Кстанді 40 мг, капсулы

И Н С Т Р У К Ц И Я по медицинскому применению лекарственного средства КСТАНДИ (XTANDI)

активное вещество: enzalutamide; 1 капсула содержит энзалутамида 40 мг; вспомогательные вещества: каприлокапроилмакрогол глицериды, бутилгидроксианизол (Е 320), бутилгидрокситолуол (Е 321), оболочка: желатин, раствор сорбитола и сорбитана, глицерин, титана диоксид (Е 171), чернила для печати.

Капсулы. Основные физико-химические свойства: капсулы мягкие, непрозрачные, продолговатой формы, белого или почти белого цвета, с маркировкой «ENZ» чёрного цвета.

Антагонисты гормонов и родственные средства, антиандрогены. Код АТХ L02BB04.

Механизм действия. Развитие злокачественной опухоли предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов на клетках. Несмотря на низкие или очень низкие уровни андрогенов в плазме крови, не определяемые, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, подавляет ядерную транслокацию активированных рецепторов и подавляет связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК, даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В ходе доклинических исследований у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов. Фармакодинамические свойства. В ходе 3 фазы клинического исследования (AFFIRM) с участием пациентов после неэффективной химиотерапии доцетакселом у 54% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение уровня простатического специфического антигена (ПСА) по сравнению с исходным уровнем на 50% и более. В ходе 3 фазы другого клинического испытания (PREVAIL) с участием пациентов, не получавших ранее химиотерапию, у больных, принимавших энзалутамид, был продемонстрирован значительно более высокий показатель снижения ПСА (определяется как снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем), чем у пациентов, принимавших плацебо: 78,0% против 3,5% (разница – 74,5%, р < 0,0001). В ходе II фазы клинического испытания (TERRAIN) с участием пациентов, не получавших ранее химиотерапию, у больных, принимавших энзалутамид, был продемонстрирован значительно более высокий показатель снижения ПСА (определяется как снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем), чем у пациентов, принимавших бикалутамид: 82,1% против 20,9% (разница – 61,2%, р < 0,0001). В исследовании с участием одной когорты пациентов (9785-CL-0410), ранее получавших в течение не менее 24 недель абиратерон (плюс преднизон), у 22,4% пациентов было зарегистрировано снижение уровня ПСА на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем. В соответствии с предшествующим анамнезом химиотерапии, доля пациентов со снижением уровня ПСА на ≥ 50% составила 22,1% и 23,2% в группе без предшествующей химиотерапии и группе с применением химиотерапии соответственно. В клиническом исследовании MDV3100-09 (STRIVE) с участием пациентов с нemetастатическим и метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) в группе применения энзалутамида была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденного ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным значением) по сравнению с группой применения бикалутамида: 81,3% и 31,3% соответственно (разница = 50,0%, р < 0,0001). В клиническом исследовании MDV3100-14 (PROSPER) с участием пациентов с неметастатическим КРРПЖ в группе применения энзалутамида была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденного ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным значением) по сравнению с группой плацебо: 76,3% и 2,4% соответственно (разница – 73,9%, р < 0,0001). Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность энзалутамида была установлена в трех рандомизированных, плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях 3 фазы [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] у пациентов с метастатическим раком предстательной железы при прогрессировании заболевания на фоне андрогендепривационной терапии (при применении аналога лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) или после двусторонней орхиэктомии). В исследовании PREVAIL участвовали пациенты, не получавшие лечение с применением химиотерапии; а в исследовании AFFIRM участвовали пациенты, получавшие ранее доцетаксел; исследование PROSPER включало пациентов с неметастатическим КРРПЖ. Кроме того, эффективность у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (мГЧ РПЖ) также была установлена в одном рандомизированном, плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании фазы 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Все пациенты получали аналог ЛГРГ или перенесли двустороннюю орхиэктомию. В исследуемой группе препарат Кстанди применялся перорально в дозе 160 мг в сутки. В четырех клинических исследованиях (ARCHES, PROSPER, AFFIRM и PREVAIL) пациенты получали плацебо в контрольной группе; пациентам также разрешалось, но не требовалось применение преднизолона (максимальная допустимая суточная доза преднизолона 10 мг или эквивалентная доза). Независимые изменения уровня ПСА не всегда определяют клиническую эффективность. Таким образом, в четырех исследованиях было рекомендовано, чтобы пациенты продолжали принимать назначенную терапию до появления у них симптомов, соответствующих критериям выбывания из исследования, как указано ниже для каждого исследования. Исследование 9785-CL-0335 (ARCHES) (пациенты с мГЧ РПЖ). В исследование ARCHES было включено 1150 пациентов с мГЧ РПЖ, рандомизированных в соотношении 1:1 для лечения энзалутамидом плюс АДТ или плацебо плюс АДТ (АДТ, определенная как аналог ЛГРГ или двусторонняя орхиэктомия). Пациенты получали энзалутамид по 160 мг один раз в день (N = 574) или плацебо (N = 576). Пациенты с метастатическим раком предстательной железы, подтвержденным положительным результатом радиологического исследования (на заболевание костей) или зафиксированными метастатическими поражениями, установленными на КТ или МРТ (для мягких тканей), соответствовали критериям включения. Пациенты, у которых распространение заболевания ограничивалось региональными тазовыми лимфатическими узлами, в исследование не включались. Пациенты могли получать до 6 циклов терапии доцетакселом в течение 2 месяцев с первого дня применения препарата без каких-либо признаков прогрессирования заболевания во