Ламал 200 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛАМАЛ ® ( LAMAL ® )

действующее вещество: ламотриджин; 1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг или 50 мг, или 100 мг, или 200 мг; вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кальция карбонат, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, алюминия-магния силикат, магния стеарат, сахарин натрия, повидон, целлюлоза микрокристаллическая, ароматизатор черносмородиновый 501017 АР0551 (мальтодекстрин, ароматические добавки, глицерола триацетат (Е 1518), триэтилцитрат (Е 1505), карамель сульфата аммиака (Е 150 D).

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки 25 мг: белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки; таблетки 50 мг или 100 мг, или 200 мг: белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки с риской с одной стороны.

Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код АТХ N03A X09.

Механизм действия

Согласно результатам фармакологических исследований, ламотриджин является потенциалозависимым блокатором потенциалозависимых натриевых каналов, зависящим от частоты импульсов и от напряжения. Он подавляет устойчивую повторную активацию нейронов и тормозит высвобождение глутамата (нейромедиатора, который играет ключевую роль в возникновении эпилептических приступов). Вероятно, именно этим эффектом обусловлены противосудорожные свойства ламотриджина. В то же время механизмы, обеспечивающие терапевтический эффект ламотриджина при биполярном расстройстве, остаются не установленными, хотя взаимодействие с потенциалозависимыми натриевыми каналами играет важную роль.

Фармакодинамические эффекты

Исследования влияния лекарственных средств на центральную нервную систему выявили отсутствие различий у здоровых добровольцев при применении 240 мг ламотриджина и плацебо, тогда как и 1000 мг фенитоин, и 10 мг диазепам существенно ухудшали мелкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также вызывали субъективный седативный эффект. В другом исследовании разовые пероральные дозы 600 мг карбамазепина значительно ухудшали мелкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также увеличивали частоту сердечных сокращений. При этом результаты применения ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг не отличались от плацебо.

Влияние ламотриджина на проводимость сердца

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев влияние повторных доз ламотриджина (до 400 мг/сутки) на проводимость сердца оценивали с помощью ЭКГ в 12 отведениях. При сравнении с плацебо клинически значимого влияния ламотриджина на интервал QT не наблюдалось.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством

Эффективность ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством типа I оценивали в двух исследованиях. Исследование SCAB 2003 – многоцентровое, двойное слепое, с двойной имитацией, плацебо- и литийконтролируемое, рандомизированное исследование фиксированной дозы для долгосрочной профилактики рецидивирующих и рекуррентных эпизодов депрессии и/или мании – проводили с участием пациентов с биполярным расстройством I типа с имеющимся или недавно перенесенным большим депрессивным эпизодом. После стабилизации с помощью монотерапии ламотриджином или дополнительной терапии пациенты были случайным образом распределены в одну из пяти групп лечения продолжительностью до 76 недель (18 месяцев): ламотриджин (50, 200, 400 мг/сутки), литий (уровень в сыворотке крови от 0,8 до 1,1 мМоль/л) или плацебо. Первичной конечной точкой было «время до вмешательства через эпизод настроения (TIME)», где вмешательствами считались дополнительная фармакотерапия или электросудорожная терапия (ЭСТ). Исследование SCAB2006 проводили по аналогичному со SCAB2003 дизайну, но с применением более гибкого режима дозирования ламотриджина (от 100 до 400 мг/сутки) и с участием пациентов с биполярным расстройством I типа с имеющимся или недавно перенесенным маниакальным эпизодом. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1 Краткое изложение результатов исследований эффективности ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством I типа

Доля пациентов без событий на 76-й неделе

Исследование SCAB2003 Биполярное расстройство I типа

Исследование SCAB2006 Биполярное расстройство I типа

Критерий включения: Большой депрессивный эпизод / Большой маниакальный эпизод

Ламотриджин / Литий / Плацебо / Ламотриджин / Литий / Плацебо

Без вмешательства: 0, 22 / 0, 21 / 0, 12 / 0, 17 / 0, 24 / 0, 04

р-значение log rank теста: 0, 004 / 0, 006 / - / 0, 023 / 0, 006 / -

Без депрессии: 0, 51 / 0, 46 / 0, 41 / 0, 82 / 0, 71 / 0, 40

р-значение log rank теста: 0, 047 / 0, 209 / - / 0, 015 / 0, 167 / -

Без мании: 0, 70 / 0, 86 / 0, 67 / 0, 53 / 0, 64 / 0, 37

р-значение log rank теста: 0, 339 / 0, 026 / - / 0, 280 / 0, 006 / -

Дополнительный анализ времени до первого депрессивного эпизода и времени до первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода показал, что у пациентов, получавших ламотриджин, первый депрессивный эпизод наступал статистически позже, чем у пациентов группы плацебо. Статистической разницы во времени до первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода не выявлено. Эффективность ламотриджина в сочетании со стабилизаторами настроения должным образом не изучена.

Дети

Дети в возрасте от 1 до 24 месяцев

Эффективность и безопасность дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 до 24 месяцев оценивали в небольшом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании отмены препарата. Лечение начинали у 177 пациентов с титрования дозы по схеме, рекомендованной для детей в возрасте от 2 до 12 лет. Наименьшую доступную дозу ламотриджина содержат таблетки по 2 мг. Поэтому в некоторых случаях стандартную схему дозирования на фазе титрования соответствующим образом корректировали (например, применением таблетки 2 мг через день при расчетной дозе менее 2 мг). Концентрации в сыворотке крови определяли в конце 2-й недели фазы титрования и в фазе применения следующей дозы, которую снижали или не повышали вследствие достижения концентраций, превышающих 0,41 мкг/мл – прогнозируемых концентраций у взрослых пациентов в данной временной точке терапии. В конце 2-й недели некоторым пациентам потребовалось снижение дозы до 90%. 38 пациентов с терапевтическим эффектом (снижение частоты судорожных приступов на > 40%) рандомизировали в две группы: плацебо или дальнейший прием ламотриджина. Отсутствие эффективности дальнейшей терапии было зафиксировано у 84% пациентов группы плацебо (16 из 19) и у 54% пациентов группы ламотриджина (11 из 19). Разница не была статистически значимой: 26,3%, 95% ДИ – 2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

В целом до 72 недель 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев получали ламотриджин в дозах от 1 до 15 мг/кг/сутки. Профиль безопасности ламотриджина у детей этой возрастной группы был аналогичен профилю безопасности у более старших детей, за исключением прогрессирования судорог (≥ 50%), которое у детей в возрасте до 2 лет отмечали статистически чаще (26%), чем у старших (14%).

