Ламіхоп 3 150 мг/300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛАМИХОП З

Действующие вещества: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ламивудин 150 мг и зидовудин 300 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, покрытие Opadry White 13 B 58802: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, полисорбат 80.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с линией разлома с одной стороны и тиснением «ML 6» с другой стороны.

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J 05 A R 01.

Ламивудин и зидовудин — сильные селективные ингибиторы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является высокосинергичным по отношению к зидовудину в торможении репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5-трифосфатов (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ — конкурентные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Но главным механизмом антивирусной активности является включение в виде монофосфата в цепь вирусной ДНК, результатом чего будет прекращение её репликации. Трифосфаты ламивудина и зидовудина проявляют значительно меньшее сродство к ДНК-полимеразе клетки-хозяина. In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность к периферическим лимфоцитам, к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным линиям клеток и к ряду других клеток-предшественников костного мозга. Ламивудин, таким образом, имеет in vitro высокий терапевтический индекс. Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудиноустойчивых ВИЧ-1. Доказано, что комбинация ламивудина и зидовудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD-4 клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что ламивудин в комбинации с зидовудином или в комбинации с другими режимами лечения, содержащими зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования болезни и летального исхода от неё. У некоторых индивидуумов терапия ламивудином и зидовудином может приводить к возникновению ВИЧ-изолятов с пониженной чувствительностью in vitro к аналогам нуклеозидов, воздействию которых они были подвергнуты. Существуют клинические данные, что ламивудин в комбинации с зидовудином тормозит развитие устойчивости к зидовудину у индивидуумов, которые не лечились ранее антиретровирусными препаратами. Ламивудин и зидовудин широко применяют как компоненты антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или других классов (ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидов). Полимедикаментозная антиретровирусная терапия, содержащая ламивудин, является эффективной как для пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными препаратами, так и для пациентов с мутацией М184 V вируса.

Абсорбция Ламивудин и зидовудин хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых при применении внутрь составляет 80–85 %, зидовудина – 60–70 %. Изучалась биоэквивалентность Ламихопа З по сравнению с комбинацией ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг. Кроме того, изучалось влияние пищи на степень и скорость абсорбции. Была показана биоэквивалентность Ламихопа 3 и комбинации ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг, которые применяют в отдельных таблетках натощак. После приема Ламихопа 3 максимальные концентрации ламивудина и зидовудина составляют 1,5 (1,3-1,8) мг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мг/мл соответственно. Среднее время появления пика концентрации ламивудина и зидовудина составляет 0,75 (0,50-2,00) часа и 0,50 (0,25-2,00) часа соответственно. Степень абсорбции ламивудина и зидовудина и период полувыведения при приеме Ламихопа 3 во время еды аналогичны этим показателям при приеме Ламихопа З натощак, хотя скорость абсорбции (С max , t max ) снижается. Учитывая эти данные, Ламихоп З можно применять независимо от приема пищи. Применение таблеток в измельченном виде с небольшим количеством пищи или жидкости не будет оказывать влияния на фармацевтическое качество препарата, поэтому не будет оказывать влияния на клинический эффект от его применения. Такой вывод базируется на физико-химических и фармакокинетических свойствах активного ингредиента и данных профиля растворения таблеток, содержащих ламивудин и зидовудин, в воде при условии, что пациент примет 100 % измельченной таблетки сразу после измельчения. Распределение В опытах по внутривенному введению ламивудина и зидовудина было показано, что средний объем распределения составляет 1,3 и 1,6 л л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин дает линейную фармакокинетическую кривую и в небольшой степени связывается с основными белками плазмы (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Связывание зидовудина с белками плазмы составляет от 34 до 38 %. В лекарственное взаимодействие, где есть механизм замены мест связывания с белками, Ламихоп З не вступает. Ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и достигают цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Среднее соотношение количества ЦСЖ/сыворотки для ламивудина и зидовудина через 2-4 часа после перорального приема составляет примерно 0,12 и 0,5 соответственно. Действительная степень проникновения ламивудина и зидовудина в ЦНС и её связь с клинической эффективностью остаются неизвестными. Метаболизм Ламивудин выводится главным образом путем почечной экскреции в неизмененном состоянии. Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами низкая вследствие невысокой степени метаболизма в печени (5–10 %) и низкого уровня связывания с белками плазмы крови. 50-80 % зидовудина выводится путем почечной экскреции в виде главного метаболита 5-глюкуронидзидовудина, который присутствует как в моче, так и в плазме крови. После внутривенного введения определяется 3’-амино-3’-дезокситимидин как метаболит зидовудина. Выведение Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л л/ч/кг. Выводится ламивудин главным образом почками (более 70 %) с помощью системы транспорта органических катионов. Изучение показало, что при почечной недостаточности выведение ламивудина замедляется, поэтому при клиренсе креатинина, равном или менее 50 мл мл/мин, необходимо уменьшить дозу ламивудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). По ограниченным данным, у больных с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции зидовудина в связи с уменьшением глюкуронизации. Для больных с тяжелой печеночной недостаточностью, возможно, потребуется уменьшить дозу зидовудина. Клинические характеристики.

Лечение ВИЧ-инфекции.

Применение Ламихопа З противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к ламивудину, зидовудину или к любому компоненту препарата. Зидовудин противопоказан пациентам с уровнем нейтрофилов ниже 0,75×10 9 /л или уровнем гемоглобина ниже 7,5 г /дл или 4,65 ммоль /л, поэтому Ламихоп З противопоказан для этой группы пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

К составу лекарственного средства входят ламивудин и зидовудин, поэтому любые формы взаимодействия, характерные для каждого из этих препаратов, будут также характерны для Ламихопа З. Клинические исследования показали, что клинически значимые взаимодействия между ламивудином и зидовудином отсутствуют. Зидовудин метаболизируется преимущественно ферментами УДФ-ГТ; одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может изменить экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит с помощью органических транспортных катионов (ОТК); применение ламивудина вместе с ингибиторами ОТК или нефротоксичными препаратами может увеличить экспозицию ламивудина. Ламивудин и зидовудин существенно не метаболизируются с помощью ферментов цитохрома P 450 (таких как CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6), они не угнетают и не индуцируют эту систему ферментов. Таким образом, потенциал для взаимодействия с антиретровирусными ингибиторами протеазы, ненуклеозидами и другими лекарственными средствами, которые метаболизируются в основном ферментами Р 450, маловероятен. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Взаимодействия, описанные ниже, не являются исчерпывающими, но включают исследуемые классы препаратов. Лекарственные средства по терапевтическим группам Взаимодействие Средняя геометрическая изменение (%) (Возможный механизм) Рекомендация по одновременному применению АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Диданозин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Коррекция дозы не требуется. Диданозин/зидовудин Взаимодействие не изучено. Ставудин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Одновременное применение не рекомендуется. Ставудин/зидовудин In vitro антагонизм анти-ВИЧ активности между ставудином и зидовудином может привести к снижению эффективности обоих препаратов. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Атоваквон/ламивудин Взаимодействие не изучено. Поскольку доступны лишь ограниченные данные, клиническое значение неизвестно. Атоваквон/зидовудин (750 мг дважды в день с пищей/200 мг трижды в сутки) AUC зидовудина ↑33% AUC атоваквона « Кларитромицин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Необходимо разделять по времени применение Ламихопа З и кларитромицина как минимум на 2 часа Кларитромицин/зидовудин (500 мг дважды в сутки/100 мг каждые 4 часа) AUC зидовудина ↓12% Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламивудин (160 мг/800 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней/300 мг разовая доза) Ламивудин: AUC ↑40% Триметоприм: AUC « Сульфаметоксазол: AUC « (ингибирование органических транспортных катионов) Если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы Ламихопа З не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении с ко-тримоксазолом следует отметить, что пациенты должны находиться под медицинским наблюдением. Применение высоких доз триметоприма/сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (пневмоцистной пневмонии), и токсоплазмоза не изучали, и их следует избегать. Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/зидовудин Взаимодействие не изучено. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Флуконазол/ламивудин Взаимодействие не изучено. Поскольку данные ограничены, его клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»). Флуконазол/зидовудин (400 мг 1 раз в сутки/200 мг трижды в сутки) AUC зидовудина ↑74% (Ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы) ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Рифампицин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Нет достаточных данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы. Рифампицин/зидовудин (600 мг 1 раз в сутки/200 мг трижды в сутки) AUC зидовудина ↓48% (Индукция УДФ-глюкуронилтрансферазы) ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Фенобарбитал/ламивудин Взаимодействие не изучено. Нет достаточных данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы. Фенобарбитал/зидовудин Взаимодействие не изучено. Существует вероятность незначительного снижения концентрации зидовудина в плазме крови вследствие индукции УДФ-глюкуронилтрансферазы. Фенитоин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Необходимо осуществлять мониторинг уровня фенитоина. Фенитоин/зидовудин AUC фенитоина↑↓ Вальпроевая кислота/ламивудин Взаимодействие не изучено. Поскольку данные ограничены, его клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»). Вальпроевая кислота/зидовудин (250 мг или 500 мг 3 раза в сутки/100 мг трижды в сутки) AUC зидовудина ­ 80% (Ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы) АНТИГИСТАМИННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (АНТАГОНИСТЫ H1-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ) Ранитидин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин только частично выводится путем активной почечной секреции с участием органической катионной транспортной системы. Коррекция дозы не требуется. Ранитидин/зидовудин Взаимодействие не изучено. Циметидин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Циметидин только частично выводится путем активной почечной секреции с участием органической катионной транспортной системы. Коррекция дозы не требуется. Циметидин/зидовудин Взаимодействие не изучено. ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Кладрибин/ламивудин Взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин угнетает внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что может привести к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении. Некоторые клинические наблюдения подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). ОПИОИДЫ Метадон/ламивудин Взаимодействие не изучено. Поскольку данные ограничены, его клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»). Коррекция дозы метадона для большинства пациентов маловероятна; иногда может понадобиться индивидуальный подбор доз метадона. Метадон/зидовудин 30 - 90 мг один раз в сутки/200 мг каждые 4 часа AUC зидовудина ↑43% AUC метадона « Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты Пробенецид/ламивудин Взаимодействие не изучено. Поскольку данные ограничены, его клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»). Пробенецид/зидовудин (500 мг 4 раза в сутки / 2мг/кг массы тела 3 раза в сутки) AUC зидовудина ↑106% (Ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы) ПРОЧИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Раствор сорбитола ( 3,2 г ; 10,2 г ; 13,4 г )/ламивудин Разовая доза ламивудина в виде раствора для внутреннего применения составляет 300 мг Ламивудин: AUC ↓14%; 32%; 36% Cmax ↓28%; 52%, 55%. По возможности избегайте длительного одновременного применения препарата Ламихоп З с лекарственными средствами, содержащими в своем составе сорбитол или другие полиспирты осмотического действия или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактит, мальтит). Рассмотрите возможность более частого контроля ВИЧ-1 вирусной нагрузки, если невозможно избежать длительного одновременного применения. Сокращения: ↑ = повышение; ↓ = уменьшение; « = без значительных изменений; AUC=площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация/время»; C max =максимальная наблюдаемая концентрация; CL/F=видимый клиренс при пероральном приеме Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается невыясненным. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина в составе такой комбинированной антиретровирусной терапии. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудинындуцированной анемией в анамнезе. Одновременное применение, преимущественно в острых случаях, с препаратами, которые являются потенциально нефротоксичными или обладают миелосупрессивными свойствами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином), также может увеличить риск побочных эффектов зидовудина. При необходимости одновременного применения Ламихопа З и любого из этих препаратов следует контролировать функцию почек и показатели крови и при необходимости уменьшать дозу одного или нескольких компонентов терапии. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии существенного увеличения риска от взаимодействия зидовудина с ко-тримоксазолом (см. вышеуказанную информацию о взаимодействии, относящуюся к ламивудину и ко-тримоксазолу), аэрозольной формой пентамидина, пириметамином и ацикловиром при применении в профилактических дозах.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск его передачи половым путем, нельзя исключить остаточный риск. Профилактические меры для предотвращения передачи должны быть приняты в соответствии с национальными рекомендациями. В этот раздел включены особые предупреждения и меры предосторожности, которые относятся как к ламивудину, так и к зидовудину. Дополнительные меры предосторожности и предупреждения, касающиеся комбинированного препарата Ламихоп З, отсутствуют. В тех случаях, когда необходима коррекция доз действующих веществ, рекомендуется применять отдельные формы лекарственных средств ламивудина и зидовудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В этих случаях врачу следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения ставудина с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий»). Оппортунистические инфекции: У пациентов, получающих Ламихоп З или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому эти пациенты должны постоянно находиться под клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции. Гематологические побочные реакции: Анемия, нейтропения, лейкопения (обычно вторичная в результате нейтропении) могут возникнуть у больных, получающих зидовудин. Чаще всего они возникают при применении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и у лиц, у которых до лечения был снижен резерв костного мозга. Поэтому у пациентов, применяющих препарат, необходимо тщательно контролировать гематологические параметры (см. раздел «Противопоказания»). Эти гематологические изменения обычно не наблюдаются в течение первых четырех-шести недель терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ рекомендуется сдавать анализ крови не реже одного раза в 2 недель в течение первых трех месяцев лечения и не реже одного раза в месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-инфекции гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови можно делать реже, например 1 раз в один-три месяца. В случае тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения лекарственным средством Ламихоп З или для пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом (то есть гемоглобин менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов менее 1,0 х 10 9 /л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В связи с невозможностью снижения дозы препарата необходимо назначить отдельные лекарственные формы зидовудина и ламивудина. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств. Панкреатит. У пациентов, лечившихся ламивудином и зидовудином, описаны единичные случаи панкреатита. Однако остается невыясненным, связаны ли эти случаи с лечением лекарственными препаратами или они являются следствием самого заболевания. При наличии у пациента клинических признаков, симптомов, характерных для панкреатита, или при повышении уровня биохимических показателей следует предположить наличие панкреатита и отменить препарат до исключения диагноза панкреатит. Лактоацидоз. При применении зидовудина сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гипер­лактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактоацидоз имеет высокую смертность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Лактоацидоз возникает обычно после нескольких или более месяцев лечения. При появлении симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстром повышении уровня аминотрансфераз лечение зидовудином следует прекратить. С осторожностью следует назначать зидовудин для лечения любых пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (включая некоторые лекарственные препараты и алкоголь). Особый риск представляют пациенты, коинфицированные гепатитом С и получающие альфа-интерферон и рибавирин. За пациентами с повышенным риском необходимо дальнейшее наблюдение. Нарушение функций митохондрий. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени, которые особенно выражены при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов в внутриутробном и/или постнатальном периоде, главным образом это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Основные побочные реакции, о которых сообщалось, - это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипазemia). Эти явления часто были транзиторными. Редко сообщалось о неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, нарушения поведения), возникавших после применения препарата отсроченно. Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на сегодня неизвестно. Эти нарушения должны учитываться в отношении каждого ребенка, на которого оказывали влияние нуклеозидные и нуклеотидные аналоги в внутриутробном периоде, с тяжелыми клиническими нарушениями неизвестной этиологии, особенно неврологическими. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ. Липоатрофия. Лечение зидовудином ассоциируется с потерей подкожного жира, что связано с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии связаны с кумулятивным воздействием. Такая потеря жировых отложений, наиболее выраженная на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой при переходе на схему лечения без зидовудина. Пациентам следует регулярно оценивать признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и содержащими зидовудин продуктами. При возникновении подозрения на развитие липоатрофии терапию следует изменить на альтернативный режим лечения. Масса тела и параметры метаболизма. Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами влияния на указанные уровни могут также быть контроль болезни и изменение образа жизни. Что касается повышения уровня липидов, в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, в то время как увеличение массы тела не имеет такого подтверждения. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений липидов следует проводить по клиническим показаниям. Синдром иммунного восстановления: У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные микобактериальные инфекции или пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (известная как пневмоцистная пневмония). Любые воспалительные явления необходимо немедленно исследовать и при необходимости начать их лечение. Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения. Заболевания печени: Если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита B, дополнительная информация, касающаяся применения ламивудина для лечения вирусного гепатита B, доступна в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Зеффикс. Безопасность и эффективность зидовудина при лечении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не установлены. При комбинированной антиретровирусной терапии больных с хроническим гепатитом B или C существует повышенный риск тяжелых и потенциально летальных нежелательных явлений со стороны печени. В случае сопутствующего применения противовирусных препаратов для лечения гепатитов B или C следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если лечение Ламихопом З пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B, прекращается, следует периодически контролировать функциональные печеночные пробы и маркеры репликации вируса гепатита B в течение 4 месяцев, поскольку прекращение применения ламивудина может вызвать обострение гепатита. Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При появлении признаков ухудшения болезни печени у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения. Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита C: Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий»). Остеонекроз: Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной, о случаях остеонекроза сообщалось особенно у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-болезни и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Ламихоп З не следует назначать с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин. Не рекомендуется комбинированное применение ламивудина и кладрибина.