время или после завершения терапии доцетакселом. Из исследования исключались пациенты с известными или подозреваемыми метастазами в мозг или активными лептоменингеальными заболеваниями, либо с наличием судорог в анамнезе или наличием любых расстройств, которые могут способствовать судорожному приступу. Демографические и исходные характеристики участников в двух группах лечения были хорошо сбалансированы. Средний возраст при рандомизации составлял 70 лет в обеих группах терапии. Большинство пациентов в общей популяции были европеоидной расы (80,5%); 13,5% были монголоидной расы и 1,4% – негроидной расы. В начале исследования оценка состояния по критериям Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) составляла 0 для 78% и 1 для 22% пациентов. Участников стратифицировали по низкой и высокой степени патологического процесса и предшествующей терапии доцетакселом при раке предстательной железы. Тридцать семь процентов пациентов имели низкую степень заболевания, а 63% пациентов имели высокую степень патологического процесса. Восемьдесят два процента пациентов не получали предшествующей терапии доцетакселом, 2% – получили 1–5 циклов и 16% – 6 предшествующих циклов. Параллельная терапия доцетакселом не разрешалась. Показатель выживаемости без радиографической прогрессии (рВПП), основанный на независимом центральном обзоре, был основной конечной точкой, определенной как время от рандомизации до первых объективных доказательств рентгенографического прогрессирования заболевания или смерти (по любой причине от времени рандомизации до 24 недель с момента прекращения приема препарата) в зависимости от того, что произошло раньше. Энзалутамид продемонстрировал статистически значимое снижение риска рВПП на 61% по сравнению с плацебо [HR = 0,39 (95% ДИ: 0,30, 0,50); р < 0,0001]. Последовательные результаты рВПП наблюдались у пациентов с высокой или низкой степенью заболевания и пациентов с предшествующей терапией доцетакселом и без нее. Медиана времени до рВПП не была достигнута в группе энзалутамида и составила 19,0 месяца (95% ДИ: 16,6, 22,2) в группе плацебо. Основными вторичными конечными точками эффективности, оцененными в исследовании, включали время до прогрессирования по уровню ПСА, время начала новой противоопухолевой терапии, уровень неопределяемого ПСА (снижение до < 0,2 мкг /л) и уровень объективного ответа (RECIST 1.1 на основе независимого обзора). Для всех этих вторичных конечных точек было продемонстрировано статистически значимое улучшение у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Еще одной основной вторичной конечной точкой эффективности, оцениваемой в исследовании, был показатель общей выживаемости. В предварительно определенном итоговом анализе общей выживаемости, проведенном, когда зарегистрировано 356 летальных случаев, продемонстрировано статистически значимое снижение риска смерти на 34% в группе больных, рандомизированно отобранных для приема энзалутамида, по сравнению с группой, рандомизированной для приема плацебо [HR = 0,66, (95% ДИ: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Средняя продолжительность общей выживаемости не была достигнута ни в одной группе лечения. Расчетное среднее время наблюдения для всех пациентов составило 44,6 месяца. Исследование MDV3100-14 (PROSPER) (пациенты с неметастатическим КРРПЖ). В исследование PROSPER было включено 1401 пациентов с неметастатическим КРРПЖ с высоким риском прогрессирования с бессимптомным течением, эти пациенты продолжали андрогендепривационную терапию (АДТ; применение аналога ЛГРГ или предшествующая двусторонняя орхиэктомия). Для участия пациентов в исследовании требовалось время удвоения уровня ПСА ≤ 10 месяцев, уровень ПСА ≥ 2 нг/мл и подтверждение неметастатического заболевания при централизованной независимой слепой оценке (ЦНСО). В исследовании было разрешено участвовать пациентам с сердечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (I или II класс по NYHA) и пациентам, принимающим препараты, которые приводят к снижению судорожного порога. Из исследования были исключены пациенты с судорожными приступами в анамнезе или состоянием, которое может способствовать развитию судорог, или те, кто ранее получал некоторые препараты по поводу рака предстательной железы (то есть химиотерапию, кетоконазол, абиратерона ацетат, аминоглутетимид и/или энзалутамид). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на приём энзалутамида внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 933) или плацебо (N = 468). Пациенты были стратифицированы в зависимости от времени удвоения уровня простатспецифического антигена (ПСА) (ВУПСА) (< 6 месяцев или ≥ 6 месяцев) и применения остеомодифицирующих препаратов (да или нет). Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы в обеих группах. Медиана возраста при рандомизации составляла 74 лет в группе энзалутамида и 73 лет в группе плацебо. Большинство пациентов (примерно 71%) в исследовании были европеоидной расы; 16% – монголоидной расы, 2% – негроидной расы. У восьмидесяти одного процента (81%) пациентов оценка общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) составляла 0, а у 19% пациентов – составляла 1. Выживаемость без метастазирования (ВБМ) была первичной конечной точкой, определявшейся как время от рандомизации до рентгенографического прогрессирования или смерти в течение 112 дней после прекращения лечения без признаков рентгенографического прогрессирования, в зависимости от того, какое событие было первым. Основные вторичные конечные точки, оцениваемые в исследовании, включали время до прогрессирования по уровню ПСА, время до первого применения новой противоопухолевой терапии (ВДПТ), общую выживаемость (ОВ). Дополнительные вторичные конечные точки включали время до первого применения цитотоксической химиотерапии и выживаемость без применения химиотерапии. При применении энзалутамида было продемонстрировано статистически достоверное снижение относительного риска рентгенографического прогрессирования или летального исхода на 71% по сравнению с плацебо [ОР = 0,29 (95% ДИ: 0,24–0,35), p < 0,0001]. Медиана ВБМ составила 36,6 месяца (95% ДИ: 33,1–НД) в группе энзалутамида и 14,7 месяца (95% ДИ: 14,2–15,0) в группе плацебо. Сопоставимые результаты ВБМ были также отмечены во всех предварительно предусмотренных подгруппах пациентов, стратифицированных по ВУПСА (< 6 месяцев или ≥ 6 месяцев), демографическому региону (Северная Америка, Европа, другие регионы), возрасту (<75 лет или ≥75 лет), предшествующему применению остеомодифицирующих препаратов (да или нет). Окончательный анализ общей выживаемости, проведенный после регистрации 466 летальных случаев, показал статистически значимое улучшение общей выживаемости у пациентов, рандомизированных для приема энзалутамида, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо, со 26,6% снижением риска смерти [отношение рисков (HR) = 0,734, (95% ДИ: 0,608; 0,885), p = 0,0011]. Медиана времени наблюдения составила 48,6 и 47,2 месяца для групп энзалутамида и плацебо соответственно. Тридцать три процента пациентов, получавших энзалутамид, и 65% пациентов, получавших плацебо, прошли по крайней мере один последующий цикл противоопухолевой терапии, что может продлить общую выживаемость. Энзалутамид продемонстрировал статистически достоверное снижение относительного риска прогрессирования по уровню ПСА на 93% по сравнению с плацебо [ОР = 0,07 (95% ДИ: 0,05–0,08), p < 0,0001]. Медиана времени до прогрессирования по уровню ПСА составила 37,2 месяца (95% ДИ: 33,1–НД) в группе энзалутамида и 3,9 месяца (95% ДИ: 3,8, 4,0) в группе плацебо. Энзалутамид продемонстрировал статистически достоверное увеличение времени до первого применения новой противоопухолевой терапии по сравнению с плацебо [ОР = 0,21 (95% ДИ: 0,17–0,26), p < 0,0001]. Медиана времени до первого применения новой противоопухолевой терапии составила 39,6 месяца (95% ДИ: 37,7–НД) в группе энзалутамида и 17,7 месяца (95% ДИ: 16,2–19,7) в группе плацебо. Исследование MDV3100-09 (STRIVE) (пациенты с неметастатическим/метастатическим КРРПЖ, не получавшие химиотерапию). В исследование STRIVE было включено 396 пациентов с КРРПЖ (неметастатическим или метастатическим), имевших подтвержденное (серологически или рентгенологически) прогрессирование заболевания, несмотря на первичную андрогендепривационную терапию; больные были рандомизированы на приём либо энзалутамида в дозе 160 мг один раз в день (N = 198), либо бикалутамида в дозе 50 мг один раз в день (N = 198). ВБП (выживаемость без прогрессирования) была установлена основной конечной точкой, определявшейся как время от рандомизации до первых объективных доказательств прогрессии по рентгенологическим данным, ПСА-прогрессии или смерти во время исследования. Медиана ВБП составила 19,4 месяца (95% ДИ: 16,5, не достигнуто) в группе энзалутамида по сравнению с 5,7 месяца (95% ДИ: 5,6, 8,1) в группе бикалутамида [HR = 0,24 (95% ДИ: 0,18, 0,32), р < 0,0001]. Значимое преимущество энзалутамида по сравнению с бикалутамидом и стабильное улучшение ВБП наблюдались во всех предварительно определенных подгруппах пациентов. Из подгруппы пациентов с неметастатическим КРРПЖ (N = 139) у 19 из 70 (27,1%) лиц, получавших энзалутамид, и у 49 из 69 (71,0%) лиц, получавших бикалутамид, регистрировали ВБП (всего 68 случаев). Соотношение риска составило 0,24 (95% ДИ: 0,14, 0,42), а медиана периода ВБП не была достигнута в группе энзалутамида против 8,6 месяца в группе бикалутамида. Исследование 9785-CL-0222 (TERRAIN) (пациенты с метастатическим КРРПЖ, не получавшие химиотерапию). В исследование TERRAIN было включено 375 пациентов с метастатическим КРРПЖ, не получавших химио- и антиандрогенную терапию. Они были рандомизированы на приём либо энзалутамида в дозе 160 мг один раз в день (N = 184), либо бикалутамида в дозе 50 мг один раз в день (N = 191). Медиана ВБП составила 15,7 месяца для пациентов, получавших энзалутамид, против 5,8 месяца для пациентов, получавших бикалутамид [HR = 0,44 (95% ДИ: 0,34, 0,57), р < 0,0001]. Выживаемость без прогрессирования была определена по объективным рентгенологическим данным о прогрессировании заболевания путем независимого центрального обзора связанных со скелетом событий, начала новой противоопухолевой терапии или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произошло раньше. Стабильное улучшение ВБП наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов. Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты с КРРПЖ, не получавшие химиотерапию). Всего 1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами, не получавших химиотерапии, были рандомизированы 1:1 в группы энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N = 872) или плацебо 1 раз в сутки (N = 845). В исследование включались пациенты с висцеральными расстройствами, с наличием умеренно выраженной и выраженной сердечной недостаточности [класс I или II хронической сердечной недостаточности по функциональной классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA)] в анамнезе, и пациенты, принимавшие препараты, которые могут снижать судорожный порог. Из исследования исключались пациенты с судорогами в анамнезе или состоянием, способствующим возникновению судорог, и пациенты с умеренной или выраженной болью, вызванной раком предстательной железы. Лечение в исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания (наличие радиографической прогрессии, осложнение со стороны костей или клиническое прогрессирование) и начала либо цитотоксической терапии, либо лечения другим исследуемым препаратом или до развития непереносимой токсичности. Демографические показатели пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составлял 71 год (42–93 лет), а расовое распределение было таким: европейцы составляли 77%, азиаты – 10%, афроамериканцы – 2%, представители других или неустановленных рас – 11%. У 68% отмечался балл 0 по шкале оценки жизнедеятельности ECOG, а у 32% пациентов отмечался балл 1 по шкале ECOG. У 67% пациентов исходная оценка боли составляла 0–1 (отсутствие симптомов), а у 32% пациентов – 2–3 (умеренные симптомы) при оценке по краткому опроснику по оценке боли (сокращенная форма) (усиление боли за прошедшие 24 часов по шкале от 0 до 10). Примерно у 45% пациентов в начале исследования отмечались заболевания мягких тканей, а у 12% пациентов отмечались висцеральные (легкие и/или печень) метастазы. Составными первичными точками показателей эффективности были общая выживаемость и выживаемость без радиографической