Синдром Леннокса – Гасто

Данных о монотерапии при приступах, связанных с синдромом Леннокса – Гасто, нет.

Профилактика эпизодов настроения у детей (10–12 лет) и подростков (13–17 лет)

В многоцентровом, параллельно-групповом, плацебоконтролируемом, двойном слепом, рандомизированном исследовании отмены препарата оценивали безопасность и эффективность ламотриджина IR в таблетках с немедленным высвобождением как дополнительной поддерживающей терапии для отсрочки эпизодов настроения у детей и подростков (10–17 лет) обоих полов, у которых был диагностирован биполярный расстройство I типа и достигнута ремиссия или улучшение в результате применения ламотриджина в комбинации с антипсихотическими лекарственными средствами или другими антидепрессантами. Первичный анализ эффективности (время до наступления биполярного события) не показал статистически значимого результата (p = 0,0717), что свидетельствовало об отсутствии эффективности. Кроме того, анализ безопасности показал повышенный уровень суицидального поведения в группе ламотриджина: 5% (4 пациентов) по сравнению с 0 в группе плацебо.

Абсорбция

При отсутствии выраженного пресистемного метаболизма препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. После перорального приема максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа. Время достижения максимальной концентрации несколько увеличивается при применении препарата после еды, однако на уровень абсорбции это не влияет. Существуют значительные межиндивидуальные вариации максимальных концентраций в равновесном состоянии, однако индивидуальные показатели одного пациента, как правило, не варьируют.

Распределение

Примерно 55 % дозы препарата связывается с белками плазмы крови. Токсический эффект вследствие вытеснения из белков плазмы маловероятен. Уровень распределения составляет от 0,92 до 1,22 л/кг.

Биотрансформация

Установлено, что главным ферментом, ответственным за метаболизм ламотриджина, является УДФ-глюкуронилтрансфераза. Только в незначительной степени, в зависимости от дозы, ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм. Однако влияние препарата на фармакокинетику других противосудорожных средств не доказано, а имеющиеся данные свидетельствуют, что взаимодействие между ламотриджином и другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450, маловероятно.

Выведение

Теоретический плазменный клиренс у здоровых добровольцев составляет примерно 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина происходит преимущественно путем образования метаболита с последующим выведением глюкуронид-конъюгированного материала с мочой. В неизмененном виде менее 10 % дозы выводится с мочой. Лишь 2 % превращенного ламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и период полувыведения зависят от дозы. Теоретический период полувыведения из плазмы крови здоровых добровольцев составляет примерно 33 часа (от 14 до 103 часов). В исследовании с участием пациентов с синдромом Жильбера средний теоретический клиренс у таких субъектов был на 32 % ниже, чем в контрольной группе, но в пределах диапазона, определенного для общей выборки пациентов. Период полувыведения ламотриджина существенно зависит от одновременно применяемых лекарственных средств. Средний период полувыведения может сократиться примерно на 14 часов при совместном применении таких индукторов глюкуронизации, как карбамазепин и фенитоин, или увеличиться примерно на 70 часов при одновременном приеме только вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность

До наивысшей исследованной дозы – 450 мг – фармакокинетика ламотриджина показывала линейную зависимость.

Отдельные группы пациентов

Дети

Клиренс, рассчитанный в зависимости от массы тела, выше у детей, чем у взрослых, и наивысший у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей в целом короче, чем у взрослых. При одновременном применении с такими индукторами ферментов, как карбамазепин и фенитоин, период полувыведения составляет в среднем примерно 7 часов и увеличивается до 45–50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети в возрасте от 2 до 26 месяцев

У 143 пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг при пероральном применении одинаковых доз из расчета на килограмм массы тела был зафиксирован более низкий клиренс по сравнению с таковым у детей старше 2 лет с аналогичной массой тела. Средний период полувыведения у детей в возрасте до 26 месяцев при применении ферментоиндуцирующей терапии составлял 23 часа, при одновременном приеме вальпроата – 136 часов и 38 часов без применения препаратов, которые являются ингибиторами или индукторами ферментов. Межиндивидуальная вариабельность клиренса при применении пероральных доз у пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев была высокой (47 %). Прогнозируемые концентрации в сыворотке крови пациентов этой возрастной группы были в пределах показателей в старшей группе, хотя при массе тела менее 10 кг у некоторых пациентов наблюдались более высокие показатели максимальной концентрации.

