Кветирон XR Асіно 300 мг, таблетки пролонгированного действия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Кветирон ® XR Асино (Quetiron XR Acino)

действующее вещество: кветиапин; 1 таблетка содержит 57,56 мг или 172,68 мг, или 345,36 мг кветиапина фумарата, что эквивалентно 50 мг или 150 мг, или 300 мг кветиапина; вспомогательные вещества: метакрилатный сополимер (тип А), лактоза безводная (SD 250), мальтоза кристаллическая (Advantose 100), тальк, магния стеарат растительный; состав оболочки: метакрилатный сополимер (тип А), триэтилцитрат (Citrofol).

Таблетки пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: 50 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «50» с одной стороны; 150 мг: белые или почти белые продолговатые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «150» с одной стороны; 300 мг: белые или почти белые продолговатые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «300» с одной стороны.

Средства, действующие на нервную систему. Психолептики. Антипсихотические средства. Диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины. Кветиапин. Код АТХ N05A H04. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кветиапин и его активный плазменный метаболит норкветиапин взаимодействуют со многими нейротрансмиттерными рецепторами. Кветиапин и норкветиапин проявляют сродство к серотониновым (5НТ2) и дофаминовым D1- и D2-рецепторам головного мозга. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5НТ2, чем к рецепторам D2, считается способствующей клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к возникновению экстрапирамидных расстройств (ЭПР) кветиапина по сравнению с таковыми при применении типичных антипсихотических лекарственных средств. Кветиапин и норкветиапин не имеют высокого сродства к бензодиазепиновым рецепторам, зато они имеют высокое сродство к гистаминергическим рецепторам и α1-адренорецепторам и умеренное сродство к α2-адренорецепторам. Кветиапин также имеет низкое сродство или не имеет сродства к холинергическим мускариновым рецепторам, тогда как норкветиапин имеет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергические (мускариновые) эффекты. Ингибирование норкветиапином (NET), а также его частичное агонистическое действие на 5HT1A-рецепторы может способствовать терапевтической эффективности лекарственного средства Кветирон® XR Асино как антидепрессанта. Фармакодинамические эффекты Кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, таких как условно-рефлекторное избегание. Кветиапин блокирует действие агонистов дофамина, что подтверждается результатами оценки поведенческих реакций или электрофизиологических исследований, а также увеличивает концентрацию метаболитов дофамина, что является нейрохимическим доказательством блокады рецепторов D2. Во время доклинических исследований по изучению ЭПР было обнаружено, что кветиапин имел атипичный профиль активности и отличался от типичных антипсихотических лекарственных средств. Кветиапин после длительного применения не приводил к сверхчувствительности допаминовых D2-рецепторов. Кветиапин в дозах, эффективных для блокады допаминовых D2-рецепторов, вызывал лишь слабую каталепсию. Кветиапин демонстрирует селективность в отношении лимбической системы путем вызывания деполяризационной блокады мезолимбических, но не нигростриарных дофаминсодержащих нейронов после длительного применения. Кветиапин проявляет минимальную дистоническую ответственность у обезьян, чувствительных к галоперидолу, или обезьян, наивных к лекарственным средствам, после однократного и длительного применения (см. раздел «Побочные реакции»). Клиническая эффективность Шизофрения Эффективность кветиапина пролонгированного действия в лечении шизофрении была продемонстрирована в одном 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV относительно шизофрении, и в одном активно-контролируемом исследовании по переходу с кветиапина с немедленным высвобождением на кветиапин пролонгированного действия у клинически стабильных амбулаторных пациентов с шизофренией. Основной переменной результата в плацебо-контролируемом исследовании было изменение от исходного уровня до окончательной оценки в общей оценке по шкале PANSS. Результаты приема кветиапина пролонгированного действия 400 мг/сутки, 600 мг/сутки и 800 мг/сутки были связаны со статистически значимым улучшением психотических симптомов по сравнению с плацебо. Эффект от доз 600 мг и 800 мг был больше, чем от дозы 400 мг. В 6-недельном активно-контролируемом исследовании по переходу основной переменной результата была доля пациентов, которые продемонстрировали недостаточную эффективность, то есть которые прекратили исследуемое лечение из-за недостаточной эффективности или чей общий балл по шкале PANSS увеличивался на 20 % или более от рандомизации до любого визита. У пациентов, стабилизированных при применении кветиапина с немедленным высвобождением от 400 мг до 800 мг, эффективность сохранялась при переводе пациентов на эквивалентную суточную дозу кветиапина пролонгированного действия, вводимого один раз в сутки. В долгосрочном исследовании с участием стабильных пациентов с шизофренией, которые получали кветиапин пролонгированного действия в течение 16 недель, кветиапин пролонгированного действия был более эффективным, чем плацебо, в предотвращении рецидива. Прогнозируемые риски рецидива после 6 месяцев лечения составили 14,3 % в группе лечения кветиапином пролонгированного действия по сравнению с 68,2 % в группе плацебо. Средняя доза составила 669 мг. Не было выявлено дополнительных данных по безопасности, связанных с лечением кветиапином пролонгированного действия в течение периода до 9 месяцев (медиана – 7 месяцев). В частности, сообщения о побочных реакциях, связанных с ЭПР и увеличением массы тела, не увеличивались при длительном лечении кветиапином пролонгированного действия. Биполярное расстройство При лечении умеренных и тяжёлых маниакальных эпизодов кветиапин продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в уменьшении маниакальных симптомов через 3 и 12 недель в двух исследованиях монотерапии. Эффективность кветиапина пролонгированного действия была дополнительно продемонстрирована со значимостью по сравнению с плацебо в дополнительном 3-недельном исследовании. Кветиапин пролонгированного действия вводили в диапазоне от 400 до 800 мг в сутки, а средняя доза составила приблизительно 600 мг в сутки. Данные о применении кветиапина в комбинации с дивалъпроексом или литием при острых маниакальных эпизодах средней и тяжёлой степени на 3-й и 6-й неделе ограничены, однако комбинированная терапия хорошо переносилась. Данные показали аддитивный эффект на 3-й неделе. Второе исследование не продемонстрировало аддитивного эффекта на 6-й неделе. В клиническом исследовании у пациентов с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве I или II типа приём кветиапина пролонгированного высвобождения в дозе 300 мг/сутки продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в снижении общего балла MADRS. В четырёх дополнительных клинических исследованиях применение кветиапина у пациентов с умеренными и тяжёлыми депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве I или II типа продолжительностью 8 недель было продемонстрировано значительное улучшение у пациентов, принимавших кветиапин с немедленным высвобождением в дозах 300 мг и 600 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, по соответствующим показателям результатов: среднему улучшению по MADRS и ответу, определённому как по меньшей мере улучшение общей оценки MADRS на 50 % от исходного уровня. Не наблюдалось разницы по величине эффекта между пациентами, получавшими 300 мг кветиапина с немедленным высвобождением, и теми, кто получал дозу 600 мг. В фазе продолжения в двух из этих исследований было продемонстрировано, что długосрочное лечение пациентов, ответивших на приём кветиапина с немедленным высвобождением 300 или 600 мг, было эффективным по сравнению с лечением плацебо в отношении симптомов депрессии, но не маниакальных симптомов. В двух исследованиях профилактики рецидивов, оценивавших кветиапин в комбинации со стабилизаторами настроения, у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами настроения комбинация с кветиапином превосходила монотерапию стабилизаторами настроения в увеличении времени до рецидива любого аффективного явления (маниакального, смешанного или депрессивного). Кветиапин назначали дважды в сутки общей дозой от 400 до 800 мг/сутки в качестве комбинированной терапии с литием или вальпроатом. В 6-недельном рандомизированном исследовании лития и кветиапина пролонгированного действия по сравнению с плацебо и кветиапином пролонгированного действия у взрослых пациентов с острой манией разница в среднем улучшении по YMRS между группой дополнительного лечения препаратами лития и группой дополнительного плацебо составила 2,8 балла, а разница в % респондентов (определяется как улучшение на 50 % по сравнению с