Ламітрил 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛАМИТРИЛ (LAMITRIL)

действующее вещество: ламотриджин (lamotrigine); таблетки по 25 мг: 1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат; таблетки по 100 мг: 1 таблетка содержит ламотриджина 100 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат, краситель солнечный закат желтый FCF (Е 110); таблетки по 150 мг: 1 таблетка содержит ламотриджина 150 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат, краситель железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки. Основные физико-химические свойства: Таблетки 25 мг: таблетки белого или почти белого цвета в форме щита, с оттиском «Р 25» с одной стороны и с риской — с другой. Таблетки 100 мг: таблетки светло-розового цвета (допустимы мелкие оранжевые вкрапления) в форме щита с оттиском «Р 100» с одной стороны и с риской — с другой. Таблетки 150 мг: таблетки почти белого или слегка желтоватого цвета (допустимы мелкие светло-коричневые вкрапления) в форме щита, с оттиском «Р 150» с одной стороны и с риской — с другой.

Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код АТХ N03A X09.

Ламотриджин – это противосудорожный препарат, механизм действия которого связан с блокированием потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и подавлением избыточного высвобождения глутамата (аминокислоты, которая играет значительную роль в развитии эпилептического приступа).

После перорального приема препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа. Ламотриджин активно метаболизируется, главным метаболитом является N-глюкуронид. В среднем период полувыведения у взрослых составляет 29 часов. Ламитрил имеет линейный фармакологический профиль. Выводится главным образом в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. У детей период полувыведения меньше, чем у взрослых. Особые группы пациентов.

Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, с наибольшими показателями у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей обычно короче, чем у взрослых, со средним значением примерно 7 часов, при одновременном применении с такими индукторами ферментов, как карбамазепин и фенитоин, и с повышением среднего значения до периода от 45 до 50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом. Пациенты пожилого возраста. В исследовании, в котором участвовали как пациенты пожилого возраста, так и молодые пациенты с эпилепсией, клиренс ламотриджина клинически значимо не изменялся. После применения однократных доз кажущийся клиренс уменьшился на 12 % с 35 мл мл/мин/кг у пациентов в возрасте 20 лет до 31 мл мл/мин/кг у пациентов в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10 %: от 41 мл мл/мин у молодых пациентов до 37 мл мл/мин у пациентов пожилого возраста. Кроме того, фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых пациентов пожилого возраста, которым была назначена однократная доза 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (от 0,31 до 0,65 мл мл/мин/кг), полученным в 9 исследованиях, проведённых среди молодых пациентов после получения ими однократной дозы от 30 до 450 мг. Пациенты с нарушением функции почек. 12 добровольцам с хроническими нарушениями функции почек, а также 6 пациентам, проходившим гемодиализ, была назначена единственная доза 100 мг ламотриджина. Средние значения кажущегося клиренса составили 0,42 мл мл/мин/кг (хронические нарушения функции почек), 0,33 мл мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часа (хронические нарушения функции почек), 57,4 часа (период между гемодиализом) и 13,0 часа (во время гемодиализа), по сравнению с 26,2 часа у здоровых добровольцев. Снижение в течение четырёхчасового сеанса гемодиализа составило в среднем 20 % (от 5,6 до 35,1 %) от присутствующего в организме количества ламотриджина. Определение начальной дозы Ламитрила для данной группы пациентов должно основываться на режиме приёма пациентом противоэпилептических препаратов; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью. Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетическое исследование однократной дозы проводилось с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых пациентов в контрольной группе. Среднее значение кажущегося клиренса ламотриджина составило 0,31, 0,24 и 0,10 мл мл/мин/кг у пациентов со степенью нарушения функции печени А, В и С (по классификации Чайлд—Пью) соответственно по сравнению с 0,34 мл мл/мин/кг у здоровых пациентов из контрольной группы. Обычно начальная, повышающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены примерно на 50 % для пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (степень В по классификации Чайлд—Пью) и на 75 % для пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени (степень С по классификации Чайлд—Пью). Повышающую и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от реакции на лечение. Клинические характеристики.