Пациенты пожилого возраста

Результаты фармакокинетического анализа пациентов с эпилепсией, участвовавших в одном исследовании, не показали клинически значимых различий по клиренсу ламотриджина между пожилыми и молодыми пациентами. После однократных доз теоретический клиренс уменьшался на 12 %: с 35 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 70 лет. После 48 недель лечения снижение составляло 10 %: с 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пожилых. Фармакокинетику ламотриджина также изучали у 12 здоровых добровольцев пожилого возраста, которым применяли однократную дозу 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится в пределах средних показателей клиренса (0,31 – 0,65 мл/мин/кг), полученных в 9 исследованиях с участием взрослых пациентов не пожилого возраста после применения однократных доз от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функций почек

12 добровольцев с хронической почечной недостаточностью и 6 пациентов на гемодиализе получили разовую дозу 100 мг ламотриджина. Средний клиренс составлял 0,42 мл/мин/кг (при хронической почечной недостаточности), 0,33 мл/мин/кг (в период между сеансами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составлял 42,9 часов (при хронической почечной недостаточности), 57,4 часов (в период между сеансами гемодиализа) и 13,0 часов (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часами у здоровых добровольцев. В среднем примерно 20 % (от 5,6 до 35,1) имеющегося в организме ламотриджина выводились в течение четырехчасового сеанса гемодиализа. Начальные дозы ламотриджина для этой группы пациентов необходимо определять с учетом тех лекарственных средств, которые пациент применяет одновременно. Снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительным нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функций печени

Исследование фармакокинетики однократной дозы проводилось с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в контрольной группе. У пациентов с печеночной недостаточностью степени А, В и С (по классификации Чайлда – Пью) средний теоретический клиренс ламотриджина составлял соответственно 0,31 мл/мин/кг, 0,24 мл/мин/кг и 0,10 мл/мин/кг по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у добровольцев контрольной группы. Начальную, титрованную и поддерживающую дозы для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени необходимо снизить.

Доклинические данные по безопасности

Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, проявляет антиаритмическую активность класса IB. Он подавляет сердечные натриевые каналы человека, демонстрируя быструю кинетику начала и окончания, а также сильную потенциалозависимость, что соответствует действию других антиаритмических средств класса IB. В терапевтических дозах ламотриджин не замедлял желудочковую проводимость (с расширением QRS) у здоровых добровольцев при тщательном исследовании QT. Однако у пациентов с клинически важным структурным или функциональным заболеванием сердца ламотриджин может потенциально замедлить желудочковую проводимость сердца (с расширением QRS) и вызвать проаритмию (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Эпилепсия. Взрослые и дети в возрасте от 13 лет. Дополнительная терапия или монотерапия парциальных и генерализованных эпилептических приступов, включая тонико-клонические приступы. Приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто. Ламотриджин назначают как дополнительную терапию, но при синдроме Леннокса-Гасто он может быть назначен как начальный противоэпилептический препарат (ПЭП). Дети в возрасте от 2 до 12 лет. Дополнительная терапия парциальных и генерализованных эпилептических приступов, включая тонико-клонические приступы и приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто. Монотерапия типичных абсанс-приступов. Биполярное расстройство. Взрослые (в возрасте от 18 лет). Предотвращение депрессивных состояний у больных с биполярным расстройством I типа, которые преимущественно страдают от депрессивных состояний. Ламотриджин не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Ламотриджин противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к ламотриджину или к любому другому компоненту препарата.