исходным уровнем по YMRS) составила 11 % (79 % в группе дополнительного лечения препаратами лития по сравнению с 68 % в группе дополнительного плацебо). В одном долгосрочном исследовании (до 2 лет лечения), в котором оценивалась профилактика рецидивов у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами настроения, кветиапин превосходил плацебо в увеличении времени до рецидива любого эпизода настроения (маниакального, смешанного или депрессивного) у пациентов с биполярным расстройством I типа. Количество пациентов с нарушениями настроения составило 91 (22,5 %) в группе кветиапина, 208 (51,5 %) в группе плацебо и 95 (26,1 %) в группе лечения препаратами лития соответственно. У пациентов, ответивших на кветиапин, при сравнении продолжения лечения кветиапином с переходом на препараты лития результаты показали, что переход на лечение литием, по-видимому, не связан с увеличением времени до рецидива эпизода настроения. Тяжелые депрессивные эпизоды у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (ТДР) В двух краткосрочных (6-недельных) исследованиях участвовали пациенты, которые продемонстрировали неадекватный ответ по меньшей мере на один антидепрессант. Кветиапин пролонгированного действия 150 мг/сутки и 300 мг/сутки, назначавшийся как дополнительное лечение к текущей терапии антидепрессантами (амитриптилин, бупропион, циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин или венлафаксин), продемонстрировал преимущество над монотерапией антидепрессантами в уменьшении симптомов депрессии, измеряемом улучшением общего балла MADRS (средн. изменение LS по сравнению с плацебо составило 2–3,3 балла). Долгосрочная эффективность и безопасность применения в качестве дополнительной терапии у пациентов с ТДР не оценивались, однако оценивались долгосрочная эффективность и безопасность применения в качестве монотерапии у взрослых пациентов (см. ниже). Следующие исследования были проведены с применением кветиапина пролонгированного действия в качестве монотерапии, однако кветиапин пролонгированного действия показан для применения только в качестве дополнительной терапии. В трёх из четырёх краткосрочных (до 8 недель) исследований монотерапии у пациентов с ТДР кветиапин пролонгированного действия 50 мг/сутки, 150 мг/сутки и 300 мг/сутки продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в уменьшении симптомов депрессии, что измерялось улучшением общего балла по шкале оценки депрессии Монтгомери – Асберга (MADRS) (средняя изменение LS по сравнению с плацебо составило 2–4 балла). В исследовании профилактики рецидивов при монотерапии у пациентов с депрессивными эпизодами, стабилизированных на открытом лечении кветиапином пролонгированного действия в течение не менее 12 недель, были рандомизированы либо на применение кветиапина пролонгированного действия один раз в сутки, либо на плацебо в течение 52 недель. Средняя доза кветиапина пролонгированного действия в ходе рандомизированной фазы составляла 177 мг/сутки. Частота рецидивов составила 14,2 % у пациентов, применявших кветиапин пролонгированного действия, и 34,4 % у пациентов, получавших плацебо. В краткосрочном (9 недель) исследовании пациентов пожилого возраста без деменции (в возрасте от 66 до 89 лет) с большим депрессивным расстройством кветиапин пролонгированного действия, индивидуально дозированный в диапазоне от 50 до 300 мг/сутки, продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в уменьшении симптомов депрессии, что измерялось улучшением общего балла MADRS (средняя изменение LS по сравнению с плацебо -7,54). В этом исследовании пациенты, рандомизированные для приёма кветиапина пролонгированного действия, получали дозу 50 мг/сутки в 1–3-й день, дозу можно было увеличить до 100 мг/сутки на 4-й день, до 150 мг/сутки на 8-й день и до 300 мг/сутки в зависимости от клинического ответа и переносимости. Средняя доза кветиапина пролонгированного действия составила 160 мг/сутки. За исключением частоты возникновения экстрапирамидных симптомов (см. раздел «Побочные реакции» и «Клиническая безопасность» ниже), переносимость кветиапина пролонгированного действия один раз в сутки у пациентов пожилого возраста была сопоставима с наблюдавшейся у взрослых пациентов (в возрасте 18–65 лет). Доля рандомизированных пациентов в возрасте от 75 лет составила 19 %. Клиническая безопасность В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях при шизофрении и биполярной мании совокупная частота экстрапирамидных симптомов была схожей с плацебо (шизофрения: 7,8 % для кветиапина и 8,0 % для плацебо; биполярная мания: 11,2 % для кветиапина и 11,4 % для плацебо). Более высокая частота экстрапирамидных симптомов наблюдалась у пациентов, принимавших кветиапин, по сравнению с получавшими плацебо, в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях при ТДР и биполярной депрессии. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях биполярной депрессии совокупная частота экстрапирамидных симптомов составила 8,9 % для кветиапина по сравнению с 3,8 % для плацебо. В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии при большом депрессивном расстройстве совокупная частота экстрапирамидных симптомов составила 5,4 % для кветиапина пролонгированного действия и 3,2 % для плацебо. В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии с участием пациентов пожилого возраста с большим депрессивным расстройством совокупная частота возникновения экстрапирамидных симптомов составила 9,0 % для кветиапина пролонгированного действия и 2,3 % для плацебо. Как при биполярной депрессии, так и при ТДР частота отдельных побочных реакций (например, акатизия, экстрапирамидное расстройство, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психомоторная гиперактивность и мышечная ригидность) не превышала 4 % ни в одной группе лечения. В краткосрочных (3–8 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой (50–800 мг в сутки) среднее увеличение массы тела у пациентов, принимавших кветиапин, варьировало от 0,8 кг для суточной дозы 50 мг до 1,4 кг для суточной дозы 600 мг (с меньшим увеличением для суточной дозы 800 мг) по сравнению с 0,2 кг у пациентов, получавших плацебо. Процент пациентов, принимавших кветиапин, которые набрали ≥ 7 % массы тела, варьировал от 5,3 % для суточной дозы 50 мг до 15,5 % для суточной дозы 400 мг (с меньшим увеличением для суточных доз 600 мг и 800 мг) по сравнению с 3,7 % у пациентов, получавших плацебо. 6-недельное рандомизированное исследование применения препаратов лития и кветиапина пролонгированного действия по сравнению с плацебо и кветиапином пролонгированного действия у взрослых пациентов с острой манией показало, что комбинация кветиапина пролонгированного действия с препаратами лития приводит к большему количеству побочных реакций (63 % против 48 % у кветиапина пролонгированного действия в комбинации с плацебо). Результаты по безопасности показали более высокую частоту экстрапирамидных симптомов, о которых сообщалось у 16,8 % пациентов в группе дополнительного лечения препаратами лития и у 6,6 % в группе дополнительного плацебо, большинство из которых составлял тремор, о котором сообщалось у 15,6 % пациентов в группе дополнительного лечения препаратами лития и у 4,9 % в группе дополнительного лечения плацебо. Частота возникновения сонливости была выше в группе дополнительного применения кветиапина пролонгированного действия с препаратами лития (12,7 %) по сравнению с группой применения кветиапина пролонгированного действия с добавлением плацебо (5,5 %). Кроме того, у более высокого процента пациентов в группе дополнительного лечения препаратами лития (8,0 %) наблюдалось увеличение массы тела (≥ 7 %) в конце лечения по сравнению с пациентами в группе дополнительного лечения плацебо (4,7 %). Долгосрочные исследования профилактики рецидивов имели открытый период (от 4 до 36 недель), в течение которого пациентов лечили кветиапином, после чего наступил рандомизированный период отмены, в течение которого пациенты были рандомизированы для приёма кветиапина или плацебо. У пациентов, которые были рандомизированы для приёма кветиапина, среднее увеличение массы тела в течение открытого периода составило 2,56 кг, а к 48-й неделе рандомизированного периода среднее увеличение массы тела составило 3,22 кг по сравнению с открытым исходным уровнем. У пациентов, которые были рандомизированы для получения плацебо, среднее увеличение массы тела в течение открытого периода составило 2,39 кг, а к 48-й неделе рандомизированного периода среднее увеличение массы тела составило 0,89 кг по сравнению с открытым исходным уровнем. В плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, частота цереброваскулярных побочных реакций на 100 пациенто-лет не была выше у пациентов, принимавших кветиапин, чем у пациентов, получавших плацебо. Во всех краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии у пациентов с исходным уровнем нейтрофилов ≥ 1,5 х 10 9 /л частота хотя бы одного случая сдвига до