Эпилепсия. Взрослые и дети в возрасте от 13 лет. Для монотерапии и дополнительной терапии эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы. Приступы, связанные с синдромом Леннокса—Гасто. Ламиктал назначают как дополнительную терапию, но при синдроме Леннокса—Гасто он может быть назначен как начальный противоэпилептический препарат (ПЭП). Дети в возрасте от 2 до 12 лет. Для дополнительной терапии эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса—Гасто. Для монотерапии типичных абсансов. Биполярные расстройства (взрослые). Для предотвращения депрессивных состояний у больных с биполярным расстройством I типа, которые преимущественно страдают депрессивными состояниями. Ламиктал не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Ламиктал противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к ламотриджину или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Было установлено, что уридин-5’-дифосфат-глюкуронилтрансфераза (УГТ) – это фермент, который отвечает за метаболизм ламотриджина. Таким образом, препараты, которые индуцируют или ингибируют глюкуронизацию, могут влиять на клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые индуцируют УГТ, также могут усилить метаболизм ламотриджина. Препараты, которые оказывают клинически значимое влияние на метаболизм ламотриджина, приведены в таблице 1 ниже. Специальные рекомендации по дозированию этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы». Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или подавление ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но этот эффект умеренный и не имеет значимых клинических последствий. Таблица 1. Влияние других лекарств на глюкуронизацию ламотриджина Лекарства, которые значительно подавляют глюкуронизацию ламотриджина Лекарства, которые значительно индуцируют глюкуронизацию ламотриджина Лекарства, которые не подавляют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина Вальпроат Карбамазепин Фенитоин Примидон Фенобарбитал Рифампицин Лопинавир/ритонавир Атазанавир/ритонавир* Комбинация «этинилэстрадиол/ левоноргестрел **» Литий Бупропион Оланзапин Окскарбазепин Фелбамат Габапентин Леветирацетам Прегабалин Топирамат Зонизамид Арипипразол Лакозамид Перампанел * Подробно о дозировании см. в подразделе «Общие рекомендации по дозированию Ламитрила для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». ** Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не изучались, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина (см. подраздел «Общие рекомендации по дозированию Ламитрила для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» — указания по дозированию для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП) (см. также раздел «Способ применения и дозы»). Вальпроат, который тормозит глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза. Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют ферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и вследствие этого ускоряют метаболизм ламотриджина. Есть сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включавших головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина на здоровых взрослых добровольцах, но уменьшение дозы изучено не было. Во время исследования у здоровых взрослых добровольцев, применявших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не изменял метаболизм окскарбазепина. В исследовании с участием здоровых добровольцев было выявлено, что совместное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего. Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, применявших ламотриджин с габапентином, габапентин не изменяет клиренс ламотриджина. Потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным, указанные препараты не изменяют фармакокинетику друг друга. Стабильная концентрация ламотриджина в плазме крови не меняется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет. Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15 % увеличивает концентрацию топирамата. По данным исследования, применение зонизамида (200–400 мг/сутки) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сутки) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не имело существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина. На концентрацию ламотриджина в плазме не влияло совместное применение лакозамида (200, 400 или 600 мг/сутки) в плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов с парциальными приступами судорог. В объединенном анализе данных трех плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых изучали дополнительный одновременный прием перампанела у пациентов с парциальными и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, наибольшая исследованная доза перампанела (12 мг/сутки) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на 10 %. Такой эффект не считается клинически значимым. Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связей с белками. Взаимодействие с другими психотропными веществами. При одновременном приеме 100 мг/сутки ламотриджина и 2 г глюконата лития, применявшегося 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентами, фармакокинетика лития не изменилась. Многократные пероральные дозы бупропиона не имели статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании на 12 пациентах — лишь привели к слабому повышению уровня глюкуронида ламотриджина. В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация — время» и C max ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. Такой высокий эффект в клинической практике встречается редко. 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапина. Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев наблюдалось возникновение сонливости по сравнению с 1 из 20 добровольцев при применении только рисперидона. Ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина не выявлено. В клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (≥100 мг/день), дозы арипипразола были увеличены с 10 мг/сутки до 30 мг/сутки в течение 7 дней и назначались еще в течение 7 дней. В целом наблюдалось примерно 10 % уменьшение C max и AUC ламотриджина. Не ожидается, что эффект таких изменений будет иметь клинические последствия. Эксперименты in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина, N-глюкуронида, лишь в минимальной степени может влиять амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, которые метаболизируются главным образом с помощью CYP2D6. Результаты экспериментов in vitro также позволяют утверждать, что на клиренс ламотриджина вряд ли могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или трazodон. Взаимодействие с гормональными контрацептивами. Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, применявших таблетку с комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг/ левоноргестрел 150 мкг», было отмечено увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, вызвало уменьшение площади под кривой «концентрация — время» и C max ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. При условии недельного перерыва в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. Согласно данным исследований, у 16 женщин-добровольцев неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, вызывало уменьшение площади под кривой «концентрация—время» и C max левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерения уровня сывороточных фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола в течение исследования показали подавление яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови выявили, что нет никаких гормональных признаков овуляции ни у одной из 16 женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозированию Ламитрила для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» — указания по дозированию для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе свыше 300 мг не изучалось. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводились. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, увеличивалась скорость выведения и уменьшался период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Для пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Согласно данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует соблюдать режим терапии, рекомендованный при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Согласно данным исследований с участием здоровых добровольцев, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшало AUC и C max ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Согласно данным изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2), ламотриджин, но не метаболит N(2)-глюкуронид, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2, с показателем ИК 50 53,8 µМ (см. раздел «Особенности применения»). Взаимодействие при проведении лабораторных тестов. Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, применяемыми для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложноположительные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо применить альтернативный более специфический химический метод.