прогрессии (рВПП). В дополнение к первичным точкам эффективность оценивалась по времени до начала цитотоксической химиотерапии, наилучшим общим ответом со стороны мягких тканей, времени до первого костного осложнения, ПСА-ответу (снижение ≥ 50% от исходного уровня), периоду прогрессии по уровню ПСА и периоду ухудшения общего балла по шкале FACT-P. Радиографическая прогрессия оценивалась при последовательных лучевых обследованиях с использованием критериев PCWG2 (для костных поражений) и/или RECIST v1.1 (при поражении мягких тканей). При оценке рВПП использовалась централизованная оценка радиографической прогрессии. В промежуточном анализе общей выживаемости при смерти 540 пациентов было показано, что при лечении энзалутамидом отмечалось статистически достоверное увеличение общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска смерти на 29,4% [отношение рисков (ОР) = 0,706 (95% ДИ: 0,60; 0,84), р<0,0001]. Обновленный анализ проводился при наличии 784 смертельных случаев. Результаты обновленного анализа выживаемости (средний период выживания составлял 35,3 и 31,3 месяца соответственно [ОР = 0,77 (95% ДИ: 0,67; 0,88), р < 0,0002]) соответствовали данным промежуточного анализа (средний период выживаемости составлял 32,4 и 30,2 месяца соответственно [ОР = 0,71 (95% ДИ: 0,60; 0,84), р<0,00041]). В обновленном анализе 52% пациентов, принимавших энзалутамид, и 81% пациентов, принимавших плацебо, проходили лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, что может продлить период общей выживаемости. Заключительный анализ 5-летних данных исследования PREVAIL показал, что у пациентов, получавших энзалутамид, сохранялось статистически значимое увеличение показателя общей выживаемости (ОВ) по сравнению с таковым у пациентов группы плацебо [HR = 0,835, (95% ДИ: 0,75, 0,93); р-значение = 0,0008], несмотря на то, что 28% пациентов, получавших плацебо, переходили на энзалутамид. Пятилетний показатель ОВ составлял 26% для группы энзалутамида по сравнению с 21% для группы плацебо. В запланированном анализе рВПП отмечалось статистически достоверное улучшение в группах лечения со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 81,4% в группе энзалутамида [ОР = 0,19 (95% ДИ: 0,15; 0,23), р<0,0001]. Прогрессия отмечалась у 118 (14%) пациентов, получавших лечение энзалутамидом, и у 321 (40%) пациентов, получавших плацебо. Медиана рВПП не была достигнута (95% ДИ: 3,7; 5,4) в группе плацебо. Одинаковое улучшение рВПП отмечалось во всех ранее определенных подгруппах пациентов (например, возраст, исходный статус ECOG, исходный уровень ПСА и ЛДГ, балл Глисона на момент диагноза, заболевание внутренних органов при скрининге). В запланированном анализе рВПП во время наблюдения было показано статистически достоверное улучшение в группах лечения со сниженным риском радиографической прогрессии или смерти на 69,3% в группе энзалутамида [ОР = 0,31 (95% ДИ: 0,27; 0,35), р<0,0001]. Медиана рВПП составила 19,7 месяца в группе энзалутамида и 5,4 месяца в группе плацебо. В дополнение к составным первичным показателям эффективности статистически достоверное улучшение отмечалось по таким проспективно определенным конечным точкам. Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 28,0 месяца для пациентов, получавших энзалутамид, и 10,8 месяца для пациентов, получавших плацебо [ОР = 0,35; (95% ДИ: 0,30; 0,40), р<0,0001]. Пациенты из группы энзалутамида с определяемым заболеванием на исходном уровне и имеющейся объективной реакцией со стороны мягких тканей составили 58,8% (95% ДИ: 53,8; 63,7) по сравнению с 5% (95% ДИ: 3,0; 7,7) пациентов, получавших плацебо. Абсолютная разница в объективном ответе со стороны мягких тканей между пациентами группы энзалутамида и плацебо составила 53,9% [(95% ДИ: 48,5; 59,1), р<0,0001]. Полный ответ отмечался у 19,7% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,0% пациентов, получавших плацебо, а частичный ответ отмечался у 39,1% пациентов, получавших энзалутамид, против 3,9% пациентов, получавших плацебо. Энзалутамид достоверно снижает риск первого осложнения со стороны костей на 28% [ОР = 0,718 (95% ДИ: 0,61; 0,84), р<0,0001]. Осложнение со стороны костей определяется как лучевая терапия или хирургия на костных тканях в связи с раком предстательной железы, патологический перелом костей, сдавление костного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 587 осложнений со стороны костей, из которых 389 случаев (66,3%) – вследствие лучевой терапии, 79 случаев (13,5%) – сдавление спинного мозга, 70 случаев (11,9%) – патологический костный перелом, 45 случаев (7,6%) – изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях, 22 случаев (3,7%) – хирургия на костной ткани. У пациентов, получавших энзалутамид, отмечался достоверно более высокий ПСА-ответ (определялся как снижение ≥ 50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: 78% против 3,5% (разница = 74,5%, р < 0,0001). Медиана времени до прогрессии по уровню ПСА согласно критериям PCWG2 составила 11,2 месяца у пациентов группы энзалутамида и 2,8 месяца – у пациентов группы плацебо [ОР = 0,17 (95% ДИ: 0,15; 0,20), р<0,0001]. Лечение энзалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-P на 37,5% по сравнению с плацебо (р < 0,001). Медиана времени до ухудшения по шкале FACT-P составила 11,3 месяца в группе энзалутамида и 5,6 месяца в группе плацебо. Исследование CRPC2 (AFFIRM) (пациенты с метастатической карциномой предстательной железы, получавшие химиотерапию). Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получавших доцетаксел и которым проводили орхиэктомию, оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании 3 фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2 : 1 в группы применения энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N = 800) или плацебо 1 раз в сутки (N = 399). Пациенты могли принимать преднизон, но это не было обязательным (максимальная суточная доза преднизолона или эквивалентная доза составляла 10 мг). Пациенты, рандомизированные в каждую группу, продолжали лечение до прогрессирования заболевания (наличие радиографической прогрессии или появление костного осложнения) и начала новой системной противоопухолевой терапии или до развития непереносимой токсичности или выбывания. Демографические показатели пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составлял 69 лет (41–92 лет), а расовое распределение было таким: 93% пациентов составляли европейцы, 4% – афроамериканцы, 1% – азиаты и 2% – представители других рас. У 91,5% пациентов отмечался балл по шкале оценки жизнедеятельности ECOG 0–1, а 8,5% пациентов имели балл 2 по шкале ECOG; у 28% пациентов балл по оценке краткого опросника о возникновении боли (сокращенная форма) был ≥ 4 (пациентами отмечено усиление боли за прошедшие 24 часов, определявшееся в течение 7 дней до рандомизации). У большинства пациентов (91%) отмечались метастазы в кости, а у 23% – висцеральные поражения легких и/или печени. При включении в исследование у 41% пациентов была прогрессия только по уровню ПСА, тогда как у 59% пациентов отмечалась прогрессия по рентгенологическим данным. При включении в исследование 51% пациентов получали бисфосфонаты. Из исследования AFFIRM исключались пациенты с медицинскими состояниями, которые могли способствовать возникновению судорог (см. раздел «Побочные реакции»), пациенты, принимавшие препараты, которые могут снижать судорожный порог, а также пациенты с клинически выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как неконтролируемая гипертензия, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в прошлом, сердечная недостаточность (класс III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) при отсутствии фракции выброса ≥ 45%), клинически выраженная желудочковая аритмия или АВ-блокада при отсутствии постоянного водителя ритма). Предусмотренный протоколом промежуточный анализ после 520 летальных случаев показал статистически значимое преимущество применения энзалутамида в отношении общей выживаемости. В исследовании отмечалось статистически клинически значимое преимущество для пациентов, принимавших энзалутамид, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (медиана периода выживаемости составила 18,4 и 13,6 месяца соответственно), [ОР = 0,63 (95% ДИ: 0,53; 0,75), р<0,0001]. В дополнение к улучшению общей выживаемости, отмеченному в пользу энзалутамида, свидетельствуют и ключевые вторичные критерии оценки (ПСА-прогрессия, радиографическая выживаемость без прогрессирования заболевания и время до первого осложнения со стороны костной ткани); было отмечено преимущество энзалутамида и по данным многократного тестирования были показаны статистически значимые результаты. Радиографическая выживаемость без прогрессирования (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RECIST), версия 1.1, для мягких тканей или появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составила 8,3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 2,9 месяца у пациентов, получавших плацебо [ОР = 0,40 (95% ДИ: 0,35; 0,47), р < 0,0001]. Анализ включал 216 случаев смерти без документального подтверждения прогрессирования болезни и 645 случаев документально подтвержденного прогрессирования, 303 из которых (47%) были связаны с мягкими тканями, 268 (42%) были обусловлены прогрессированием костных метастазов и 74 (11%) были связаны с поражением мягких и костной тканей. Подтвержденное снижение ПСА на 50% или 90% отмечалось в 54% и 24,8% соответственно для пациентов, применявших энзалутамид, и в 1,5% и 0,9% соответственно для пациентов, получавших плацебо (р < 0,0001). Среднее время прогрессирования по уровню ПСА составило 8,3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 3 месяца – у пациентов, получавших плацебо [ОР = 0,25 (95% ДИ: 0,20; 0,30), р < 0,0001]. Медиана времени до появления первого осложнения со стороны костей составила 16,7 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 13,3 месяца у пациентов, получавших плацебо [ОР = 0,69 (95% ДИ: 0,57; 0,84), р<0,0001]. Осложнение со стороны костей определялось при лучевой терапии или хирургическом вмешательстве на костных тканях, при наличии патологического перелома костей, компрессии спинного мозга или изменении противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 448 осложнений со стороны костей, 277 из которых (62%) – лучевая терапия костей, 95 (21%) – компрессия спинного мозга, 47 (10%) – патологические переломы костей, 36 (8%) – изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях и 7 (2%) – оперативное вмешательство на кости. Исследование 9785-CL-0410 (энзалутамид после абиратерона у пациентов с метастатической карциномой предстательной железы CRPC). В исследование было включено 214 пациентов с прогрессирующей метастатической карциномой предстательной железы, получавших энзалутамид (160 мг один раз в день) после прохождения курса лечения продолжительностью не менее 24 недель с применением абиратерона ацетата плюс преднизолон. Медиана времени выживания без прогрессирования рентгенологических симптомов (первичная конечная точка исследования) составила 8,1 месяца (95% ДИ: 6,1; 8,3). Медиана OS не была достигнута. Ответ ПСА (определяется как снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным) отмечался у 22,4% пациентов (95% ДИ: 17,0; 28,6). Для 69 пациентов, ранее получавших химиотерапию, медиана времени выживания без прогрессирования рентгенологических симптомов составила 7,9 месяца (95% ДИ: 5,5; 10,8). Ответ ПСА отмечался у 23,2% пациентов (95% ДИ: 13,9; 34,9). Для 145 пациентов, ранее не получавших химиотерапию, медиана времени выживания без прогрессирования рентгенологических симптомов составила 8,1 месяца (95% ДИ: 5,7; 8,3). Ответ ПСА отмечался у 22,1% пациентов (95% ДИ: 15,6; 29,7). У некоторых пациентов было зарегистрировано ограниченный ответ на лечение энзалутамидом после абиратерона, хотя причина этого факта на сегодняшний день неизвестна. Дизайн исследования не позволил идентифицировать ни пациентов, которым лечение может принести пользу, ни порядок, в котором энзалутамид и абиратерон нужно последовательно применять для достижения оптимальных результатов. Пациенты пожилого возраста. Из 4403 пациентов, получавших энзалутамид в исследованиях 3 фазы, 3451 пациентов (7 8%) были в возрасте от 65 лет, в т. ч. 1540 пациентов (3 5%) – в возрасте старше 75 лет. У пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов не отмечалось никаких различий в отношении безопасности и эффективности применения энзалутамида.

