее уменьшение. Мониторинг уровня ламотриджина в плазме следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Корректировка дозы препарата в соответствии с рекомендуемой схемой не является обязательной. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов в возрасте до 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность. Начальную дозу, увеличение дозы и поддерживающую дозу необходимо уменьшить в целом на 50 % у пациентов с умеренным (степень В по классификации Чайлд-Пью) и на 75 % – с тяжелым (степень С по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Увеличение дозы и поддерживающая доза корректируются в соответствии с клиническим эффектом (см. раздел «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность. При назначении ламотриджина пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливают в соответствии с назначенными сопутствующими лекарственными средствами; уменьшение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы и признаки Сообщалось о случаях острой передозировки (при приёме доз, которые в 10 – 20 раз превышали максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были: атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические припадки, кома. Также при передозировке сообщалось о расширении комплекса QRS (задержка внутрижелудочковой проводимости) и удлинении интервала QT. Расширение комплекса QRS более чем до 100 мсек может быть связано с более тяжёлой токсичностью.

Лечение: Пациента необходимо госпитализировать в отделение интенсивной терапии для проведения соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии. Необходимо применить терапию, направленную на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями, принимая во внимание потенциальное влияние на сердечную проводимость (см. раздел «Особенности применения»). Применение внутривенной липидной терапии можно рассмотреть для лечения кардиотоксичности, которая недостаточно реагирует на бикарбонат натрия. Нет опыта применения гемодиализа для лечения передозировки. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20 % ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа.

Побочные реакции для показаний к лечению эпилепсии и биполярных расстройств, основанные на имеющихся данных контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта, приведены в таблице ниже. Частотные категории получены в ходе контролируемых клинических исследований монотерапии эпилепсии (отмечены как †) и биполярного расстройства (отмечены как §). Если частотные категории по клиническим данным исследований эпилепсии и биполярного расстройства отличаются, применяется наименьшая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований частотные категории были получены из другого клинического опыта. Для оценки частоты возникновения побочного действия использовалась следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – кожная сыпь 5†§; нечасто – алопеция, реакция фоточувствительности; редко – синдром Стивенса – Джонсона§; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарство с эозинофилией и системными проявлениями 2. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко – гематологические отклонения 1 (включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. раздел «Особенности применения»); неизвестно – лимфаденопатия 1, псевдолимфома кожи. Со стороны иммунной системы: очень редко – синдром гиперчувствительности 2; неизвестно – гипогаммаглобулинемия. Со стороны психики: часто – агрессивность, раздражительность; очень редко – тики (моторные и/или фонетические тики), галлюцинации и спутанность сознания; неизвестно – кошмарные сновидения. Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль§; часто – сонливость†§, бессонница†, головокружени冧, тремор†, тревожное состояние§; нечасто – атаксия†; редко – нистагм†, асептический менингит (см. раздел «Особенности применения»); очень редко – неустойчивость, нарушения движения, обострение болезни Паркинсона 3, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз†, увеличение частоты приступов. Со стороны органов зрения: нечасто – диплопия†, нечеткость зрения†; редко – конъюнктивит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота†, рвота† и диарея†, сухость во рту§. Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – повышение показателей функциональных печеночных тестов, нарушение функции печени 4, печеночная недостаточность. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – артралгия§; очень редко – волчаночноподобные реакции. Со стороны почек и мочевыводящей системы: неизвестно – тубулоинтерстициальный нефрит, синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита. Общие нарушения: часто – утомляемость†, боль§, боль в спине§. Описание отдельных нежелательных реакций 1 Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны с реакцией на лекарство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)/синдромом гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения» и «Нарушения со стороны иммунной системы»). 2 Также сообщалось, что сыпь является частью синдрома, также известного как DRESS. Это состояние связано с различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в показателях крови и нарушение функции печени и почек. Синдром может иметь различные степени тяжести и в единичных случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и, при отсутствии других причин, отменить прием ламотриджина. 3 Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях. Отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, и отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния. 4 Нарушение функции печени обычно ассоциируется с реакциями гиперчувствительности, но описаны отдельные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности. 5 В клинических исследованиях среди взрослых кожная сыпь наблюдалась у 8–12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6 % пациентов, принимавших плацебо. Сыпь была причиной отмены препарата у 2 % пациентов. Кожная сыпь имела макулопапулезный характер, чаще всего возникала в течение восьми недель от начала лечения и исчезала после отмены ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарство с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина выздоравливают, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к смерти (см. раздел «Особенности применения»). Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с: - высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»); - одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существуют сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, получающих длительную терапию ламотриджином. Механизм, посредством которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не определен.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной пачке.

По рецепту

ООО «Фарма Старт».

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.