Кожные высыпания. Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского (преимущественно китайского и тайского) происхождения связан с риском развития ССД/ТЭН при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-В*1502 даёт положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить. В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочное действие со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и исчезают без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжёлых кожных реакций, потребовавших госпитализации и прекращения лечения Ламитрилом. К ним относились случаи высыпаний, потенциально угрожающих жизни, такие как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых возникали синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, назначать повторно ламотриджин нельзя. У взрослых, которым применяли Ламитрил в рекомендованных дозах, частота тяжёлых кожных высыпаний составляла примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно у половины этих случаев диагностировался синдром Стивенса—Джонсона (1 на 1 000). Частота тяжёлых кожных высыпаний у больных биполярными расстройствами составляет 1 на 1000. У детей риск возникновения серьёзных кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По данным исследований, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных. У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно восприняты за инфекцию, поэтому врачам следует учитывать возможность развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают высыпания и лихорадка в течение первых 8 недель терапии. Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением доз, рекомендованных в схеме увеличения дозирования при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»). С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных, у которых ранее возникала аллергия или высыпания при применении других противоэпилептических препаратов, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза. При появлении высыпаний на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребёнка) и прекратить приём Ламитрила, если нет доказательств, что кожные высыпания не связаны с приёмом лекарственного средства. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, когда оно было прекращено из-за появления высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск. Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отёк лица, изменения крови, нарушение функции печени и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь различную степень тяжести и редко может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свёртыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить приём Ламитрила. В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, часто более тяжёлого характера. Пациентам, которым ламотриджин был отменён в связи с появлением асептического менингита, назначать ламотриджин повторно нельзя. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) Сообщалось о ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими признаками, как лихорадка, высыпания, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, гипертриглицеридемия, нарушение функции печени и свёртывания. Симптомы возникают, как правило, в течение 4 недель от начала лечения. ГЛГ может быть опасен для жизни. Пациентов следует проинформировать о симптомах, связанных с ГЛГ, и о том, что им рекомендуется немедленно обратиться к врачу, если они почувствуют эти симптомы во время терапии ламотриджином. Состояние пациентов, у которых развиваются признаки и симптомы ГЛГ, необходимо немедленно оценить и рассмотреть диагноз ГЛГ. Применение ламотриджина следует немедленно прекратить, если не может быть установлена альтернативная этиология. Суицидальный риск. У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярного расстройства. Есть свидетельства, что больные эпилепсией и биполярным расстройством имеют повышенный суицидальный риск. От 25 % до 50 % пациентов с биполярными расстройствами имеют по меньшей мере одну суицидальную попытку, и они могут испытывать усиление депрессии или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность), независимо от того, применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, в том числе Ламитрил, или нет. При лечении больных с различными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о возникновении суицидальных намерений и поведения. По данным метаанализа рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было выявлено некоторое увеличение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска вследствие применения ламотриджина. Поэтому больных необходимо тщательно контролировать на наличие у них признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков больные и лица, ухаживающие за ними, должны обратиться за медицинской помощью. Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве. За пациентами, лечащимися Ламитрилом по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включающем появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозирования. У некоторых пациентов, тех, кто имеет в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодёжи и у пациентов, которые демонстрировали в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, может быть больший риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует внимательного наблюдения во время лечения. Пациентов (и лиц, ухаживающих за пациентами) следует предупреждать о необходимости в случае ухудшения их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появления суицидальных намерений/поведения или склонности к самоповреждению немедленно обратиться за медицинской помощью. При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим: возможно прекращение лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или суицидальными намерениями/поведением, особенно если эти симптомы тяжёлые, возникают внезапно и не являются частью имевшихся ранее симптомов. Гормональные контрацептивы. Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина. Были получены данные, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/ левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, уменьшает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев нужно будет увеличить (путём титрации) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). У женщин, которые ещё не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы (с недельным перерывом между курсами), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет больше, если дозу ламотриджина увеличить за день до или в течение недельного перерыва (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому женщинам, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или заканчивают курс применения пероральных контрацептивов, следует постоянно находиться под наблюдением врача, и в большинстве случаев им потребуется коррекция дозы ламотриджина. Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не изучались, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина. Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов. По результатам клинического исследования взаимодействия, в котором участвовали 16 здоровых добровольцев, было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг /левоноргестрел 150 мкг»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя отвергать возможности, что у некоторых пациентов, одновременно применяющих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациенткам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения. Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2). Ламотриджин является ингибитором почечной канальцевой секреции через белки органических катионных транспортеров. Это может вызывать увеличение плазменного уровня некоторых препаратов, экскретирующихся главным образом вышеназванным путём. Поэтому применение Ламитрила с субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется. Дигидрофолатредуктаза. Ламитрил является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении Ламитрила не происходило каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объёма эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет. Почечная недостаточность. В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрации ламотриджина в плазме существенно не менялись. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность. Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин. Ламитрил не следует назначать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача. ЭКГ по типу синдрома Бругада Сообщалось об аритмогенной аномалии ST-T и появлении характерной схемы ЭКГ по типу синдрома Бругада у пациентов, получавших ламотриджин. Следует взвешенно подходить к назначению ламотриджина пациентам с синдромом Бругада. Развитие у детей Данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет. Эпилепсия. Внезапное прекращение приёма Ламитрила, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приёма препарата (как, например, при появлении высыпаний), дозу Ламитрила следует уменьшать постепенно, не менее чем в течение 2 недель. По данным научных публикаций, тяжёлые эпилептические приступы могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения Ламитрилом. Может наблюдаться существенное увеличение частоты возникновения приступов вместо улучшения состояния. Если у больного более одного типа приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля за другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы. Есть данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого неизвестна. При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов. Биполярные расстройства. Дети (в возрасте до 18 лет) Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей (в возрасте до 18 лет) с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами. Фертильность. Применение Ламитрила в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильности. Данных о влиянии Ламитрила на фертильность у людей нет. Тератогенность. Ламитрил является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врождённых пороков плода человека, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования Ламитрила на животных в дозах, превышавших терапевтические дозы для людей, не выявили тератогенного эффекта. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны его применять.