Энзалутамид плохо растворяется в воде. Растворимость данного препарата увеличена благодаря использованию каприлокапроилмакрогол глицеридов и эмульгатора/сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида увеличивалась при растворении в каприлокапроилмакрогол глицеридах. Фармакокинетика энзалутамида изучалась у пациентов с раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения (T1/2) энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 суток), а равновесная концентрация достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном применении энзалутамид кумулируется примерно в 8,3 раза быстрее, чем при применении разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительны (отношение пика к минимуму 1,25). Выведение энзалутамида главным образом осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является таким же активным, как и энзалутамид, и циркулирует в плазме крови примерно в той же концентрации, что и энзалутамид. Абсорбция Максимальная концентрация в плазме (Cmax) энзалутамида у пациентов отмечалась через 1–2 часа после приема. По данным изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивалось не менее чем на уровне 84,2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров Р-гликопротеинов или белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Стабильный уровень, среднее значение (Cmax) энзалутамида и его активного метаболита составляет 16,6 мкг/мл (коэффициент вариации (CV) 23%) и 12,7 мкг/мл (CV 30%) соответственно. Прием пищи не оказывает значительного влияния на степень всасывания энзалутамида. В ходе клинических исследований лекарственный препарат Кстанди применялся независимо от приема пищи. Распределение Средний объем распределения энзалутамида (V/F) у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (29% CV). Объем распределения энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на животных (у грызунов) показали, что энзалутамид и его активный метаболит могут проникать через гематоэнцефалический барьер. Энзалутамид на 97–98% связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. В исследованиях in vitro не отмечалось вытеснения связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими лекарственными средствами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота). Метаболизм Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилэнзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивное). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследовании in vitro N-десметилэнзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметилэнзалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro. В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не оказывает клинически значимого влияния на фермент CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Выведение Средний видимый клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 до 0,564 л/ч. При пероральном приеме меченого 14 C-энзалутамида на 77-е сутки после введения выводилось 84,6% радиоактивной дозы: 71% выводилось почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита) и 13,6% выводилось через кишечник (0,39% дозы энзалутамида в неизмененном виде). Данные лабораторных исследований in vitro показывают, что энзалутамид не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или OCT1, а N-десметилэнзалутамид не является субстратом для Р-гликопротеина и BCRP. По данным лабораторных исследований энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют такие транспортеры при клинически значимых концентрациях: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 или OAT1. Линейность В диапазоне доз от 40 до 160 мг не отмечалось серьезных отклонений от пропорциональности дозы. Значения стабильного уровня Cmin энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более чем 1 лет длительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня. Почечная недостаточность Исследования применения энзалутамида пациентам с почечной недостаточностью не проводились. Из клинических исследований исключались пациенты с уровнем сывороточного креатинина > 177 мкмоль/л (2 мг/дл). Согласно популяционному анализу фармакокинетики, для пациентов со значением клиренса креатинина > 30 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта) коррекция дозы не требуется. Эффективность энзалутамида не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Маловероятно, что энзалутамид будет выводиться в значительной степени с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа. Печеночная недостаточность Печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на концентрацию энзалутамида или его активного метаболита. Однако период полувыведения лекарственного средства был в 2 раза больше у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (10,4 дня по сравнению с 4,7 дня), что, возможно, связано с повышенным распределением в тканях. Фармакокинетика энзалутамида изучалась у пациентов с исходной печеночной недостаточностью легкой степени (N = 6), печеночной недостаточностью средней степени (N = 8) или тяжелой степени (N = 8) (классы А, В и С по шкале Чайлд–Пью соответственно) и у 22 пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг значения AUC и Cmax энзалутамида у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени увеличивались на 5% и 24% соответственно, значения AUC и Cmax энзалутамида у пациентов с нарушениями средней степени тяжести увеличивались на 29% и снижались на 11% соответственно, а значения AUC и Cmax энзалутамида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивались на 5% и снижались на 41% соответственно, по сравнению с контрольной группой. AUC и Cmax несвязанного энзалутамида и несвязанных активных метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени повышались на 14% и 19% соответственно, AUC и Cmax у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести повышались на 14% и снижались на 17% соответственно, AUC и Cmax у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени повышались на 34% и снижались на 27% соответственно, по сравнению с контрольной группой. Раса Большинство пациентов, участвовавших в контролируемых клинических исследованиях (>75%), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии и Китае, клинически значимых различий между популяциями не наблюдалось. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида в зависимости от расы пациентов недостаточно. Пациенты пожилого возраста. Не отмечалось клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику энзалутамида. Клинические характеристики.

• метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы (мГЧ РПЖ) у взрослых мужчин в комбинации с андрогендепривационной терапией;
• неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин с высоким риском прогрессирования;
• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин без симптомов или с умеренными симптомами на фоне неудачной андрогендепривационной терапии при отсутствии клинических показаний к проведению химиотерапии;
• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включавшей доцетаксел.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Противопоказано беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Лекарственные средства, которые могут влиять на уровень энзалутамида. Ингибиторы CYP2C8 Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема гемфиброзила, мощного ингибитора CYP2C8 (600 мг два раза в день), у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC энзалутамида увеличивался на 326%, а Cmax энзалутамида уменьшался на 18%. Значения AUC несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита увеличивались на 77%, а показатель Cmax снижался на 19%. Следует избегать одновременного применения или применять с осторожностью энзалутамид с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом). Если пациенту необходимо одновременно применять мощный ингибитор CYP2C8, следует снизить дозу энзалутамида до 80 мг один раз в день (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ингибиторы CYP3A4 Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После перорального применения мощного ингибитора CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в день) у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC энзалутамида увеличивался на 41%, тогда как значения Cmax не менялись. Показатель AUC несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита увеличивался на 27%, тогда как Cmax оставался без изменений. При одновременном применении лекарственного средства Кстанди с ингибиторами CYP3A4 не требуется коррекция дозы. CYP2C8 и индукторы CYP3A4 После перорального применения умеренного индуктора фермента CYP2C8 и сильного индуктора фермента CYP3A4 препарата рифампицин (600 мг один раз в сутки ежедневно) у здоровых мужчин AUC энзалутамида и активного метаболита снизилась на 37%, а Cmax не изменилась. При одновременном применении лекарственного средства Кстанди с индукторами CYP2C8 или CYP3A4 коррекция дозы не требуется. Потенциал энзалутамида оказывать влияние на экспозицию других лекарственных средств Индукторы ферментов. Энзалутамид является мощным индуктором ферментов, который повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому ожидается взаимодействие с многочисленными лекарственными средствами, являющимися субстратами ферментов или транспортеров. Снижение концентрации в плазме крови может быть существенным и приводить к потере или уменьшению клинического эффекта. Также существует риск повышенного образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза (относится к UGTs – глюкуронид-конъюгирующим ферментам). Некоторые транспортеры также могут быть индуцированы, например, белок множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2) и органический анион-транспортирующий полипептид 1В1 (ОАТР1В1). Исследования in vivo показали, что энзалутамид является мощным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение энзалутамида (160 мг один раз в день) у пациентов с раком предстательной железы приводило к снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) на 86%, к снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 56% и к снижению AUC омепразола (субстрат CYP2C19) на 70%. Также возможна индукция UGT1A1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы применение лекарственного средства Кстанди (160 мг один раз в день) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику доцетаксела, который вводили внутривенно (75 мг/м² 2 путем инфузии каждые 3 недель). AUC доцетаксела снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение (СГО) = 0,882 (90% ДИ: 0,767, 1,02)], тогда как Cmax снизилась на 4% [СГО = 0,963 (90% ДИ: 0,834, 1,11)]. Также ожидается взаимодействие с нижеуказанными лекарственными средствами, элиминирующимися в процессе метаболизма или активного транспорта. Следует избегать одновременного применения этих лекарственных средств или применять с осторожностью, если терапевтическое действие данных лекарственных средств имеет большое значение для пациента и сложно провести коррекцию дозы на основании мониторинга эффективности или уровня концентрации в крови. Считается, что риск поражения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно применяли индукторы ферментов. К лекарственным средствам, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся следующие группы лекарственных средств: Анальгетики (например, фентанил, трамадол) Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин) Противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел) Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота) Антипсихотические препараты (например, галоперидол) Antitромботические средства (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрель) Бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол) Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил) Сердечные гликозиды (например, дигоксин) Кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон) Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир) Снотворные лекарственные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем) Иммуносупрессанты (например, такролимус) Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол) Статины, метаболизирующиеся ферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин) Тиреоидные лекарственные средства (например, левотироксин) В полной мере индукционные свойства энзалутамида могут проявляться примерно через 1 месяц после начала лечения после достижения стабильной концентрации энзалутамида в плазме крови, хотя некоторое индукционное воздействие может проявиться и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценить возможное снижение фармакологического эффекта (или увеличение действия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом скорректировать дозы. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 дня, см. раздел «Способ применения и дозы»), воздействие на ферменты может сохраняться в течение месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении применения энзалутамида может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственных средств. Субстраты CYP1A2 и CYP2C8 Энзалутамид (160 мг один раз в сутки) не вызывает клинически значимых изменений AUC или Cmax кофеина (субстрат CYP1A2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличивается на 20%, тогда как Cmax снижается на 18%. AUC и Cmax кофеина снижаются на 11% и 4% соответственно. Если субстраты CYP1A2 или CYP2C8 применяют с лекарственным средством Кстанди, коррекция дозы не требуется. Субстраты P-гликопротеина Данные in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эфлюксного транспортера P-гликопротеина. Умеренное ингибирующее действие энзалутамида в равновесном состоянии на P-гликопротеин наблюдалось в исследовании с участием пациентов с раком предстательной железы, получавших однократную пероральную дозу пробного субстрата P-гликопротеина дигоксина до и одновременно с энзалутамидом (сопутствующее введение с последующим приемом 160 мг энзалутамида один раз в сутки не менее 55 дней). AUC и Cmax дигоксина возросли на 33% и 17% соответственно. Следует применять с осторожностью лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами P-гликопротеина (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), при одновременном применении с лекарственным средством Кстанди, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может возникнуть необходимость в коррекции дозы. Субстраты белков резистентности рака молочной железы BCRP В равновесном состоянии энзалутамид не вызывал клинически значимого изменения экспозиции розувастатина, субстрата пробного белка резистентности рака молочной железы (BCRP) у пациентов с раком предстательной железы, получавших однократную пероральную дозу розувастатина до и одновременно с энзалутамидом (сопутствующее применение с последующим приемом 160 мг энзалутамида один раз в сутки не менее 55 дней). AUC розувастатина снизилась на 14%, тогда как Cmax увеличилась на 6%. Нет необходимости в коррекции дозы, если субстрат BCRP используется одновременно с Кстанди. Субстраты белков множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), транспортера органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортера органических катионов человека 1 (OCT1) На основании данных лабораторных исследований in vitro невозможно исключить ингибирование MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортеров органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически возможна индукция этих транспортеров, суммарное влияние на сегодня неизвестно. Лекарственные средства, удлиняющие интервалы QT В связи с тем, что андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT, следует тщательно оценивать риски одновременного применения лекарственного средства Кстанди с препаратами, удлиняющими интервал QT, а также лекарственными средствами, при применении которых возможно возникновение аритмии типа torsade de pointes, такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и др. (см. раздел «Особенности применения»). Влияние пищи на экспозицию энзалутамида. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень всасывания энзалутамида.

Риск развития судорог. Применение энзалутамида было связано со случаями развития судорог (см. раздел «Побочные реакции»). Решение о продолжении терапии при возникновении у пациента судорог необходимо рассматривать в каждом отдельном случае индивидуально. Синдром обратимой задней энцефалопатии. Во время применения пациентами лекарственного средства Кстанди редко сообщалось о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром обратимой задней энцефалопатии – это обратимое неврологическое заболевание, которое встречается редко. Оно характеризуется быстро развивающимися симптомами: судорогами, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими нарушениями, которые сопровождаются или не сопровождаются гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше результатами МРТ. При подтвержденном диагнозе следует прекратить прием лекарственного средства Кстанди. Другие первичные злокачественные новообразования. В клинических исследованиях сообщалось о случаях других первичных злокачественных новообразований у пациентов, получавших энзалутамид. В клинических исследованиях 3-й фазы у пациентов, получавших энзалутамид, чаще всего сообщалось о случаях рака мочевого пузыря (0,3 %), аденокарциномы толстой кишки (0,2 %), переходноклеточного рака (0,2 %) и переходноклеточного рака мочевого пузыря (0,1 %). Пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу, если во время лечения энзалутамидом появляются признаки желудочно-кишечного кровотечения, макроскопическая гематурия или другие симптомы, такие как дизурия или императивные позывы к мочеиспусканию. Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто применяемых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому перед началом применения энзалутамида необходимо провести анализ лекарственных средств, одновременно применяемых с энзалутамидом. В целом следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами ключевых метаболизирующих ферментов или транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекция дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме затруднительна, приём этих лекарственных средств следует избегать или применять их с осторожностью. Необходимо избегать одновременного применения варфарина и кумаринообразных антикоагулянтов. При одновременном применении лекарственного средства Кстанди с антикоагулянтами, метаболизирующимися CYP2C9 (такими как варфарин или аценокумарол), следует дополнительно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Почечная недостаточность. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку применение энзалутамида таким пациентам не изучалось. Тяжелая печеночная недостаточность. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отмечалось увеличение периода полувыведения лекарственного средства, что, возможно, связано с распределением в тканях. Клиническое значение этого наблюдения неизвестно. Может потребоваться больше времени для достижения стабильных концентраций и максимального фармакологического эффекта, а также времени для начала и снижения индукции ферментов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания. В исследования 3 фазы не включали пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или пациентов с нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), пациентов с сердечной недостаточностью класса III–IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≥ 45%, брадикардией или неконтролируемой гипертензией. Эти данные следует учитывать при назначении лекарственного средства Кстанди таким пациентам. Андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT. У пациентов с удлиненным интервалом QT или с факторами риска удлинения интервала QT, а также у больных, принимающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, способствующими развитию удлиненного интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач перед назначением лекарственного средства Кстанди должен оценить соотношение польза/риск, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение с химиотерапией. Безопасность и эффективность одновременного применения Кстанди с цитотоксической химиотерапией не оценивались. Одновременное применение энзалутамида не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику внутривенно вводимого доцетаксела (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), однако нельзя исключить увеличение частоты развития нейтропении, вызванной применением доцетаксела. Вспомогательные вещества. Кстанди содержит 57,8 мг сорбита (E 420) в капсуле. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Реакции гиперчувствительности. При применении энзалутамида наблюдались аллергические реакции, проявлявшиеся симптомами, включая сыпь, отек лица, языка, отек губ и глотки (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны кожи при применении энзалутамида. При назначении препарата пациентам следует сообщать о указанных признаках и симптомах и внимательно следить за кожными реакциями.