количества нейтрофилов < 1,5 х 10 9 /л составила 1,9 % у пациентов, принимавших кветиапин, по сравнению с 1,5 % у пациентов, получавших плацебо. Частота сдвигов до > 0,5 - < 1,0 х 10 9 /л была такой же (0,2 %) у пациентов, принимавших кветиапин, как и у пациентов, получавших плацебо. У всех клинических исследованиях (плацебо-контролируемых, открытых, активных сравнительных) у пациентов с исходным уровнем нейтрофилов ≥ 1,5 х 10 9 /л частота по меньшей мере одного случая снижения количества нейтрофилов до < 1,5 х 10 9 /л составила 2,9 %, а до < 0,5 х 10 9 /л составила 0,21 % у пациентов, получавших кветиапин. Лечение кветиапином было связано с дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы. Частота нарушений уровня тиреотропного гормона (ТТГ) составила 3,2 % для кветиапина против 2,7 % для плацебо. Случаи взаимных, потенциально клинически значимых колебаний как Т3, так и Т4, а также ТТГ в этих исследованиях были редкими, а наблюдавшиеся изменения уровня гормонов щитовидной железы не были связаны с клинически симптоматическим гипотиреозом. Снижение общего и свободного Т4 было максимальным в течение первых шести недель лечения кветиапином без дальнейшего снижения при длительном лечении. Примерно у 2/3 всех случаев прекращения лечения кветиапином было связано с изменением влияния на уровень общего и свободного Т4, независимо от продолжительности лечения. Катаракта/помутнение хрусталика В клиническом исследовании по оценке катарактогенного потенциала кветиапина (200–800 мг/сутки) по сравнению с рисперидоном (2–8 мг/сутки) у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством процент пациентов с повышенной степенью помутнения хрусталика не был выше при применении кветиапина (4 %) по сравнению с рисперидоном (10 %) у пациентов с экспозицией не менее 21 месяцев. Педиатрическая популяция Клиническая эффективность Эффективность и безопасность кветиапина изучали в 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании для лечения мании (n = 284, пациенты из США в возрасте 10–17 лет). Примерно 45 % пациентов имели дополнительный диагноз СДВГ. Кроме того, было проведено 6-недельное плацебо-контролируемое исследование для лечения шизофрении (n = 222 пациентов в возрасте 13–17 лет). В обоих исследованиях пациенты с известным отсутствием ответа на кветиапин были исключены. Лечение кветиапином начинали в дозе 50 мг/сутки, а на 2-й день её увеличивали до 100 мг/сутки. Впоследствии дозу титровали до целевой дозы (мания: 400–600 мг/сутки; шизофрения: 400–800 мг/сутки) с шагом 100 мг/сутки, которую вводили два или три раза в сутки. В исследовании мании разница в среднем изменении LS от исходного уровня в общем балле по шкале YMRS (активная терапия минус плацебо) составила -5,21 для кветиапина 400 мг/сутки и -6,56 для кветиапина 600 мг/сутки. Частота ответов (улучшение YMRS ≥ 50 %) составила 64 % для кветиапина 400 мг/сутки, 58 % для 600 мг/сутки и 37 % в группе плацебо. В исследовании шизофрении разница в среднем изменении LS от исходного уровня в общем балле по шкале PANSS (активная терапия минус плацебо) составила -8,16 для кветиапина 400 мг/сутки и -9,29 для кветиапина 800 мг/сутки. Ни низкие дозы (400 мг/сутки), ни высокие дозы (800 мг/сутки) кветиапина не превосходили группу плацебо по проценту пациентов, достигших ответа, определяемого как снижение ≥ 30 % от исходного уровня в общей оценке по шкале PANSS. Как при мании, так и при шизофрении более высокие дозы приводили к численно меньшей частоте ответа. В третьем краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином пролонгированного действия у детей и пациентов подросткового возраста (10–17 лет) с биполярной депрессией эффективность не была продемонстрирована. Данные о сохранении эффекта или профилактике рецидивов в этой возрастной группе отсутствуют. Клиническая безопасность В описанных выше краткосрочных педиатрических исследованиях с кветиапином частота НПР в группе активной терапии по сравнению с плацебо составила 12,9 % против 5,3 % в исследовании шизофрении, 3,6 % против 1,1 % в исследовании биполярной мании и 1,1 % против 0 % в исследовании биполярной депрессии. Частота увеличения массы тела ≥ 7 % от исходного уровня массы тела в группе активной терапии по сравнению с плацебо составила 17 % против 2,5 % в исследованиях шизофрении и биполярной мании и 13,7 % против 6,8 % в исследовании биполярной депрессии. Частота случаев, связанных с суицидом, в активной группе по сравнению с плацебо составила 1,4 % против 1,3 % в исследовании шизофрении, 1,0 % против 0 % в исследовании биполярной мании и 1,1 % против 0 % в исследовании биполярной депрессии. Во время расширенной фазы наблюдения после лечения в исследовании биполярной депрессии у двух пациентов было выявлено два дополнительных случая, связанных с самоубийством. Один из этих пациентов принимал кветиапин на момент случая. Долгосрочная безопасность 26-недельного открытого исследования (n = 380 пациентов) с индивидуальным дозированием кветиапина в дозе 400–800 мг/сутки позволила получить дополнительные данные по безопасности. Сообщалось о повышении артериального давления у детей и подростков, а также о повышении аппетита, экстрапирамидных симптомах и повышении уровня пролактина в сыворотке крови с большей частотой у детей и подростков, чем у взрослых пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Что касается увеличения массы тела, то при поправке на нормальный рост в долгосрочной перспективе увеличение как минимум на 0,5 стандартного отклонения от исходного уровня индекса массы тела (ИМТ) использовалось как мера клинически значимого изменения; 18,3 % пациентов, получавших кветиапин в течение как минимум 26 недель, соответствовали этому критерию. Фармакокинетика Абсорбция Кветиапин хорошо абсорбируется после перорального приёма. Максимальная концентрация (T max ) кветиапина и норкветиапина в плазме крови достигается примерно через 6 часов после приёма кветиапина. Пиковые молярные концентрации в равновесном состоянии активного метаболита норкветиапина составляют 35 % от таковых для кветиапина. Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина является линейной и пропорциональной дозам до 800 мг включительно при применении один раз в сутки. При сравнении одинаковых общих суточных доз кветиапина, принимаемого один раз в сутки, с кветиапином немедленного высвобождения (кветиапина фумарат немедленного высвобождения), принимаемым два раза в сутки, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) одинакова, но максимальная концентрация в плазме крови (C max ) была на 13 % ниже в состоянии равновесия. При сравнении кветиапина пролонгированного действия и немедленного высвобождения AUC метаболита норкветиапина была ниже на 18 % для кветиапина пролонгированного действия. В процессе исследования, где изучали влияние пищи на биодоступность кветиапина, было установлено, что продукты с высоким содержанием жиров вызывают статистически значимое повышение C max и AUC кветиапина примерно на 50 % и 20 % соответственно. Нельзя исключить, что эффект лекарственного средства, содержащего кветиапин, может быть выше под воздействием пищи с высоким содержанием жиров. Легкая пища не оказывает значительного влияния на C max и AUC кветиапина. Кветиапин рекомендовано принимать один раз в сутки натощак. Распределение Примерно 83 % кветиапина связывается с белками плазмы крови. Метаболизм Кветиапин активно метаболизируется в печени, использование радиоактивно меченного кветиапина выявило, что менее 5 % кветиапина не метаболизируется и выводится в неизменённом виде с мочой или фекалиями. В процессе исследований в условиях in vitro было установлено, что CYP3A4 является основным ферментом семейства цитохрома Р450, ответственным за метаболизм кветиапина. Образование и выведение норкветиапина происходит преимущественно с участием изофермента CYP3A4. Примерно 73 % радиоактивно меченного вещества выводится с мочой и 21 % с калом. Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая норкветиапин) в условиях in vitro оказывают слабое ингибирующее действие на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 системы цитохрома Р450. Ингибирование изоферментов CYP в условиях in vitro происходило только при концентрации, которая в 5–50 раз превышала концентрацию, достигаемую при применении доз для человека в диапазоне от 300 до 800 мг в сутки. На основании этих результатов в условиях in vitro маловероятно, что сопутствующее введение кветиапина с другими активными веществами приведет к клинически значимому торможению метаболизма других активных веществ, обусловленному цитохромом P450. Исследования на животных показали, что кветиапин может индуцировать ферменты цитохрома Р450. Однако в специфическом исследовании взаимодействия лекарственных средств у пациентов с психозом не было выявлено повышения активности цитохрома Р450 после применения кветиапина. Выведение Период полувыведения кветиапина и норкветиапина составляет приблизительно 7 и 12 часов соответственно. Примерно 73 % радиоактивной метки выводится с мочой и 21 % – с калом. С мочой выводится менее 5 % общей радиоактивности средней молярной фракции дозы свободного кветиапина и активного метаболита норкветиапина у человека. Особые популяции Пол Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается. Лица пожилого возраста Средний клиренс кветиапина у лиц пожилого возраста приблизительно на 30 - 50 % ниже, чем у взрослых людей в возрасте 18 - 65 лет. Нарушение функции почек Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен приблизительно на 25 % у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73м 2 ), однако индивидуальные величины клиренса находятся в пределах, характерных для здоровых лиц. Нарушение функции печени Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25 % у пациентов с известным нарушением функции печени (стабильный алкогольный цирроз). Поскольку кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени, у пациентов с нарушениями функции печени ожидается повышение его уровня в плазме крови. Для таких пациентов может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дети Существуют фармакокинетические данные, полученные у детей, которые принимали 400 мг кветиапина дважды в сутки. При получении терапевтической дозы уровень исходного соединения кветиапина у детей и подростков (10 – 17 лет) был в целом схожим с таковым у взрослых, хотя C max у детей была на более высоком уровне, чем у взрослых. AUC и C max для норкветиапина были выше, примерно на 62 % и 49 % у детей (10 – 12 лет) и на 28 % и 14 % у подростков (13 – 17 лет) соответственно по сравнению со взрослыми. Нет информации о применении лекарственного средства Кветирон ® XR Асино детям и подросткам. Клинические характеристики Показания Лекарственное средство Кветирон ® XR Асино показано для лечения: • Шизофрении, включая профилактику возникновения рецидива у пациентов со стабильным течением шизофрении, которые получали поддерживающую терапию лекарственным средством Кветирон ® XR Асино. • Биполярного расстройства, в частности: - для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве; - для лечения тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве; - для профилактики рецидива заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у пациентов с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых применение лекарственного средства Кветирон ® XR Асино является эффективным. • Как дополнительная терапия при тяжелых депрессивных эпизодах у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (ТДР), у которых зафиксирован субоптимальный ответ на монотерапию антидепрессантами. До начала терапии врачу необходимо тщательно изучить профиль безопасности лекарственного средства Кветирон ® XR Асино. Противопоказания Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту лекарственного средства Кветирон ® XR Асино. Противопоказано одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые лекарственные средства, эритромицин, кларитромицин и нефазодон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Учитывая, что кветиапин прежде всего действует на центральную нервную систему, лекарственное средство следует с осторожностью применять в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и с алкоголем. Кветиапин следует с осторожностью применять в комбинации с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы моноаминоксидазы (ингибиторы МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) или трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, которые применяют другие лекарственные средства с антихолинергическими (мускариновыми) эффектами (см. раздел «Особенности применения»). Цитохром Р450 (CYP) 3А4 является ферментом, который главным образом отвечает за опосредованный цитохромом Р450 метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (доза 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYP3А4, приводило к повышению AUC кветиапина в 5 - 8 раз. Таким образом, сопутствующее применение кветиапина с ингибиторами CYP3А4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок при лечении кветиапином. Во время исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (известным индуктором печеночного фермента), зафиксировано, что одновременное применение карбамазепина приводит к существенному повышению клиренса кветиапина. В свою очередь, это снижает системную экспозицию кветиапина (измеряемую по AUC) до уровня, который в среднем составлял 13 % экспозиции при применении только кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался более выраженный эффект. В результате этого взаимодействия могут образовываться более низкие концентрации кветиапина в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином. Одновременное применение кветиапина и фенитоина (ещё одного индуктора печёночного фермента) вызывало значительное повышение клиренса кветиапина примерно на 450 %. Начинать терапию кветиапином пациентам, получающим индуктор печёночного фермента, можно только тогда, когда по мнению врача польза от применения кветиапина превышает риск, связанный с отменой индуктора печёночного фермента. Важно, что любая замена индуктора должна происходить постепенно. Если необходимо, его следует заменить неиндуктором, например натрия вальпроатом (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетика кветиапина существенно не меняется при одновременном применении с такими антидепрессантами, как имипрамин (известный ингибитор CYP2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP3А4 и CYP2D6). Сопутствующее применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не вызывало существенных изменений в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина вызывало повышение клиренса кветиапина примерно на 70 %. При одновременном применении циметидина и кветиапина фармакокинетика кветиапина не менялась. Фармакокинетика лития не менялась при его одновременном применении с кветиапином. Известно, что в 6-недельном рандомизированном исследовании при сравнении применения комбинации литий и кветиапин и комбинации плацебо и кветиапин у взрослых пациентов, страдающих острой манией, в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо наблюдали повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетики натрия вальпроата и кветиапина при их одновременном применении. Ретроспективное исследование с участием детей и подростков, получавших вальпроат, кветиапин или оба препарата, выявило более высокую частоту возникновения лейкопении и нейтропении в группе с комбинированным лечением, чем в группах монотерапии. Официальные исследования взаимодействия с наиболее распространенными сердечно-сосудистыми препаратами не проводились. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с препаратами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT. У пациентов, применявших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода. Особенности применения Поскольку кветиапин показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сопутствующего лечения депрессивных эпизодов у пациентов с ТДР, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности лекарственного средства Кветирон® XR Асино с учетом установленного конкретному пациенту диагноза и принимаемой им дозы. Долгосрочную эффективность и безопасность сопутствующей терапии для пациентов с ТДР не оценивали, однако изучали долгосрочную эффективность и безопасность монотерапии кветиапином для взрослых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дети Кветиапин не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных, свидетельствующих в пользу его применения в этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что, помимо известного профиля безопасности, определенного для взрослых (см. (раздел «Побочные реакции»), частота некоторых побочных реакций у детей и подростков выше, чем у взрослых (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке крови, рвота, ринит и потеря сознания), или может иметь иные последствия для детей и подростков (экстрапирамидные симптомы (ЭПС) и раздражительность), а также выявлено одно явление, ранее не наблюдавшееся в ходе исследований с участием взрослых пациентов (повышение артериального давления). Кроме того, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы. Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучалось в течение периода более 26 недель. Долгосрочное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно. Во время плацебо-контролируемых клинических исследований кветиапина с участием пациентов детского и подросткового возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной, по сравнению с плацебо, частотой ЭПС у пациентов, которых лечили по поводу шизофрении и биполярной мании (см. раздел «Побочные реакции»). Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение состояния Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (суицидальных случаев и проявлений). Этот риск сохраняется до наступления значимой/достоверной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых нескольких или более недель лечения, за пациентами следует тщательно наблюдать до наступления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних стадиях выздоровления. Кроме того, врачам необходимо учитывать потенциальный риск суицидальных случаев и проявлений после внезапного прекращения лечения кветиапином ввиду наличия известных факторов риска при заболевании, которое лечится. Другие психические заболевания, по поводу которых назначается кветиапин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных случаев и проявлений. Вместе с тем, такие состояния возможны одновременно с тяжелыми депрессивными эпизодами. Таким образом, при лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует проводить такие же меры предосторожности, как и при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами. Известно, что пациенты с суицидальными случаями и проявлениями в анамнезе или пациенты, демонстрирующие значительный уровень суицидального мышления до начала терапии, имеют более высокий риск возникновения суицидальных мыслей или попытки суицида и должны находиться под тщательным наблюдением в течение лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск возникновения суицидального поведения при применении антидепрессантов, по сравнению с плацебо, у пациентов в возрасте до 25 лет. Тщательное наблюдение за пациентами, в частности из группы высокого риска, должно дополнять медикаментозное лечение, особенно на ранних этапах лечения и в дальнейшем после изменений дозы. Пациентов (и лиц, которые ухаживают за пациентами) нужно предупредить о необходимости отслеживания любого клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при наличии этих симптомов. В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах наблюдался повышенный риск суицидальных случаев и проявлений у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет), которых лечили кветиапином, по сравнению с теми, кто получал плацебо (3,0 % против 0 % соответственно). В клинических исследованиях среди пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) частота суицидальных случаев и проявлений у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет) составила 2,1 % (3/144) в группе, принимавшей кветиапин, и 1,3 % (1/75) в группе плацебо. Популяционный ретроспективный анализ применения кветиапина при лечении пациентов с БДР выявил повышенный риск самоповреждений и суицида у пациентов в возрасте от 24 до 64 лет без случаев самоповреждений в анамнезе при применении кветиапина с другими антидепрессантами. Метаболический риск Учитывая выявленный риск ухудшения метаболического профиля, в т. ч. с изменениями массы тела, уровня глюкозы (см. «Гипергликемия») и липидов в крови, наблюдавшимися во время клинических исследований, необходимо оценивать метаболические показатели пациента в начале лечения, а изменения этих показателей следует регулярно контролировать в течение курса лечения. Ухудшение этих показателей необходимо корректировать с учетом клинической целесообразности. Экстрапирамидные симптомы В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов применение кветиапина было связано с повышением частоты ЭПС по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при тяжелых депрессивных эпизодах на фоне биполярного расстройства и тяжелого депрессивного расстройства (см. раздел «Побочные реакции»). Применение кветиапина вызывало развитие акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или вызывающим стресс беспокойством и потребностью двигаться, что часто сопровождалось невозможностью неподвижно сидеть или стоять. Возникновение этих явлений наиболее вероятно в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может быть вредным. Поздняя дискинезия При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении применения кветиапина. Симптомы поздней дискинезии могут усугубляться и даже возникать после прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Сонливость и головокружение Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и другими подобными симптомами, например седацией (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). В ходе клинических исследований лечения пациентов с биполярной депрессией и ОРН такие симптомы возникали обычно в течение первых 3 дней лечения и преимущественно были легкой и умеренной интенсивности. Пациентам, у которых возникает выраженная сонливость, может потребоваться более частое наблюдение в течение не менее 2 недель после появления сонливости или до того времени, пока симптомы не исчезнут. Не исключено, что после этого потребуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Ортостатическая гипотензия Лечение кветиапином ассоциировалось с ортостатической гипотензией и связанным с ней головокружением (см. раздел «Побочные реакции»), которые, как и сонливость, обычно возникают в период титрования начальной дозы. Это может приводить к увеличению частоты случайных травм (падений), особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует советовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства. Кветиапин необходимо с осторожностью применять пациентам с установленными сердечно-сосудистыми, цереброваскулярными заболеваниями или другим состоянием, которое может привести к артериальной гипотензии. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или более длительном её титровании в случае возникновения ортостатической гипотензии, особенно у пациентов с фоновым сердечно-сосудистым заболеванием. Синдром апноэ во сне Были сообщения о возникновении синдрома апноэ во сне у пациентов, принимавших кветиапин. Поэтому следует с осторожностью применять лекарственное средство Кветирон® XR Асино пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему, а также пациентам, у которых в анамнезе были случаи апноэ во сне или которые относятся к группам риска. Это, в частности, пациенты с избыточной массой тела/ожирением или пациенты мужского пола. Судороги Во время контролируемых клинических исследований не выявили разницы в частоте возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Данные о частоте возникновения судорог у пациентов с эпилепсией в анамнезе отсутствуют. Как и при лечении другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется с осторожностью назначать лекарственное средство пациентам с судорогами в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Злокачественный нейролептический синдром Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) был ассоциирован с лечением антипсихотическими лекарственными средствами, включая кветиапин (см. раздел «Побочные реакции»). Клинически ЗНС проявляется гипертермией, изменениями психического состояния, ригидностью мышц, вегетативной нестабильностью и повышением уровня креатинфосфокиназы. В этом случае следует прекратить применение кветиапина и провести соответствующее медикаментозное лечение. Серотониновый синдром Одновременное применение Кветирона® XR Асино и других серотонинергических лекарственных средств, таких как ингибиторы МАО, СИОЗС, СИОЗСН или трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому – потенциально опасному для жизни состоянию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими лекарственными средствами клинически оправдано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, нестабильность вегетативной нервной системы, нервно-мышечные нарушения и/или симптомы со стороны пищеварительной системы. При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии в зависимости от тяжести симптомов. Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5 × 10 9 /л) наблюдалась при проведении клинических исследований кветиапина. Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в течение двух месяцев после начала лечения кветиапином. Явной связи с дозой установлено не было. В постмаркетинговом периоде некоторые случаи были летальными. Существует ряд возможных факторов риска развития нейтропении: предшествующий низкий уровень лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Однако некоторые случаи наблюдались у пациентов без предшествующих факторов риска. Кветиапин следует отменить у пациентов с количеством нейтрофилов < 1,0 × 10 9 /л. Необходимо наблюдать за признаками и симптомами инфекции и количеством нейтрофилов у пациентов (до превышения уровня 1,5 × 10 9 /л) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует рассматривать возможность развития нейтропении у пациентов с имеющейся инфекцией и лихорадкой, особенно при отсутствии очевидных сопутствующих факторов, и проводить её коррекцию с учётом клинической целесообразности. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении признаков/симптомов, связанных с агранулоцитозом или инфекцией (например, лихорадка, слабость, заторможенность или боль в горле) в любое время во время терапии кветиапином. Таким пациентам необходимо своевременно проводить определение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН), особенно при отсутствии сопутствующих факторов.