Общий риск, связанный с приемом противоэпилептических препаратов. Женщинам детородного возраста необходима консультация специалиста. Следует пересмотреть возможность лечения противоэпилептическими препаратами, когда женщина планирует беременность. Если женщина получает лечение по поводу эпилепсии, необходимо избегать резкой отмены противоэпилептических препаратов, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических приступов и иметь серьезные последствия для женщины и плода. В любом случае следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПЭП связано с повышением риска развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от сопутствующих применяемых ПЭП. Риск, связанный с применением ламотриджина. Беременность. Многочисленные данные о беременных женщинах, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности (более 8700), не указывают на существенное повышение риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, в том числе оральных расщелин. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность. Если терапия Ламиктолом считается необходимой во время беременности, рекомендуется его применение в минимально возможной терапевтической дозе. Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на дигидрофолатредуктазу и теоретически может повышать риск нарушения эмбриофетального развития вследствие снижения уровня фолиевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты при планировании беременности и на ранних стадиях беременности. Физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Есть сообщения о снижении концентрации ламотриджина в плазме во время беременности с потенциальным риском потери контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро возрастать с риском возникновения дозозависимых нежелательных явлений. Поэтому концентрации ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать до, во время и после беременности, а также вскоре после родов. При необходимости следует адаптировать дозу для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке на том же уровне, что и до беременности, или адаптировать дозу в соответствии с клиническим ответом. Кроме того, после родов необходимо контролировать возникновение дозозависимых нежелательных явлений. Период грудного вскармливания. Сообщалось, что ламотриджин проникает в грудное молоко в вариабельных концентрациях, и уровни ламотриджина у младенцев достигают 50 % от соответствующих уровней у матерей. Поэтому у некоторых детей, находившихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови мог достигать уровней, при которых возможен фармакологический эффект. Среди ограниченного количества младенцев нежелательных явлений не наблюдалось. Необходимо соотносить потенциальную пользу от грудного вскармливания и возможный риск развития нежелательных реакций у младенца. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за малышом и отслеживать нежелательные явления, такие как седативный эффект, сыпь и снижение прибавки в весе. Фертильность. Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