Беременность

Как правило, при принятии решения о применении антиретровирусных лекарственных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному, следует учитывать данные о применении у животных, а также клиническую практику применения у беременных женщин. В данном случае показано, что применение зидовудина беременным женщинам с последующим лечением новорожденных снижает частоту передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку. Большое количество данных о беременных женщинах, принимавших ламивудин или зидовудин, не указывают на мальформативную токсичность (более 3000 случаев прохождения курса лечения в первом триместре, из которых более 2000 случаев связаны с применением как ламивудина, так и зидовудина). Риск развития мальформаций маловероятен, что подтверждается указанным большим объемом данных. Действующие вещества лекарственного средства могут ингибировать репликацию клеточной ДНК, и в одном исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Для коинфицированных гепатитом пациенток, получающих лечение средствами, содержащими в своем составе ламивудин, например, Ламихоп З, и впоследствии забеременевших, следует рассмотреть возможность рецидива гепатита при прекращении приема ламивудина. Митохондриальная дисфункция: in vitro и in vivo применение нуклеозидных и нуклеотидных аналогов продемонстрировало, что они вызывают различную степень повреждения митохондрий. Существуют сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в послеродовом периоде (см. раздел «Особенности применения»).

Грудное вскармливание

И ламивудин, и зидовудин экскретируются в грудное молоко человека в концентрациях, схожих с теми, которые выявляются в сыворотке крови. На основе данных, полученных более чем у 200 пар мать/ребенок, получавших лечение от ВИЧ, концентрация в сыворотке крови ламивудина у младенцев на грудном вскармливании от матерей, получавших лечение от ВИЧ, была очень низкой (<4% от концентрации в сыворотке крови матерей) и постепенно снижалась до неопределяемых уровней, когда младенцы на грудном вскармливании достигали 24-недельного возраста. Отсутствуют данные о безопасности ламивудина при применении детям в возрасте до трех месяцев. После приема однократной дозы 200 мг зидовудина ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация зидовудина была одинаковой в материнском молоке и сыворотке крови. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется по возможности не кормить грудью своих младенцев ни при каких условиях, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Специальные исследования по этому вопросу не проводились. С учётом фармакологических характеристик препарата нет оснований предполагать возможность какого-либо вредного воздействия. Но для определения способности выполнять эти функции необходимо учитывать клинический статус пациента и профиль побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения больных ВИЧ-инфекцией. Ламихоп З можно применять во время еды или натощак. С целью гарантии применения полной дозы препарата желательно таблетку проглатывать целиком, не измельчая. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, её можно измельчить и добавить к небольшому количеству пищи или жидкости и принять сразу после измельчения. Взрослые и дети, масса тела которых не менее 30 кг Рекомендуемая доза Ламихопа З – 1 таблетка 2 раз в день. Дети с массой тела от 21 до 30 кг Рекомендуемая пероральная доза Ламихопа З – половина таблетки утром и 1 таблетка вечером. Дети с массой тела от 14 до 21 кг Рекомендуемая пероральная доза Ламихопа З – половина таблетки 2 раза в день. Режим дозирования для детей с массой тела от 14 до 30 кг базируется в первую очередь на моделировании фармакокинетики