Исследования взаимодействий проводились с участием только взрослых пациентов. Было установлено, что уридин 5’-дифосфо (УДФ)-глюкуроniл трансфераза (УГТ) – это фермент, отвечающий за метаболизм ламотриджина. Таким образом, препараты, индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию, могут влиять на теоретический клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют УГТ, также могут усилить метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или подавление ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но этот эффект умеренный и не имеет значимых клинических последствий. Те препараты, которые, как доказано, имеют соответствующее клиническое влияние на концентрацию ламотриджина, приведены в таблице 2. Специальные рекомендации по дозированию этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы». Кроме того, в этой таблице перечислены те препараты, которые, как было показано, мало или вовсе не влияют на концентрацию ламотриджина. Как правило, не ожидается, что совместное применение таких препаратов вызовет какое-либо клиническое влияние. Однако следует предостеречь пациентов с эпилепсией, состояние болезни которых особенно чувствительно к колебаниям концентрации ламотриджина. Таблица 2 Влияние лекарственных средств на концентрацию ламотриджина Лекарственные средства, которые повышают концентрацию ламотриджина Лекарственные средства, которые уменьшают концентрацию ламотриджина Лекарственные средства, которые мало или вовсе не влияют на концентрацию ламотриджина Вальпроат Атазанавир/ритонавир Карбамазепин Комбинация «этинилэстрадиол/левоноргестрел» Лопинавир/ритонавир Фенобарбитал Фенитоин Примидон Рифампицин Арипипразол Бупропион Фелбамат Габапентин Лакозамид Леветирацетам Литий Оланзапин Окскарбазепин Парацетамол Перампанел Прегабалин Топирамат Зонизамид Подробную информацию о дозировании см. в подразделе «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Относительно указаний по дозированию для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения». Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП) Вальпроат, который тормозит глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза. Пациентам, которые одновременно получают вальпроат, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Некоторые ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие ферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и вследствие этого ускоряют метаболизм ламотриджина. Пациентам, которые одновременно получают фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или примидон, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Есть сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включавших головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина на здоровых взрослых добровольцах, но уменьшение дозы изучено не было. В исследовании на здоровых взрослых добровольцах, которые применяли дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не изменял метаболизм окскарбазепина. Пациентам, которые одновременно получают окскарбазепин, следует применять режим дозирования для вспомогательной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»). В исследовании на здоровых добровольцах было выявлено, что совместное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего. Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, применявших ламотриджин с габапентином или без него, было выявлено, что габапентин не изменяет теоретический клиренс ламотриджина. Потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебоконтролируемых клинических исследований. Согласно этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга. Равновесная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет. Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15 % увеличивает концентрацию топирамата. По данным исследования, применение зонизамида (200-400 мг/сутки) вместе с ламотриджином (150-500 мг/сутки) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина. На концентрацию ламотриджина в плазме не влияло совместное применение лакозамида (200, 400 или 600 мг/сутки) в плацебоконтролируемых клинических испытаниях у пациентов с парциальными припадками. В объединенном анализе данных трех плацебоконтролируемых клинических исследований, изучавших дополнительный одновременный прием перампанеля у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими припадками, наибольшая исследованная доза перампанеля (12 мг/сутки) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на 10 %. Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связей с белками. Взаимодействие с другими психотропными веществами При одновременном приеме 100 мг/сутки ламотриджина и 2 г глюконата лития безводного, применявшегося 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 здоровыми добровольцами, фармакокинетика лития не изменилась. В исследовании с участием 12 пациентов многократные пероральные дозы бупропиона не оказали статистически значимого влияния на фармакокинетику разовой дозы ламотриджина и привели лишь к незначительному увеличению площади под кривой «концентрация-время» глюкуронида ламотриджина. В исследовании на здоровых взрослых добровольцах 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация-время» и Cmax ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. А ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармакокинетику оланзапина. Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 из 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина. В клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (100–400 мг/сутки), дозы арипипразола были увеличены с 10 мг/сутки до 30 мг/сутки в течение 7 дней и применялись еще в течение 7 дней. Наблюдалось уменьшение Cmax и AUC ламотриджина примерно на 10 %. Эксперименты in vitro показали, что присутствие амитриптилина, бупропиона, клоназепама, галоперидола или лоразепама в минимальной степени может замедлять образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Эти опыты также показали, что метаболизм ламотриджина не подавляется клозапином, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертралином или тразодоном. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека, можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, которые метаболизируются главным образом с помощью CYP2D6. Взаимодействие с гормональными контрацептивами. Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, применявших таблетку с комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг», было отмечено увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, вызвало уменьшение площади под кривой «концентрация-время» и Cmax ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. Во время недельного перерыва в применении контрацептива (так называемой недели без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала, достигая концентрации, примерно в 2 раза более высокой, чем при совместном применении препаратов (см. раздел «Особенности применения»). При совместном применении гормональных контрацептивов коррекция доз ламотриджина на этапе титрования не требуется. Однако поддерживающие дозы ламотриджина следует увеличивать или уменьшать каждый раз, когда пациентка начинает или прекращает прием гормональных контрацептивов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев ламотриджин в равновесных концентрациях при применении 300 мг препарата не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, вызывало уменьшение площади под кривой «концентрация-время» и Cmax левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Уровни в сыворотке крови фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола, зафиксированные в данном исследовании, указывали на ослабленное подавление гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя уровень прогестерона в сыворотке крови указывал на отсутствие каких-либо гормональных признаков овуляции у всех 16 женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» относительно дозирования для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе выше 300 мг не исследовалось. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводились. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев рифампицин ускорял клиренс и сокращал период полувыведения ламотриджина за счет индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»). По данным исследований, проведенных на здоровых добровольцах, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует придерживаться режима терапии, рекомендованного при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»). По данным исследований с участием здоровых добровольцев, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) в течение 9 дней уменьшало AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (при однократной дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно. Пациентам, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует придерживаться соответствующего режима дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»). По данным исследований на здоровых добровольцах, применение парацетамола 1 г четыре раза в сутки уменьшало AUC и Cmin ламотриджина в плазме крови в среднем на 20 % и 25 % соответственно. Исследования in vitro продемонстрировали, что только ламотриджин, но не его метаболит N(2)-глюкуронид, является ингибитором органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2) в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные свидетельствуют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с IC 50 показателем 53,8 µМ. Совместное применение ламотриджина с лекарственными средствами, которые являются субстратами ОКТ 2 и выводятся почками (например, метформин, габапентин, варениклин), может вызывать повышение плазменных концентраций этих препаратов. Клиническая значимость этого эффекта остается невыясненной, но пациентам, параллельно принимающим такие лекарственные средства, ламотриджин применяют с осторожностью.

Особые указания

Кожные высыпания

В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжёлых кожных реакций, потребовавших госпитализации и прекращения лечения ламотриджином. К ним относились случаи возникновения высыпаний, потенциально угрожающих жизни, в том числе синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарство с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), также известная как синдром гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). У взрослых, участвовавших в исследованиях с соблюдением современных рекомендаций по дозированию ламотриджина, частота тяжёлых кожных высыпаний составляла примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно у половины этих случаев диагностировался синдром Стивенса – Джонсона (1 на 1 000). У пациентов с биполярными расстройствами частота тяжёлых кожных высыпаний составляла 1 на 1 000. У детей риск возникновения серьёзных кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных. У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно восприняты как инфекция, поэтому врачам следует учитывать возможность развития такой побочной реакции у детей, у которых возникают высыпания и лихорадка в течение первых 8 недель терапии. Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения доз при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»). С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных, которые имели аллергию или высыпания при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в три раза выше, чем в группе без такого анамнеза. Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского происхождения (главным образом китайского и тайского происхождения) связан с риском развития синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-B*1502 даёт положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить. При появлении высыпаний на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребёнка) и прекратить приём ламотриджина, если нет доказательств, что кожные высыпания не связаны с приёмом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если оно было прекращено из-за появления высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск. Пациентам, у которых возникали синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарство с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, повторно назначать ламотриджин нельзя. Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью DRESS, также известного как синдром гиперчувствительности. Это состояние сопровождается разнообразными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отёк лица, отклонения показателей крови от нормы, нарушение функции печени и почек и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь различные степени тяжести и редко может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свёртыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить приём ламотриджина. В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возобновляться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, часто более тяжёлых по характеру. Пациентам, которым ламотриджин был отменён в связи с появлением асептического менингита при его предыдущем назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя. Также были сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или при быстром титровании. Если у пациента с признаками фоточувствительности (например, сильный солнечный ожог) есть подозрение на фоточувствительность, связанную с ламотриджином, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и соблюдать защитные меры (например, использование защитной одежды и солнцезащитных средств).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, принимающих ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими клиническими признаками и симптомами, как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопении, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, гипертриглицеридемия и аномалии функции печени и свёртывания. Симптомы возникают обычно в течение 4 недель после начала лечения. ГЛГ может быть опасен для жизни. Пациентов необходимо предупредить о возможных симптомах, связанных с ГЛГ, и посоветовать немедленно обратиться к врачу при их возникновении во время лечения ламотриджином. Следует немедленно обследовать пациентов, у которых наблюдаются такие симптомы, и рассмотреть возможность диагноза ГЛГ. Терапию ламотриджином следует прекратить, если альтернативная этиология возникновения вышеуказанных симптомов не может быть установлена.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск

При лечении больных с различными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. По данным метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска при применении ламотриджина. Поэтому больных необходимо тщательно контролировать на наличие у них признаков суицидальных намерений и поведения. При появлении таких признаков больные и лица, которые за ними ухаживают, должны обратиться за медицинской помощью. У пациентов с биполярными расстройствами ухудшение симптомов депрессии и/или суицидального поведения может наблюдаться независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, в том числе ламотриджин. За пациентами, получающими ламотриджин по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или при изменении дозирования. У некоторых пациентов, а именно у имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодых и у пациентов, которые демонстрировали в значительной мере суицидальные намерения до начала лечения, может быть больший риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что будет требовать внимательного наблюдения во время лечения. При клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и/или появлении суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжёлые, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов, следует рассмотреть целесообразность изменения терапевтического режима, включая прекращение приёма препарата.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг / левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в два раза, что, в свою очередь, уменьшает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Снижение уровня ламотриджина может приводить к потере контроля над судорогами. Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев нужно увеличить (путём титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в два раза). После прекращения приёма гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может возрасти вдвое. Увеличение концентраций ламотриджина может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому пациентки должны находиться под пристальным наблюдением врача. У женщин, которые ещё не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому следует рассмотреть целесообразность контрацепции без недельного перерыва между курсами (например, непрерывная гормональная контрацепция или негормональные методы). Взаимодействие ламотриджина с другими пероральными контрацептивами или гормонозаместительными препаратами не изучалось, но они могут аналогичным образом влиять на фармакокинетику ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

Исследование медикаментозного взаимодействия ламотриджина с гормональными контрацептивами (комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг / левоноргестрел 150 мкг») с участием 16 здоровых добровольцев продемонстрировало незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключать возможности, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентки должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.

Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2)

Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции через белки органических катионных транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Это может вызывать увеличение плазменного уровня некоторых препаратов, экскретирующихся главным образом вышеуказанным путём. Поэтому применение Ламала® с субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходило каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объёма эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Почечная недостаточность

В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрации ламотриджина в плазме существенно не изменялись. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Ламотриджин не следует назначать пациентам, которые уже получают какой-либо другой препарат, содержащий ламотриджин, без консультации врача.

Синдром Бругада – тип ЭКГ и другие нарушения сердечного ритма и аномалии проводимости

Аритмогенная ST-T аномалия и типичная ЭКГ Бругада наблюдались у пациентов, применявших ламотриджин. Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, может замедлять желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и вызывать проаритмию у пациентов с заболеваниями сердца. Ламотриджин действует как слабый антиаритмический препарат класса IB, что обусловливает потенциальные риски развития тяжёлых или летальных сердечных событий. Одновременное применение других блокаторов натриевых каналов может усиливать такие риски. По итогам углублённого анализа влияния на интервал QT у здоровых добровольцев ламотриджин в терапевтических дозах до 400 мг/сутки не замедлял желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и не приводил к удлинению интервала QT. Необходимо тщательно взвесить целесообразность применения ламотриджина пациентам с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца, такими как синдром Бругада или другие сердечные каналопатии, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, блокада сердца или желудочковые аритмии. Если назначение ламотриджина таким пациентам клинически обосновано, перед началом применения препарата следует проконсультироваться с врачом-кардиологом.

Вспомогательные вещества

Одна таблетка содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия, поэтому препарат может считаться не содержащим натрия.

Развитие у детей

Данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.

Эпилепсия

Внезапное прекращение приёма ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приёма препарата (как, например, при появлении высыпаний), дозу ламотриджина следует уменьшать постепенно, не менее чем за 2 недель. По данным литературы, тяжёлые эпилептические приступы, включая эпилептический статус, могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином. Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У больных, имеющих более чем 1 тип приступов, улучшение контроля над одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля над другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы. Есть данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого неизвестна. При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психиатрическими расстройствами.

Общий риск, связанный с приемом противоэпилептических препаратов

Женщинам детородного возраста требуется консультация специалиста. Когда женщина планирует беременность, противоэпилептическую терапию следует пересмотреть соответствующим образом. Если пациентка уже получает противоэпилептические препараты, необходимо избегать резкой отмены, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических приступов и иметь серьезные последствия для женщины и плода. Предпочтение следует отдавать монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПЭП увеличивает риски развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от применяемых ПЭП.

Риск, связанный с приемом ламотриджина

Беременность

Большое количество данных о беременных женщинах, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности (более 8700), не указывают на существенное повышение риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, в том числе расщелины губы и неба. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность. Если терапия ламотриджином считается необходимой во время беременности, рекомендуется его применение в минимально возможной терапевтической дозе.

Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее действие на дигидрофолатредуктазу и поэтому, теоретически, может приводить к повышенному риску нарушения эмбриофетального развития вследствие снижения уровня фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты при планировании беременности и на ранних стадиях беременности.

Физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Существуют сообщения о снижении концентрации ламотриджина в плазме во время беременности с потенциальным риском потери контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро возрастать с риском возникновения дозозависимых нежелательных явлений. Поэтому концентрации ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать до, во время и после беременности, а также вскоре после родов. При необходимости следует адаптировать дозу для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке на том же уровне, что и до беременности, или адаптировать дозу в соответствии с клиническим ответом. Кроме того, после родов необходимо контролировать возникновение дозозависимых нежелательных явлений.