За данными двух исследований с участием добровольцев, эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движением глаз, управлением телом, и субъективный седативный эффект не отличаются от такового у плацебо. При применении ламотриджина сообщалось о случаях головокружения и диплопии, поэтому пациентам следует сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, прежде чем садиться за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях.

Ламитрил принимать перорально независимо от приёма пищи. Если расчётная доза ламотриджина (например, для лечения детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушением функции печени) не кратна целым таблеткам, вводимая доза должна соответствовать ближайшему меньшему количеству целых таблеток. Повторное начало лечения. Врачам следует оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приёма Ламитрила для пациентов, которые по какой-либо причине прекратили приём Ламитрила, поскольку риск развития серьёзной сыпи связан с высокими начальными дозами и превышением доз, рекомендованных в схеме увеличения дозирования ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем больший промежуток времени прошёл после приёма предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделять увеличению дозы до поддерживающей. Если интервал от момента прекращения приёма ламотриджина превышает пять периодов полувыведения, следует повысить дозу Ламитрила до поддерживающей по существующей схеме. Не рекомендуется возобновление приёма Ламитрила для пациентов, которые прекратили приём из-за сыпи, связанной с предыдущей терапией ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения явно превышает риск. Эпилепсия. Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей от 13 лет (таблица 2), а также для детей от 2 до 12 лет (таблица 3) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп её дальнейшего увеличения (см. раздел «Особенности применения»). В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления других ПЭП/лекарственных средств в схемы лечения, содержащие ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказывать на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблица 2. Рекомендуемые схемы лечения эпилепсии для взрослых и детей от 13 лет. Схема лечения 1-я + 2-я недели 3-я + 4-я недели Обычная поддерживающая доза Монотерапия 25 мг/сутки (один приём) 50 мг/сутки (один приём) 100–200 мг/сутки (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 50–100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 500 мг/сутки для достижения желаемого ответа. Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств 12,5 мг/сутки (принимать по 25 мг через день) 25 мг/сутки (один приём) 100–200 мг/сутки (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 25–50 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения не предусматривает применения вальпроата, но предусматривает применение: фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 50 мг/сутки (один приём) 100 мг/сутки (два приёма) 200–400 мг/сутки (два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 700 мг/сутки для достижения желаемого ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина 25 мг/сутки (один приём) 50 мг/сутки (один приём) 100–200 мг/сутки (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 50–100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. Таблица 3. Дети от 2 до 12 лет: рекомендуемая схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки). Схема лечения 1-я + 2-я недели 3-я + 4-я недели Обычная поддерживающая доза Монотерапия типичных абсансов 0,3 мг/кг/сутки (один или два приёма в сутки) 0,6 мг/кг/сутки (один или два приёма в сутки) 1–15 мг/кг/сутки (один или два приёма в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сутки. Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств 0,15 мг/кг/сутки* (один приём в сутки) 0,3 мг/кг/сутки (один приём в сутки) 1–5 мг/кг/сутки (один или два приёма в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,3 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сутки. Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения не предусматривает применения вальпроата, но предусматривает применение фенинтоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 0,6 мг/кг/сутки (два приёма) 1,2 мг/кг/сутки (два приёма) 5–15 мг/кг/сутки (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 1,2 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 400 мг/сутки. Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина 0,3 мг/кг/сутки (один или два приёма) 0,6 мг/кг/сутки (один или два приёма) 1–10 мг/кг/сутки (один или два приёма) Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сутки. Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, которая рекомендуется для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. * Если расчётная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет 1 мг или более, но менее 2 мг, разрешается приём 2 мг Ламитрила, таблеток, через день в течение первых 2 недель. Если расчётная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 1 мг, приём Ламитрила не рекомендуется. Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребёнка и изменять дозу в случае изменения массы тела. Вполне вероятно, что пациенты в возрасте от 2 до 6 лет нуждаются в поддерживающей дозе, которая приближается к верхней границе рекомендованного диапазона. Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЭП можно отменить и продолжить монотерапию Ламитрилом. Дети до 2 лет. Данные об эффективности и безопасности применения ламотриджина для дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 месяца до 2 лет (см. раздел «Особенности применения») ограничены. Данные о применении ламотриджина детям до 1 месяца отсутствуют. Поэтому Ламитрил не рекомендуется для применения детям до 2 лет. Если на основании клинической потребности принято решение о терапии Ламитрилом, см. раздел «Особенности применения». Биполярное расстройство. Рекомендуемое увеличение дозы и поддерживающие дозы для взрослых от 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы в течение шести недель (таблица 4), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены при клинической целесообразности (таблица 5). Схемы коррекции дозы после дополнительного назначения других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП приведены в таблице 6. Из-за риска развития сыпи начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 4. Взрослые (от 18 лет): рекомендуемая схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизирующей суточной дозы при лечении биполярных расстройств Схема лечения 1-я + 2-я недели 3-я + 4-я недели 5-я неделя Целевая стабилизирующая доза (6-я неделя)* Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина. 25 мг/сутки (один приём) 50 мг/сутки (один или два приёма) 100 мг/сутки (один или два приёма) 200 мг/сутки – обычная целевая доза для получения оптимального ответа (один или два приёма). В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне 100–400 мг/сутки Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина – см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств 12,5 мг/сутки (по 25 мг через день) 25 мг/сутки (один приём) 50 мг/сутки (один или два приёма) 100 мг/сутки – обычная целевая доза для получения оптимального ответа (один или два приёма) Можно применять максимальную дозу 200 мг/сутки в зависимости от клинического ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения не предусматривает применения вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 50 мг/сутки (один приём) 100 мг/сутки (два приёма) 200 мг/сутки (два приёма) 300 мг/сутки на 6-й неделе, при необходимости обычная целевая доза 400 мг/сутки увеличивается на 7-й неделе для достижения оптимального ответа (два приёма) Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему увеличения дозы, которая рекомендуется для одновременного применения ламотриджина с вальпроатом. * Целевая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического ответа. Таблица 5. Взрослые (от 18 лет): поддерживающая стабилизирующая суточная доза после отмены сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств. После достижения необходимой поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты можно отменить согласно приведённым ниже схемам. Схема лечения Текущая стабилизирующая доза ламотриджина (до прекращения приёма) 1-я неделя (начинается с прекращения приёма) 2-я неделя 3-я неделя и далее* Прекращение приёма вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина При прекращении применения вальпроата стабилизирующую дозу удваивают, не превышая уровня увеличения более чем на 100 мг/неделю 100 мг/сутки 200 мг/сутки Поддерживают дозу 200 мг/сутки (два приёма) 200 мг/сутки 300 мг/сутки 400 мг/сутки Поддерживают дозу 400 мг/сутки Прекращение приёма индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина Эта схема лечения не предусматривает применения вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 400 мг/сутки 400 мг/сутки 300 мг/сутки 200 мг/сутки 300 мг/сутки 300 мг/сутки 225 мг/сутки 150 мг/сутки 200 мг/сутки 200 мг/сутки 150 мг/сутки 100 мг/сутки Прекращение приёма лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина Поддерживают целевую дозу, полученную в результате увеличения (200 мг/сутки за два приёма) (диапазон доз 100–400 мг/сутки) Для пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), рекомендуемая схема лечения ламотриджином предусматривает начальное поддержание текущей дозы и последующую коррекцию дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа. * При необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сутки. Таблица 6. Взрослые (от 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами. Клинического опыта изменения дозирования ламотриджина при назначении других препаратов нет. Однако на основании данных о взаимодействии лекарственных средств могут быть рекомендованы следующие схемы. Схема лечения Текущая стабилизирующая доза (до дополнительного назначения) 1-я неделя (начинается с дополнительного назначения) 2-я неделя 3-я неделя и далее Дополнительное назначение вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении вальпроата независимо от применения любых сопутствующих лекарственных средств 200 мг/сутки 100 мг/сутки Поддерживать дозу 100 мг/сутки 300 мг/сутки 150 мг/сутки Поддерживать дозу 150 мг/сутки 400 мг/сутки 200 мг/сутки Поддерживать дозу 200 мг/сутки Дополнительное назначение индукторов глюкуронизации ламотриджина пациентам, не принимающим вальпроат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в зависимости от начальной дозы ламотриджина Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении нижеуказанных препаратов без применения