Антихолинергические (мускариновые) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов от умеренной до сильной степени. Это вызывает возникновение побочных реакций антихолинергического типа при применении кветиапина в рекомендованных дозах, при одновременном применении с другими антихолинергическими лекарственными средствами и при передозировке. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, получающим лекарственные средства с антихолинергическим (мускариновым) эффектом. Также кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с имеющимся диагнозом или анамнезом задержки мочеиспускания, клинически значимой гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью или связанными с этим состояниями, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой (см. Одновременное применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может влиять на эффективность терапии кветиапином. Лечение кветиапином пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риск от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно, при необходимости следует заменить его неиндуктором (например, натрия вальпроатом). Масса тела О увеличении массы тела у пациентов, получавших лечение кветиапином, сообщалось. Поэтому следует контролировать и корректировать массу тела с учетом клинической целесообразности в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических лекарственных средств (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). Гипергликемия Гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета иногда были связаны с кетоацидозом или комой, о которых редко сообщалось, включая несколько случаев с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Были сообщения о нескольких случаях с предшествующим увеличением массы тела, что может быть благоприятным фактором для гипергликемии и/или развития или обострения сахарного диабета. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить согласно существующим рекомендациям по применению антипсихотических лекарственных средств. Пациенты, получающие любые антипсихотические лекарственные средства, в том числе кветиапин, должны находиться под наблюдением на предмет появления признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациентам, страдающим сахарным диабетом или имеющим факторы риска сахарного диабета, следует регулярно проверяться на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы. Массу тела следует постоянно контролировать. Липиды Повышение уровня триглицеридов, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина, а также снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) наблюдали в клинических исследованиях кветиапина (см. раздел «Побочные реакции»). Изменения уровня липидов следует корректировать с учетом клинической целесообразности. Удлинение интервала QT По результатам клинических исследований, где кветиапин применяли согласно Инструкции по медицинскому применению, лекарственное средство не вызывало устойчивого абсолютного увеличения интервала QT. В постмаркетинговом периоде сообщалось об удлинении интервала QT при применении кветиапина в терапевтических дозах (см. раздел «Побочные реакции») и при передозировке (см. раздел «Передозировка»). Как и в случае с другими антипсихотиками, при применении кветиапина следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с отягощенным семейным анамнезом удлинения интервала QT. Также следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, с нейролептиками, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кардиомиопатия и миокардит О кардиомиопатии и миокардите сообщалось в клинических исследованиях и во время пострегистрационного исследования (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения кветиапином. Тяжелые кожные побочные реакции При лечении кветиапином очень редко сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформную эритему и кожные реакции на лекарственное средство, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или иметь летальный исход. SCAR обычно проявляются в виде одного или более симптомов: обширная кожная сыпь, которая может сопровождаться зудом или образованием пустул, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и эозинофилия или нейтрофилия. Большинство из этих реакций возникали в течение четырех недель после начала терапии кветиапином, а некоторые случаи DRESS-синдрома отмечались в течение шести недель после начала терапии кветиапином. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этих тяжелых кожных реакциях, кветиапин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Отмена приема лекарственного средства Острые симптомы отмены приема лекарственного средства (бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность) были описаны после внезапной отмены кветиапина. Поэтому рекомендуется постепенная отмена приема лекарственного средства в течение не менее одной или двух недель (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией Кветиапин не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией. В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических лекарственных средств наблюдалось повышение примерно в 3 раза риска возникновения цереброваскулярных побочных реакций. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключён для других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска инсульта. По данным метаанализа в отношении атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста, страдающие психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с группой плацебо. Однако по данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований по изучению кветиапина у той же категории пациентов (n = 710; средний возраст 83 лет; диапазон 56–99 лет) частота летальности среди пациентов, которые лечились кветиапином, составляла 5,5 % против 3,2 % в группе плацебо. В этих исследованиях пациенты умирали по различным причинам, которые были ожидаемыми для данной популяции. Пациенты пожилого возраста с болезнью Паркинсона/паркинсонизмом Популяционный ретроспективный анализ применения кветиапина для лечения пациентов с ВДР продемонстрировал повышенный риск летальности при применении кветиапина у пациентов в возрасте > 65 лет. Эти данные не подтвердились, когда данные пациентов с болезнью Паркинсона не учитывались в результатах анализа. Следует проявлять осторожность, если кветиапин назначается пациентам пожилого возраста с болезнью Паркинсона. Дисфагия Сообщалось о случаях дисфагии при применении кветиапина (см. раздел «Побочные реакции»). Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с риском аспирационной пневмонии. Запоры и кишечная непроходимость Запоры являются фактором риска развития кишечной непроходимости. Были зарегистрированы случаи запоров и непроходимости при применении кветиапина (см. раздел «Побочные реакции»), в т. ч. летальные случаи у пациентов с более высоким риском развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получали одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, в отношении которых не регистрировались сообщения о том, что они вызывают симптомы запора. Лечение пациентов с кишечной непроходимостью/заворотом кишок следует проводить под тщательным наблюдением и с оказанием неотложной медицинской помощи. Венозная тромбоэмболия Были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне применения антипсихотических лекарственных средств. Поскольку у пациентов, получающих антипсихотики, часто имеются приобретённые факторы риска развития ВТЭ, следует определить все возможные факторы риска развития ВТЭ до и во время лечения кветиапином и принять профилактические меры. Панкреатит О случаях панкреатита сообщалось в ходе клинических исследований кветиапина и в пострегистрационном периоде его применения. В сообщениях, полученных в период постмаркетингового применения, хотя и не во всех случаях имелись факторы риска, многие пациенты имели факторы, известные как связанные с панкреатитом: повышение уровня триглицеридов, желчные камни и употребление алкоголя. Дополнительная информация Данные о применении кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при острых маниакальных эпизодах умеренной или тяжёлой степени ограничены, однако комбинированная терапия переносилась хорошо (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). Эти данные показали аддитивный эффект на третьей неделе лечения. Лактоза Таблетки кветиапина содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять данное лекарственное средство. Нерациональное применение и злоупотребление Были зафиксированы случаи нерационального применения и злоупотребления лекарственным средством. Кветиапин следует с осторожностью назначать пациентам, в анамнезе которых имеется злоупотребление алкоголем или наркотиками. Применение во время беременности или кормления грудью Беременность Первый триместр Ограниченное количество опубликованных данных о беременности, подвергавшейся воздействию (то есть от 300 до 1000 исходов беременности), включая отдельные отчёты и некоторые обсервационные исследования, не указывают на повышенный риск пороков развития вследствие лечения кветиапином. Однако, исходя из всех имеющихся данных, однозначного вывода сделать нельзя. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Таким образом, кветиапин следует применять во время беременности только в том случае, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск. Третий триместр Применение антипсихотических лекарственных средств (включая кветиапин) в течение III триместра беременности может привести к возникновению у новорождённых побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Были сообщения о возбуждении, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушениях кормления. Поэтому новорождённые, матери которых во время III триместра беременности получали лечение кветиапином, должны находиться под тщательным наблюдением. Период кормления грудью На основании очень ограниченных данных из опубликованных отчётов о выведении кветиапина в грудное молоко человека, выведение кветиапина в терапевтических дозах неопределённо. Ввиду отсутствия достоверных данных необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии кветиапином, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины. Фертильность Влияние кветиапина на фертильность человека не оценивалось. Известно, что в исследовании на крысах наблюдались эффекты, связанные с повышенным уровнем пролактина, хотя они не имеют прямого отношения к людям. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Учитывая основное действие кветиапина на центральную нервную систему, он может неблагоприятно влиять на виды деятельности, требующие концентрации внимания. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления автомобилем и пользования механизмами, пока не будет выяснена индивидуальная чувствительность к такому воздействию. Способ применения и дозы Для каждого показания существуют различные схемы дозирования. Следует убедиться, что пациенту назначено дозирование, соответствующее его состоянию. Лекарственное средство Кветирон® XR Асино следует применять один раз в сутки, натощак. Таблетки глотать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая их. Для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени при биполярном расстройстве Лекарственное средство Кветирон® XR Асино следует применять не менее чем за 1 часа до приема пищи. Суточная доза в начале терапии составляет 300 мг в первый день и 600 мг на второй день. Рекомендуемая суточная доза – 600 мг, однако, если клинически обосновано, дозу можно повысить до 800 мг/сутки. Дозу следует корректировать в рамках диапазона эффективных доз – от 400 до 800 мг/сутки – в зависимости от клинического ответа и переносимости. Для поддерживающей терапии при шизофрении нет необходимости в коррекции дозы. Для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве Лекарственное средство Кветирон® XR Асино следует применять перед сном. Общая суточная доза для первых четырех дней лечения составляет 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) и 300 мг (на 4-й день). Рекомендуемая суточная доза – 300 мг. В клинических исследованиях не наблюдалось дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Доза 600 мг может быть эффективной для отдельных пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью лекарственного средства, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной – 200 мг. Для профилактики рецидива заболевания при биполярном расстройстве Для предупреждения последующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых был ответ на применение кветиапина при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение кветиапином в той же назначенной дозе перед сном. Дозу кветиапина можно корректировать в пределах диапазона доз от 300 до 800 мг в сутки, в зависимости от клинического ответа и переносимости каждым отдельным пациентом. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применяли наименьшие эффективные дозы. Для сопутствующего лечения тяжелых депрессивных эпизодов при БДР Лекарственное средство Кветирон ® XR Асино следует принимать перед сном. Суточная доза в начале терапии составляет 50 мг на 1-й и 2-й день и 150 мг – на 3-й и 4-й день. В ходе краткосрочных исследований сопутствующей терапии (с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином и венлафаксином) антидепрессивный эффект наблюдался при дозах 150 мг в сутки и 300 мг в сутки и при дозе 50 мг в сутки – в ходе краткосрочного исследования монотерапии. При применении более высоких доз лекарственного средства риск развития побочных реакций увеличивается. Поэтому врачу следует убедиться, что для лечения применяется наименьшая эффективная доза, начиная с 50 мг в сутки. Необходимость увеличения дозы с 150 до 300 мг в сутки должна основываться на оценке состояния отдельного пациента. Перевод с лекарственного средства Кветирон, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества Для более удобного дозирования пациентам, которым применяют лекарственное средство Кветирон (таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества), можно перевести на Кветирон ® XR Асино в эквивалентной общей суточной дозе, которую нужно принимать один раз в сутки. Может возникнуть необходимость в индивидуальной коррекции дозы. Пациенты пожилого возраста Как и другие антипсихотики и антидепрессанты, кветиапин следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста, особенно в начале лечения и подбора дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы кветиапина, а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем та, что применяется более молодым пациентам. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30 - 50 % у лиц пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы 50 мг/сутки. Дозу можно увеличивать постепенно на 50 мг/сутки до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения у каждого отдельного пациента. У пациентов пожилого возраста с тяжелыми депрессивными эпизодами при ВДР лечение следует начинать с 50 мг/сутки в 1 - 3-й день, увеличивая дозу до 100 мг/сутки на 4-й день и 150 мг/сутки на 8-й день. Необходимо применять наименьшую эффективную дозу, начиная с 50 мг/сутки. Если, исходя из оценки конкретного пациента, необходимо увеличение дозы до 300 мг/сутки, этого не следует делать раньше, чем через 22 дня лечения. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства пациентам в возрасте от 65 лет с депрессивными эпизодами на фоне биполярного расстройства не изучались. Нарушение функции почек Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек. Нарушение функции печени Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с известными нарушениями функции печени, особенно в течение начального периода подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 50 мг/сутки. Дозу можно увеличивать с шагом 50 мг/сутки до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинического ответа и переносимости у каждого отдельного пациента. Дети Кветиапин не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, свидетельствующих в пользу его применения в этой возрастной группе. Передозировка Симптомы В целом признаки и симптомы передозировки, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов действующего вещества, таких как сонливость и седация, тахикардия, артериальная гипотензия и антихолинергические эффекты. Передозировка может привести к пролонгации интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочеиспускания, спутанности сознания, бреду и/или возбуждению, коме и летальному исходу. Пациенты с существующим тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием могут находиться в группе повышенного риска появления эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения. Ортостатическая гипотензия»). Лечение Специфического антидота к кветиапину нет. В случаях тяжелого течения передозировки следует рассмотреть необходимость проведения симптоматических мероприятий и интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Основываясь на опубликованных литературных данных, пациентам с делирием и возбуждением, а также четкими проявлениями антихолинергического синдрома следует применять физостигмин в дозе 1 - 2 мг под непрерывным ЭКГ-мониторингом. Это не является рекомендованным стандартом лечения передозировки кветиапином из-за возможного негативного влияния физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин может применяться при отсутствии ЭКГ-нарушений. Не следует применять физостигмин при нарушениях ритма, блокадах любой степени или расширении комплекса QRS. Хотя предотвращение абсорбции при передозировке не исследовано, в случае тяжелой передозировки возможно промывание желудка, но не позднее чем через один час после приема лекарственного средства. Также следует рассмотреть возможность применения активированного угля. В случаях передозировки кветиапина стойкую артериальную гипотензию следует лечить с проведением соответствующих мероприятий, таких как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков. Следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренорецепторов может усилить артериальную гипотензию в условиях блокирования альфа-адренорецепторов кветиапином. Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента. При передозировке кветиапином пролонгированного действия наблюдается задержка пика седации и пика пульса, а также более длительное восстановление по сравнению с передозировкой кветиапином. В случае передозировки кветиапина пролонгированного действия сообщалось об образовании желудочного безоара, поэтому для дальнейшего ведения пациента рекомендуется проведение соответствующей диагностической визуализации. Обычное промывание желудка может быть неэффективным. Сообщалось об образовании желудочного безоара при передозировке кветиапина пролонгированного действия. Поэтому рекомендуется провести соответствующую диагностическую визуализацию с целью определения тактики дальнейшего ведения пациента. Обычное промывание желудка может быть неэффективным при удалении таких инородных тел из-за липкой консистенции массы, напоминающей жвачку. В некоторых случаях успешным было проведение эндоскопического удаления фармакобезоара. Побочные реакции При приёме кветиапина чаще всего сообщали о следующих побочных реакциях (≥ 10 %): сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту, симптомы отмены (прекращения применения), повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (преимущественно холестерина ЛПНП), снижение уровня холестерина ЛПВП, набор массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы. Частота возникновения побочных реакций при лечении кветиапином приведена ниже по следующей классификации: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - снижение уровня гемоглобина 22; часто - лейкопения 1,28, уменьшение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов 27; нечасто - тромбоцитопения, анемия, уменьшение количества тромбоцитов 13, нейтропения 1; редко - агранулоцитоз 26. Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность (в том числе аллергические реакции кожи); очень редко - анафилактическая реакция 5. Со стороны эндокринной системы: часто - гиперпролактинемия 15, снижение общего T 4 24, снижение свободного T 4 24, снижение общего T 3 24, повышение ТТГ 24; нечасто - снижение свободного T 3 24, гипотиреоз 21; очень редко - неадекватная секреция антидиуретического гормона. Нарушения метаболизма и питания: очень часто - повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови 10,30, повышение общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП) 11,30, снижение холестерина ЛПВП 17,30, повышение массы тела 8,30; часто - усиление аппетита, повышение уровня глюкозы в крови до уровня гипергликемии 6,30; нечасто - гипонатриемия 19, сахарный диабет 1,5, обострение уже существующего сахарного диабета; редко - метаболический синдром 29. Со стороны психики: часто - необычные сны и ночные кошмары, суицидальные мысли и суицидальное поведение 20; редко - сомнамбулизм и связанные с ним явления, такие как разговоры во сне и расстройства пищевого поведения во сне. Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение 4,16, сонливость 2,16, головная боль, экстрапирамидные симптомы 1,21; часто - дизартрия; нечасто - судороги 1, синдром беспокойных ног, поздняя дискинезия 1,5, обморок 4,16, состояние спутанного сознания. З боку серця: часто - тахикардия 4, ощущение сердцебиения 23; нечасто - пролонгация интервала QT 1,12,18, брадикардия 32; частота неизвестна – кардиомиопатия, миокардит. Со стороны органов зрения: часто - нечеткость зрения. Со стороны сосудов: часто - ортостатическая гипотензия 4,16; редко - венозная тромбоэмболия 1; частота неизвестна - инсульт 33. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - задержка мочеиспускания. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка 23; нечасто – ринит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - сухость во рту; часто - запор, диспепсия, рвота 25; нечасто - дисфагия 7; редко - панкреатит 1, кишечная непроходимость/заворот кишок. Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови 3, повышение уровня гамма-ГТ 3; нечасто - повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ) 3 в сыворотке крови; редко - желтуха 5, гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко - ангионевротический отек 5, синдром Стивенса – Джонсона 5; частота неизвестна - мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами, кожный васкулит. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень редко - рабдомиолиз. Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: частота неизвестна - синдром отмены лекарственного средства у новорожденных 31. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - сексуальная дисфункция; редко - приапизм, галакторея, отеки молочных желез, нарушение менструального цикла. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - симптомы отмены (прекращения применения) 1,9; часто - легкая астения, периферический отек, раздражительность, лихорадка; редко - злокачественный нейролептический синдром 1, гипотермия. Изменения лабораторных показателей: редко - повышение уровня креатинфосфокиназы в крови 14. (1) См. 2 Сонливость возникает обычно в течение первых 2-х недель лечения и обычно исчезает при продолжении применения кветиапина. 3 Бессимптомное повышение (сдвиг от нормы до > 3 × ВГН в любое время) уровня трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ, АСТ) или уровня гамма-ГТ наблюдалось у некоторых пациентов при применении кветиапина. Это повышение обычно было обратимым при продолжении лечения кветиапином. 4 Как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие альфа1-адренорецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов обмороком, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения»). 5 Подсчет частоты этих ПРЛЗ проводился с учетом только постмаркетинговых данных применения кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением. 6 Уровень глюкозы в крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥ 200 мг/дл (≥ 11,1 ммоль/л) хотя бы в одном случае. 7 Рост частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдался только в процессе клинических исследований биполярной депрессии. 8 Основывается на > 7 % увеличении массы тела по сравнению с исходной. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых. 9 В процессе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы прекращения лечения, наиболее часто наблюдались следующие симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через 1 недю после прекращения лечения. 10 Уровень триглицеридов ≥ 200 мг/дл (≥ 2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥ 18 лет) или ≥ 150 мг/дл (≥ 1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте < 18 лет) хотя бы в одном случае. (11) Уровень холестерина ≥ 240 мг/дл (≥ 6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥ 18 лет) или ≥ 200 мг/дл (≥ 5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте < 18 лет) не менее чем в одном случае. Повышение уровня холестерина ЛПНП ≥ 30 мг/дл (≥ 0,769 ммоль/л) наблюдалось очень часто. Среднее значение у пациентов с таким повышением составляло 41,7 мг/дл (≥ 1,07 ммоль/л). (12) См. текст ниже. (13) Количество тромбоцитов ≤ 100 × 10 9 /л не менее чем в одном случае. (14) Согласно сообщениям клинических исследований о побочных реакциях, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не ассоциировано со злокачественным нейролептическим синдромом. (15) Уровень пролактина (пациенты в возрасте > 18 лет): > 20 мкг/л (> 869,56 пмоль/л) для мужчин; > 30 мкг/л (> 1304,34 пмоль/л) для женщин в любое время. (16) Может привести к падению. (17) Уровень холестерина ЛПВП: < 40 мг/дл (1,025 ммоль/л) для мужчин; < 50 мг/дл (1,282 ммоль/л) для женщин в любое время. (18) Количество пациентов, у которых изменялась продолжительность интервала QTc от < 450 мс до ≥ 450 мс с повышением на ≥ 30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина средние изменения и количество пациентов, имевших сдвиг до клинически значимого уровня, были сходны в группах кветиапина и плацебо. (19) Сдвиг от > 132 ммоль/л до ≤ 132 ммоль/л не менее чем в одном случае. (20) Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии кветиапином или в ранний период после отмены лечения (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). (21) См. раздел «Фармакодинамика». (22) Снижение уровня гемоглобина до ≤ 13 г/дл (8,07 ммоль/л) для мужчин, ≤ 12 г/дл (7,45 ммоль/л) для женщин не менее чем в одном случае встречалось у 11 % пациентов, получавших кветиапин, во всех исследованиях, включая открытые дополнительные исследования. Для этих пациентов среднее максимальное снижение гемоглобина в любое время составляло – 1,50 г/дл. (23) Эти сообщения часто возникали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующих сердечных/респираторных заболеваний. (24) На основе отклонений от нормального исходного уровня до потенциально клинически значимого значения в любое время после начала всех исследований. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составляло < 0,8 х ВГН (пкмоль/л), а отклонение ТТГ составляет > 5 мМЕ/л в любое время. (25) В соответствии с повышением частоты рвоты у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет). (26) На основе отклонений в количестве нейтрофилов от > 1,5 × 10 9 /л изначально до < 0,5 × 10 9 /л в любое время в течение лечения и на основе наличия пациентов с тяжелой нейтропенией (< 0,5 × 10 9 /л) и инфекцией в ходе всех клинических исследований кветиапина (см. раздел «Особенности применения»). (27) На основе отклонений от нормального исходного уровня до потенциально клинически значимого значения в любое время после начала всех исследований. Отклонение количества эозинофилов составляло > 1 × 10 9 клеток/л в любое время. (28) На основе отклонений от нормального исходного уровня до потенциально клинически значимого значения в любое время после начала всех исследований. Отклонение количества лейкоцитов составляло ≤ 3 × 10 9 клеток/л в любое время. (29) На основе сообщений о побочных реакциях, касающихся метаболического синдрома, во всех клинических исследованиях кветиапина. (30) Во время клинических исследований у некоторых пациентов наблюдалось ухудшение более чем одного из метаболических факторов: массы тела, уровня глюкозы и липидов в крови (см. раздел «Особенности применения»). (31) См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью». (32) Может возникнуть во время или вскоре после начала терапии и ассоциироваться с артериальной гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основана на сообщениях о побочных реакциях брадикардии и связанных с ними явлениях во всех клинических исследованиях кветиапина. (33) На основании одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиологического исследования. О случаях удлинения интервала QT, желудочковой аритмии, внезапного необъяснимого летального исхода, остановки сердца и аритмии типа torsade de pointes сообщалось при применении нейролептических лекарственных средств и считаются специфичными для этого класса лекарственных средств. В связи с лечением кветиапином сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса – Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Дети Вышеуказанные побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых, имеют место и у детей и подростков. Ниже собраны побочные реакции с более высокой частотой возникновения в этой возрастной группе пациентов (10 - 17 лет) или которые не наблюдались у взрослых больных. Побочные реакции расположены в зависимости от их частоты возникновения с использованием следующих категорий: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000). Эндокринологические нарушения: очень часто – повышение уровня пролактина 1. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – усиление аппетита. Со стороны нервной системы: очень часто – экстрапирамидные симптомы 3,4; часто – обморок. Сосудистые нарушения: очень часто – повышение артериального давления 2. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – ринит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – рвота. Общие расстройства и реакции в месте введения лекарственного средства: часто – раздражительность 3. 1. Уровень пролактина (пациенты < 18 лет): > 20 мкг/л (> 869,56 пкмоль/л) у мужчин; > 26 мкг/л (> 1130,428 пкмоль/л) у женщин в любое время. Менее 1 % пациентов имели повышение уровня пролактина > 100 мкг/л. 2. На основании отклонения выше клинически значимых границ (адаптированные критерии Национального Института Здоровья) или повышения > 20 мм рт. ст. для систолического или > 10 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в любое время, полученного из краткосрочных (3 - 6 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков. 3. Примечание: частота соответствует наблюдавшейся у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми. 4. См. раздел «Фармакодинамика». Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6 блистеров в картонной пачке.

По рецепту. Производитель ФАРМАТЕН ИНТЕРНЕШНЛ С.А. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Индастриал Парк Сапес, Префектура Родопи, блок № 5, Родопи 69300, Греция. Заявитель ООО «АСИНО УКРАИНА». Местонахождение заявителя Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8. В случае возникновения побочных эффектов и вопросов по безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.