и подтверждён данными клинических исследований с применением ламивудина и зидовудина в качестве отдельных компонентов. Возможно возникновение фармакокинетической передозировки зидовудином, поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг безопасности. Если у пациентов с массой тела от 21 до 30 кг возникает желудочно-кишечная непереносимость, может быть применён альтернативный режим дозирования – половина таблетки 3 раза в сутки. Ламихоп З не следует применять детям с массой тела менее 14 кг, поскольку дозы действующих веществ не могут быть надлежащим образом скорректированы с учётом веса ребёнка. Этим пациентам следует применять ламивудин и зидовудин в отдельной форме лекарственного средства, согласно предписанным рекомендациям дозирования этих препаратов. Для этих пациентов и для пациентов, которые не могут глотать таблетки, ламивудин и зидовудин доступны в виде растворов для приёма внутрь. В ситуациях, когда требуется прекратить лечение одним из компонентов Ламихопа З или уменьшить его дозу, можно воспользоваться отдельными формами ламивудина и зидовудина, которые выпускаются в виде таблеток/капсул или раствора для приёма внутрь. Почечная недостаточность: Концентрация ламивудина и зидовудина у пациентов с нарушением функции почек повышается вследствие снижения клиренса. Поэтому пациентам со сниженной функцией почек (клиренс креатинина составляет £ 50 мл мл/мин) с целью коррекции дозирования действующих веществ препарата рекомендуется назначать отдельные формы ламивудина и зидовудина. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств. Печеночная недостаточность: Ограниченные данные у пациентов с циррозом печени позволяют предположить, что у пациентов с печеночной недостаточностью вследствие снижения глюкуронидации может возникнуть накопление зидовудина. Данные, полученные для пациентов с умеренной и тяжёлой формой печеночной недостаточности, свидетельствуют о том, что фармакокинетика ламивудина существенно не зависит от печеночной дисфункции. Однако для пациентов с тяжёлой формой печеночной недостаточности может возникнуть необходимость в коррекции дозы зидовудина, поэтому этим больным следует назначать отдельные формы ламивудина и зидовудина. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств. Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными эффектами: Коррекция дозы зидовудина может быть необходима при снижении гемоглобина до уровня менее 9 г г/дл, или 5,59 ммоль г/л, либо при снижении количества нейтрофилов до уровня менее 1,0 х 10 9 /л. Вследствие того, что коррекция дозы Ламихопа З невозможна, необходимо применять ламивудин и зидовудин в изолированных формах. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств. Дозирование для больных пожилого возраста: Специальных данных нет, но рекомендуется уделять особое внимание этой группе больных в связи с возможным возрастным снижением функции почек или изменением гематологических показателей.

Существуют ограниченные данные о передозировке препаратом. Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудином и ламивудином, кроме тех, что описаны в разделе «Побочные реакции», не выявлено. Летальных случаев не было, все пациенты выздоровели. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением с целью выявления токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. Ламивудин подвергается диализу, поэтому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ, хотя это не исследовалось. Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют ограниченное влияние на выведение зидовудина, но ускоряют элиминацию метаболита глюкуронида. За более подробной информацией врач может обратиться к инструкциям по применению ламивудина и зидовудина.