вальпроата: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир 200 мг/сутки 200 мг/сутки 300 мг/сутки 400 мг/сутки 150 мг/сутки 150 мг/сутки 225 мг/сутки 300 мг/сутки 100 мг/сутки 100 мг/сутки 150 мг/сутки 200 мг/сутки Дополнительное назначение лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина Поддерживают целевую дозу, полученную в результате увеличения (200 мг/сутки; диапазон доз 100–400 мг/сутки) Для пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, которая рекомендуется для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. Отмена ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами. По данным клинических исследований, не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после быстрой отмены ламотриджина по сравнению с плацебо. Поэтому пациенты могут прекращать приём Ламитрила без постепенного снижения дозы. Дети (до 18 лет). Ламитрил не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значительной эффективности и показали повышение суицидальности (см. раздел «Особенности применения»). Общие рекомендации по дозированию Ламитрила для особых групп пациентов. Женщины, принимающие гормональные контрацептивы. Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда контрацептив не принимался, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть применение контрацепции, не предусматривающей недели перерыва в приёме, как терапии первой линии (например, постоянный приём гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Начало приёма гормональных контрацептивов, если пациент принимает поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимает индукторов его глюкуронизации. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо увеличить вдвое (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется, чтобы с начала приёма гормональных контрацептивов доза ламотриджина увеличивалась на 50–100 мг/сутки каждую неделю, в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Увеличение дозы не должно превышать указанного уровня, если только согласно клиническому ответу на лечение такое превышение не будет необходимым. Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделю без приёма таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приёма таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих недели перерыва в приёме таблеток, как терапии первой линии (например, постоянный приём гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Прекращение приёма гормональных контрацептивов, если пациент уже принимает поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимает препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо снизить на 50 % (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется постепенно снижать суточную дозу ламотриджина на 50–100 мг еженедельно (не более 25 % от общей суточной дозы в неделю) в течение 3 недель, если не существует других показаний на основании индивидуального клинического ответа. Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, желающих прекратить приём гормональных контрацептивов, предусматривающих одну неделю неактивного лечения (неделю без приёма таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приёма таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приёма контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения его приёма. Начало терапии ламотриджином, если женщина уже принимает гормональные контрацептивы. Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведённым в таблицах. Начало и прекращение приёма гормональных контрацептивов, если пациент уже принимает поддерживающие дозы ламотриджина, а также ПРИНИМАЕТ индукторы глюкуронизации ламотриджина. Коррекция рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина не обязательна. Одновременное применение с атазанавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендуемой дозы ламотриджина при его добавлении к терапии атазанавиром/ритонавиром не обязательна. Пациентам, которые уже принимают поддерживающую дозу ламотриджина и не принимают индукторов глюкуронизации, при дополнительном назначении атазанавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении приёма атазанавира/ритонавира – её уменьшение. Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендуемой дозы ламотриджина при его добавлении к терапии лопинавиром/ритонавиром не обязательна. Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторов глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении применения лопинавира/ритонавира – её уменьшение. Мониторинг ламотриджина в плазме следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Коррекция дозы лекарственного средства в соответствии с рекомендуемой схемой не обязательна. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе значительно не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов до 65 лет. Почечная недостаточность. При применении Ламитрила пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливают в соответствии с назначенными сопутствующими лекарственными средствами; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Печеночная недостаточность. Начальную, увеличиваемую и поддерживающую дозы следует снизить примерно на 50 % пациентам с умеренной (степень В по классификации Чайлда—Пью) и на 75 % пациентам с тяжёлой (степень С по классификации Чайлда—Пью) степенью печёночной недостаточности. Увеличиваемую и поддерживающую дозы нужно корректировать в зависимости от клинического ответа.