Период грудного вскармливания

Сообщается, что ламотриджин в различных концентрациях проникает в грудное молоко, в результате чего общая концентрация ламотриджина у младенца может достигать приблизительно 50 % от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, концентрации ламотриджина в сыворотке могут достигать уровней, при которых проявляются фармакологические эффекты. Необходимо соотносить потенциальную пользу от грудного вскармливания и возможный риск развития нежелательных реакций у младенца. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за малышом и отслеживать нежелательные явления, такие как седативный эффект, сыпь, недостаточная прибавка массы тела.

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

По данным двух исследований на добровольцах было выявлено, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управлением телом и субъективный седативный эффект, не отличаются от такового у плацебо. При применении ламотриджина в клинических исследованиях сообщалось о побочных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия, поэтому пациентам следует сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, прежде чем садиться за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях.

Ламал®, таблетки, следует глотать целиком, не разжёвывая и не разламывая. Если расчётная доза ламотриджина (например, для лечения детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушением функции печени) не кратна целым таблеткам, вводимая доза должна соответствовать ближайшей меньшей сумме целых таблеток. Повторное начало лечения. Врачам следует оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приёма Ламал® для пациентов, которые по какой-либо причине прекратили приём Ламал®, поскольку риск развития серьёзной сыпи связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем больший промежуток времени прошёл после приёма предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделять увеличению дозы до поддерживающей. Если интервал от момента прекращения приёма ламотриджина превышает пять периодов полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»), следует повысить дозу Ламал® до поддерживающей по существующей схеме. Не рекомендуется возобновление приёма Ламал® для пациентов, прекративших приём из-за сыпи, связанной с предыдущей терапией ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения явно превышает риск. Эпилепсия. Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей старше 13 лет (таблица 3), а также для детей от 2 до 12 лет (таблица 4) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп её последующего увеличения (см. раздел «Особенности применения»). В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления к схеме лечения других ПЭП/лекарственных средств, содержащих ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказывать на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблица 3 Рекомендуемые схемы лечения эпилепсии для взрослых и детей старше 13 лет Схема лечения 1-я + 2-я недели 3-я + 4-я недели Обычная поддерживающая доза Монотерапия: 25 мг/сутки (один приём), 50 мг/сутки (один приём), 100 – 200 мг/сутки (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 50 – 100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 500 мг/сутки для достижения желаемого ответа. Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предполагает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств 12,5 мг/сутки (принимать по 25 мг через день), 25 мг/сутки (один приём), 100 – 200 мг/сутки (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 25 – 50 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения не предполагает применения вальпроата, но предполагает применение: фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира. 50 мг/сутки (один приём), 100 мг/сутки (два приёма), 200 – 400 мг/сутки (два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 700 мг/сутки для достижения желаемого ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина 25 мг/сутки (один приём), 50 мг/сутки (один приём), 100 – 200 мг/сутки (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 50 – 100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. Таблица 4 Дети от 2 до 12 лет: рекомендуемая схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки) ** Схема лечения 1-я + 2-я недели 3-я + 4-я недели Обычная поддерживающая доза Монотерапия типичных абсансов: 0,3 мг/кг/сутки (один или два приёма в сутки), 0,6 мг/кг/сутки (один или два приёма в сутки), 1 – 15 мг/кг/сутки (один или два приёма в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сутки. Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предполагает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств: 0,15 мг/кг/сутки* (один приём в сутки), 0,3 мг/кг/сутки (один приём в сутки), 1 – 5 мг/кг/сутки (один или два приёма в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,3 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сутки. Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения не предполагает применения вальпроата, но предполагает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира: 0,6 мг/кг/сутки (два приёма), 1,2 мг/кг/сутки (два приёма), 5–15 мг/кг/сутки (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 1,2 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 400 мг/сутки. Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина: 0,3 мг/кг/сутки (один или два приёма), 0,6 мг/кг/сутки (один или два приёма), 1–10 мг/кг/сутки (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0.6 мг/кг/сутки каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сутки. Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. * Если расчётная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 1 мг, принимать Ламал® не рекомендуется. ** Если расчётная доза ламотриджина не может быть достигнута с помощью целых таблеток, дозу следует округлить до ближайшей целой таблетки. Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребёнка и изменять дозу в случае изменения массы тела. Вполне вероятно, что пациентам в возрасте от двух до шести лет требуется поддерживающая доза, приближающаяся к верхней границе рекомендованного диапазона. Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЭП можно отменить и продолжить монотерапию препаратом Ламал®. Дети младше 2 лет. Данные об эффективности и безопасности применения ламотриджина для дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 месяца до 2 лет (см. раздел «Особенности применения») ограничены. Данных о применении ламотриджина детям младше 1 месяца нет. Поэтому Ламал® не рекомендуется для применения детям младше 2 лет. Если на основании клинической необходимости принято решение о терапии Ламал®, см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства». Биполярное расстройство. Рекомендуемое увеличение дозы и поддерживающие дозы для взрослых старше 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы в течение шести недель (таблица 5), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены при клинической целесообразности (таблица 6). Схемы коррекции дозы после дополнительного назначения других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП приведены в таблице 7. Из-за риска развития сыпи начальная доза и темп последующего повышения дозы не должны превышаться (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 5 Взрослые (старше 18 лет): рекомендуемая схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизирующей суточной дозы при лечении биполярных расстройств Схема лечения 1-я + 2-я недели 3-я + 4-я недели 5-я неделя Целевая стабилизирующая доза (6-я неделя)* Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина. 25 мг/сутки (один приём), 50 мг/сутки (один или два приёма), 100 мг/сутки (один или два приёма), 200 мг/сутки – обычная целевая доза для получения оптимального ответа (один или два приёма). В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне 100–400 мг/сутки. Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина – см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения предполагает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств: 12,5 мг/сутки (по 25 мг через день), 25 мг/сутки (один приём), 50 мг/сутки (один или два приёма), 100 мг/сутки – обычная целевая доза для получения оптимального ответа (один или два приёма). Можно применять максимальную дозу 200 мг/сутки в зависимости от клинического ответа. Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения не предполагает применения вальпроата, но предполагает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира: 50 мг/сутки (один приём), 100 мг/сутки (два приёма), 200 мг/сутки (два приёма), 300 мг/сутки на 6-й неделе, при необходимости обычная целевая доза 400 мг/сутки увеличивается на 7-й неделе для достижения оптимального ответа (два приёма). Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему увеличения дозы, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина с вальпроатом. * Целевая стабилизирующая доза меняется в зависимости от клинического ответа. Таблица 6 Взрослые (старше 18 лет): поддерживающая стабилизирующая суточная доза после отмены сопутствующих лекарственных средств при лечении биполярных расстройств. После достижения необходимой поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены согласно приведённым ниже схемам. Схема лечения Текущая стабилизирующая доза ламотриджина (до прекращения приёма) 1-я неделя (начинается с прекращения приёма) 2-я неделя 3-я неделя и далее* Прекращение приёма вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина В случае прекращения применения вальпроата стабилизирующую дозу удваивают, не превышая уровня увеличения более чем на 100 мг/неделю 100 мг/сутки 200 мг/сутки Поддерживают дозу 200 мг/сутки (два приёма) 200 мг/сутки 300 мг/сутки 400 мг/сутки Поддерживают дозу 400 мг/сутки Прекращение приёма индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина Эта схема лечения применяется при прекращении приёма фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира: 400 мг/сутки, 400 мг/сутки, 300 мг/сутки, 200 мг/сутки, 300 мг/сутки, 300 мг/сутки, 225 мг/сутки, 150 мг/сутки, 200 мг/сутки, 200 мг/сутки, 150 мг/сутки, 100 мг/сутки Прекращение приёма лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Эта схема лечения применяется при прекращении приёма других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина. Поддерживают целевую дозу, полученную в результате увеличения (200 мг/сутки за два приёма) (диапазон доз 100–400 мг/сутки). Для пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), рекомендуемая схема лечения ламотриджином предполагает первоначальное поддержание текущей дозы и последующую коррекцию дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа. * При необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сутки. Таблица 7 Взрослые (старше 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами. Клинического опыта изменения дозирования ламотриджина при назначении других препаратов нет. Однако на основании данных о взаимодействии лекарственных средств могут быть рекомендованы следующие схемы. Схема лечения Текущая стабилизирующая доза (до дополнительного назначения) 1-я неделя (начинается с дополнительного назначения) 2-я неделя 3-я неделя и далее Дополнительное назначение вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении вальпроата независимо от применения каких-либо сопутствующих лекарственных средств: 200 мг/сутки, 100 мг/сутки, поддерживать дозу 100 мг/сутки, 300 мг/сутки, 150 мг/сутки, поддерживать дозу 150 мг/сутки, 400 мг/сутки, 200 мг/сутки, поддерживать дозу 200 мг/сутки. Дополнительное назначение индукторов глюкуронизации ламотриджина пациентам, не принимающим вальпроат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в зависимости от начальной дозы ламотриджина: Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении следующих препаратов без применения вальпроата: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир: 200 мг/сутки, 200 мг/сутки, 300 мг/сутки, 400 мг/сутки, 150 мг/сутки, 150 мг/сутки, 225 мг/сутки, 300 мг/сутки, 100 мг/сутки, 100 мг/сутки, 150 мг/сутки, 200 мг/сутки. Дополнительное назначение лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина. Поддерживают целевую дозу, полученную в результате увеличения (200 мг/сутки; диапазон доз 100–400 мг/сутки). У пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. Отмена ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами. По данным клинических исследований, не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после быстрой отмены ламотриджина по сравнению с плацебо. Поэтому пациенты могут прекращать приём Ламал® без постепенного снижения дозы. Дети (младше 18 лет). Ламал® не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (младше 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значимой эффективности и показали повышение суицидальности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Общие рекомендации по дозированию Ламал® для особых групп пациентов. Женщины, принимающие гормональные контрацептивы. Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда препарат не принимался, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предполагающей недели, когда препарат не принимается, как терапии первой линии (например, постоянный приём гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Начало приёма гормональных контрацептивов пациентами, принимающими поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимающими индукторов его глюкуронизации. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо увеличить вдвое (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется, чтобы с начала приёма гормональных контрацептивов доза ламотриджина увеличивалась на 50–100 мг/сутки каждую неделю в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Увеличение дозы не должно превышать указанного уровня, если только согласно клиническому ответу на лечение такое превышение не будет необходимым. Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предполагающие одну неделю неактивного лечения (неделю без приёма таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приёма таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предполагающих недели без приёма таблеток, как терапии первой линии (например, постоянный приём гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Прекращение приёма гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимают препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо снизить на 50 % (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется постепенно снижать суточную дозу ламотриджина на 50–100 мг еженедельно (не более 25 % от общей суточной дозы в неделю) в течение 3 недель, если нет других показаний на основании индивидуального клинического ответа. Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, желающих прекратить приём гормональных контрацептивов, предполагающих одну неделю неактивного лечения (неделю без приёма таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приёма таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приёма контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения его приёма. Начало терапии ламотриджином у женщин, которые уже принимают гормональные контрацептивы. Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведённым в таблицах. Начало и прекращение приёма гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина, а также ПРИНИМАЮТ индукторы глюкуронизации ламотриджина. Коррекция рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина не обязательна. Одновременное применение с атазанавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендуемой дозы ламотриджина при его добавлении к существующей терапии атазанавиром/ритонавиром не обязательна. Пациентам, которые уже принимают поддерживающую дозу ламотриджина и не принимают индукторов глюкуронизации, при дополнительном назначении атазанавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении приёма атазанавира/ритонавира – её снижение. Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендуемой дозы ламотриджина при его добавлении к существующей терапии лопинавиром/ритонавиром не обязательна. Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторов глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может понадобиться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении применения лопинавира/ритонавира – её уменьшение. Мониторинг ламотриджина в плазме следует проводить до и в течение 2-х недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекция дозы препарата в соответствии с рекомендуемой схемой не обязательна. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе значительно не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов младше 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность. При применении Ламал® пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливают в соответствии с назначенными сопутствующими лекарственными средствами; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Печёночная недостаточность. Начальную, наращиваемую и поддерживающую дозы следует уменьшить примерно на 50 % пациентам с умеренной (степень В по классификации Чайлд-Пью) и на 75 % пациентам с тяжёлой (степень С по классификации Чайлд-Пью) степенью печёночной недостаточности. Наращиваемую и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от клинического ответа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Действие ламотриджина в качестве монотерапии для лечения детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии для лечения детей в возрасте до 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям в этой возрастной категории. Ламотриджин не показан к применению детям (до 18 лет) с биполярным расстройством, поскольку эффективность препарата не была установлена, а также в связи с повышенным риском возникновения суицидальных намерений (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы и признаки Имеются сообщения о случаях острой передозировки (при приёме доз, которые в 10-20 раз превышали максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические припадки и кома. Также при передозировке сообщалось о расширении комплекса QRS (задержка внутрижелудочкового проведения) и удлинении интервала QT. Расширение комплекса QRS до более чем 100 мсек может быть связано с более тяжёлой токсичностью. Лечение При передозировке пациента необходимо госпитализировать для проведения соответствующей поддерживающей терапии. Необходимо применить терапию, направленную на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дальнейшее лечение назначается по клиническим показаниям с учётом потенциальных рисков воздействия на желудочковую проводимость. Применение внутривенной липидной терапии можно рассмотреть для лечения кардиотоксичности, которая недостаточно реагирует на натрия бикарбонат. Опыта применения гемодиализа для лечения передозировки нет. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20 % ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные реакции для показаний к лечению эпилепсии и биполярных расстройств, основанные на имеющихся данных контролируемых клинических исследований и другом клиническом опыте, указаны в таблице 8. Частотные категории получены в ходе контролируемых клинических исследований (монотерапии эпилепсии (обозначены как †) и биполярного расстройства (обозначены как §)). Если частотные категории по клиническим данным исследований эпилепсии и биполярного расстройства отличаются, применяется наименьшая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований частотные категории были получены из другого клинического опыта. Нежелательные реакции распределены по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Таблица 8 Системы и органы Побочные реакции Частота Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Гематологические нарушения 1, включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. раздел «Особенности применения») Лимфаденопатия 1, псевдолимфома Очень редко Очень редко Неизвестно Нарушения со стороны иммунной системы Синдром гиперчувствительности 2 Гипогаммаглобулинемия Очень редко Неизвестно Психиатрические расстройства Агрессия, раздражительность Спутанность сознания, галлюцинации, тики (моторные и/или фонетические тики), кошмары Часто Очень редко Неизвестно Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Сонливость, головокружение, тремор, бессонница, тревожное состояние Атаксия Нистагм, асептический менингит (см. раздел «Особенности применения») Неустойчивость, нарушения движения, обострение болезни Паркинсона 3, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз, увеличение частоты приступов Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Нарушения со стороны органов зрения Диплопия, нечеткость зрения Конъюнктивит Нечасто Редко Нарушения со стороны ЖКТ Тошнота, рвота, диарея, сухость во рту Часто Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Печеночная недостаточность, дисфункция печени 4, повышение показателей функции печени Очень редко Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Кожная сыпь 5 Алопеция, реакции фоточувствительности Синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема Токсический эпидермальный некролиз Реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями 2 Очень часто Нечасто Редко Очень редко Очень редко Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Тубулointerstициальный нефрит, синдром тубулointerstициального нефрита с увеитом Неизвестно Нарушения со стороны скелетных мышц и соединительной ткани Артралгия Волчаноподобные реакции Часто Очень редко Общие расстройства и реакции в месте введения Утомляемость, боль, боль в спине Часто Описание отдельных нежелательных реакций 1 Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с реакцией на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)/синдромом гиперчувствительности (см. «Особенности применения» и «Нарушения со стороны иммунной системы»). 2 Также сообщалось о сыпи как части этого синдрома, также известного как DRESS. Это состояние сопровождалось различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в показателях крови и нарушения функции печени и почек. Синдром может иметь различные степени тяжести и в редких случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и, при отсутствии других причин, отменить прием ламотриджина. 3 Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях. Было отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, и отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния. 4 Нарушение функции печени обычно ассоциируется с реакциями гиперчувствительности, но описаны отдельные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности. 5 В клинических исследованиях среди взрослых кожная сыпь наблюдалась у 8–12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6 % пациентов, принимавших плацебо. Сыпь была причиной отмены препарата у 2 % пациентов. Кожная сыпь имела макулопапулезный характер, чаще всего возникала в течение восьми недель от начала лечения и исчезала после отмены ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина выздоравливают, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к смерти (см. раздел «Особенности применения»). Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с: - высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»); - параллельным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существуют сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм, с помощью которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не определен. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Зберегать при температуре не выше 25 о С. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки 25 мг и 50 мг: по 10 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и поливинилхлоридной пленки; по 3 блистера (30 таблеток) в пачке из картона. Таблетки 100 мг и 200 мг: по 15 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и поливинилхлоридной пленки; по 2 блистера (30 таблеток) в пачке из картона.

По рецепту.

АЛКАЛОИД АД Скопье. ALKALOID AD Skopje.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония. Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.