Были сообщения о побочных эффектах при терапии ВИЧ-инфицированных как при применении отдельно ламивудина и зидовудина, так и их комбинации. Для многих из этих эффектов остается невыясненным, связаны ли они с применением ламивудина, зидовудина или широкого спектра других лекарств, применяемых при лечении ВИЧ-болезней, или являются результатом самой болезни. В связи с тем, что Ламихоп З содержит комбинацию ламивудина и зидовудина, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных эффектов будут связаны с этими двумя компонентами. Данных об увеличении токсичности вследствие совместного приема этих двух компонентов выявлено не было. При применении зидовудина сообщалось о случаях возникновения лактоацидоза, иногда со смертельными исходами, которые обычно связаны с тяжелой формой гепатомегалии и жировой дистрофией печени (см. раздел «Особенности применения»). При применении зидовудина отмечалась потеря подкожной жировой клетчатки, которая наиболее заметна на лице, конечностях и ягодицах. Пациентов, получающих лечение Ламихопом З, нужно часто обследовать на наличие признаков липоатрофии. Если такие проявления выявлены, применение лекарственного средства Ламихоп З следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Во время проведения антиретровирусной терапии у пациентов может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»). У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию. Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). О случаях остеонекроза сообщалось в основном у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей стадией ВИЧ-инфекции или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Частота неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Ламивудин Перечисленные ниже побочные реакции, которые считаются по меньшей мере связанными с лечением, приводятся в зависимости от системы организма, органов и абсолютной частоты возникновения. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе по частоте возникновения побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Нечасто: нейтропения и анемия (иногда тяжелой формы), тромбоцитопения. Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия. Метаболизм и расстройства системы пищеварения Очень редко: лактоацидоз. Нервная система Часто: головная боль, бессонница. Очень редко: периферическая нейропатия (или парестезия). Респираторные, торакальные и медиастинальные (средостенные) нарушения Часто: кашель, назальные симптомы. Желудочно-кишечные расстройства Часто: тошнота, рвота, боль или спазм в животе, диарея. Редко: панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки. Гепатобилиарная система Нечасто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ). Редко: гепатит. Кожа и нарушения подкожной ткани Часто: сыпь, алопеция. Редко: ангионевротический отек. Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто: артралгия, мышечные расстройства. Редко: рабдомиолиз. Общие расстройства и реакции в месте введения Часто: утомляемость, недомогание, лихорадка. Зидовудин Профиль побочных реакций подобен для взрослых и подростков. Наиболее серьезные побочные реакции включают анемию (может требовать переливания крови), нейтропению и лейкопению. Чаще это встречается при применении более высоких доз препарата (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала лечения) и преимущественно у пациентов с количеством CD4 клеток менее 100/мм 3. (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином были снижены количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В 12 в сыворотке крови. Перечисленные ниже побочные реакции, которые считаются по меньшей мере связанными с лечением, приводятся в зависимости от системы организма, органов и абсолютной частоты возникновения. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе по частоте возникновения побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Кровь и лимфатическая система Часто: анемия (которая может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Чаще это встречается при применении высоких доз (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством CD 4 + клеток менее 100/мм 3. В связи с этими побочными эффектами может быть необходимо уменьшение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином были снижены количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В 12 в сыворотке. Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга). Редко: истинная эритроцитарная анемия. Очень редко: апластическая анемия. Метаболизм и расстройства системы пищеварения Редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия. Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов. Психические расстройства Редко: тревога, депрессия. Нервная система Очень часто: головная боль. Часто: головокружение. Редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги. Сердечно-сосудистая система Редко: кардиомиопатия. Респираторные, торакальные и медиастинальные (средостенные) нарушения Нечасто: одышка. Редко: кашель. Желудочно-кишечный тракт Очень часто: тошнота. Часто: рвота, боль в животе, диарея. Нечасто: метеоризм. Редко: пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкуса, диспепсия. Панкреатит. Гепатобилиарная система Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина. Редко: печеночные расстройства, например тяжелая гепатомегалия со стеатозом. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто: сыпь, зуд. Редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость. Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто: миалгия. Нечасто: миопатия. Почки и мочевыделительная система Редко: частое мочеиспускание. Репродуктивная система и нарушения со стороны молочных желез Редко: гинекомастия. Общие расстройства и реакции в месте введения Часто: недомогание. Нечасто: лихорадка, генерализованная боль, астения. Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром. Данные, полученные из плацебо-контролируемых и открытых исследований, показывают, что частота появления тошноты и других частых клинических нежелательных явлений последовательно уменьшается в течение первых недель терапии зидовудином.

4 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 60 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

По рецепту

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Фаза II, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, Сюрвей № 366, Премьер Индастриал Истейт, Качигам, Даман, 396210, Индия