Симптомы и признаки

Имеются сообщения о случаях острой передозировки (при приёме доз, которые в 10–20 раз превышали максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушения сознания, большие эпилептические припадки и кома. Также при передозировке сообщалось о расширении комплекса QRS (задержка внутрижелудочкового проведения). Расширение комплекса QRS до более чем 100 мс может быть связано с более тяжёлой токсичностью.

Лечение

В случае передозировки пациента следует госпитализировать и провести соответствующую поддерживающую терапию. При необходимости следует провести терапию, направленную на уменьшение абсорбции (активированный уголь). Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями, принимая во внимание потенциальное влияние на сердечную проводимость (см. раздел «Особенности применения»). Применение внутривенной липидной терапии можно рассмотреть для лечения кардиотоксичности, которая недостаточно реагирует на бикарбонат натрия. Опыта применения гемодиализа для лечения передозировки нет. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20% ламотриджина было выведено из организма в течение 4-часового сеанса гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Побочные реакции при лечении эпилепсии и биполярных расстройств, о которых известно из данных контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта, указаны в таблице ниже. Частота реакций определена в ходе контролируемых клинических исследований [монотерапия эпилепсии (обозначены как †) и биполярного расстройства (обозначены как §)]. Если частота по клиническим данным исследований эпилепсии и биполярного расстройства отличается, указывается наименьшая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований частота определена из другого клинического опыта. Категории частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Системы органов Побочные реакции Частота Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Гематологические нарушения 1, включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. раздел «Особенности применения») Гипогаммаглобулинемия Лимфоаденопатия 1 Псевдолимфома кожи Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Нарушения со стороны иммунной системы Синдром гиперчувствительности 2 (в том числе такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, отклонения показателей крови и печени от нормы, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, полиорганная недостаточность) Очень редко Нарушения со стороны психики Агрессия, раздражительность Спутанность сознания, галлюцинации, тики Кошмары Тики (моторные и/или фонетические тики) Часто Очень редко Неизвестно Неизвестно Нарушения со стороны нервной системы Головная боль § Сонливость †§, головокружение †§, тремор †, бессонница †, тревожное состояние § Атаксия † Нистагм † Неустойчивость, нарушения движения, обострение болезни Паркинсона 3, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз †, увеличение частоты приступов Асептический менингит (см. раздел «Особенности применения») Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Редко Нарушения со стороны органов зрения Диплопия †, нечеткость зрения † Конъюнктивит Нечасто Редко Нарушения со стороны пищеварительной системы Тошнота †, рвота †, диарея †, сухость во рту § Часто Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Печеночная недостаточность, дисфункция печени 4, повышение показателей функции печени Очень редко Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Кожная сыпь 5†§ Алопеция Синдром Стивенса — Джонсона § Токсический эпидермальный некролиз Реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями Очень часто Нечасто Редко Очень редко Очень редко Нарушения со стороны скелетных мышц и соединительной ткани Артралгия § Волчаночноподобные реакции Часто Очень редко Общие нарушения и реакции в месте введения Утомляемость †, боль §, боль в спине § Часто 1 Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. «Нарушения со стороны иммунной системы»). 2 Также сообщалось о сыпи как части синдрома гиперчувствительности, который сопровождался различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в показателях крови и нарушения функции печени. Синдром может иметь различные степени тяжести и в единичных случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфоаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и, при отсутствии других причин, отменить прием Ламитрила. 3 Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях. Было отмечено, что ламотриджин может усугублять симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, также имеются отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния. 4 Нарушения функции печени обычно ассоциируются с реакциями гиперчувствительности, но описаны отдельные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности. 5 В клинических исследованиях среди взрослых кожная сыпь наблюдалась у 8–12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6 % пациентов, принимавших плацебо. Сыпь была причиной отмены препарата у 2 % пациентов. Кожная сыпь имела макуло-папулезный характер, чаще возникала в течение восьми недель от начала лечения и исчезала после отмены Ламитрила (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса—Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина выздоравливают, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к смерти (см. раздел «Особенности применения»). Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с: - высокими начальными дозами ламотриджина и превышением доз, рекомендованных в схеме увеличения дозирования при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»); - параллельным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами (см. «Нарушения со стороны иммунной системы»). Есть сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм влияния ламотриджина на костный метаболизм не определен. Срок годности. 5 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Таблетки по 25 мг по 30 таблеток во флаконах. Таблетки по 100 мг или 150 мг по 60 таблеток во флаконах.

По рецепту.

Фармасайнс Инк. / Pharmascience Inc. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности 6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек H4P 2T4, Канада / 6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.