Данные о применении препарата Кстанди женщинами во время беременности отсутствуют, данный препарат не предназначен для женщин репродуктивного возраста. Препарат может причинить вред нерождённому ребёнку или привести к потенциальной потере беременности при применении беременной женщиной. Контрацепция для мужчин и женщин. Неизвестно, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет половые отношения с беременной женщиной, следует использовать презервативы во время лечения энзалутамидом и в течение 3 месяцев после окончания приёма энзалутамида. Если пациент имеет половые контакты с женщиной репродуктивного возраста, в период лечения и в течение 3 месяцев после прекращения применения энзалутамида следует применять презервативы и другие эффективные методы контрацепции. Исследования на животных показывают наличие репродуктивной токсичности. Беременность и лактация. Энзалутамид не применяется женщинам. Энзалутамид противопоказан беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста (см. раздел «Противопоказания»). Неизвестно, присутствует ли энзалутамид в грудном молоке женщин. Однако энзалутамид и/или его метаболиты присутствуют в молоке крыс. Способность к оплодотворению. Исследования на животных показали, что энзалутамид влияет на репродуктивную систему у самцов крыс и собак. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Исследования влияния энзалутамида на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако Кстанди может оказывать умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами, поскольку сообщалось о психических и неврологических побочных реакциях, включая судороги (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует сообщать о возможных психических или неврологических нежелательных реакциях, которые могут возникнуть при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Рекомендуемая доза энзалутамида составляет 160 мг (4 капсулы по 40 мг) перорально 1 раз в сутки. Медикаментозная кастрация с использованием аналога лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон ЛГРГ, должна быть продолжена во время лечения пациентов, которым не проводили хирургическую кастрацию. Кстанди предназначен для перорального применения. Мягкие капсулы не следует разжевывать, растворять или открывать, их следует глотать целыми, запивая водой. Капсулы можно принимать с пищей или без нее. Если пациент пропустил приём Кстанди в обычное время, назначенную дозу следует принять как можно скорее до обычного времени. Если пациент пропустил приём препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы. Если у пациента развивается токсичность (III степени и выше) или опасные побочные реакции, приём препарата необходимо отменить на одну неделю или до снижения симптомов (до уровня II степени токсичности и ниже), а затем, если это оправдано, возобновить приём в такой же или уменьшенной дозе (120 мг или 80 мг). Одновременный приём с сильными ингибиторами фермента CYP2C8. По возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, необходимо снизить дозу энзалутамида до 80 мг один раз в сутки. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует вернуть к дозе, которую принимали до начала терапии сильным ингибитором CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность. Нет необходимости корректировать дозу пациентам с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (класс А, В и С соответственно согласно классификации Чайлда – Пью), хотя у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отмечался удлиненный период полувыведения препарата (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетические свойства»). Почечная недостаточность. Отсутствует необходимость коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). Дети. Энзалутамид не применяют детям, поскольку терапевтические показания предусматривают лечение взрослых мужчин с карциномой предстательной железы и мГЧ РПЗ. Способ введения. Кстанди предназначен для перорального применения. Мягкие капсулы не следует разжевывать, растворять или открывать, их следует глотать целыми, запивая водой. Капсулы можно принимать с пищей или без нее.

Антидот энзалутамида отсутствует. Лечение энзалутамидом следует прекратить в случае передозировки и принять соответствующие меры, учитывая то, что период полувыведения составляет 5,8 дня. В случае передозировки у пациентов возможен повышенный риск возникновения судорог.

Самыми частыми побочными реакциями были астения/утомляемость, приливы, гипертензия, переломы и падения. Другими важными побочными реакциями были ишемическая болезнь сердца и судороги. Судороги возникали у 0, 5 % пациентов, получавших энзалутамид, у 0,2% пациентов, получавших плацебо, и у 0,3% пациентов, получавших бикалутамид. При лечении энзалутамидом редко наблюдались случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»). Ниже приведены побочные реакции, распределённые по частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Побочные реакции в каждой группе приведены в порядке уменьшения серьёзности. Побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований или в пострегистрационном наблюдении. Система органов согласно классификации MedDRA Частота Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: лейкопения, нейтропения Неизвестно*: тромбоцитопения Нарушения со стороны иммунной системы Неизвестно*: отёк лица, отёк языка, отёк губ, отёк глотки Психические расстройства Часто: тревожность Нечасто: зрительные галлюцинации Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль, нарушения памяти, амнезия, нарушения внимания, дисгевзия, синдром беспокойных ног Нечасто: когнитивные расстройства, судороги 1 Неизвестно*: синдром обратимой задней энцефалопатии Со стороны сердца Часто: ишемическая болезнь сердца 2 Неизвестно*: удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Сосудистые нарушения Очень часто: приливы, гипертензия Желудочно-кишечные нарушения Неизвестно*: тошнота, рвота, диарея Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: сухость кожи, зуд Неизвестно*: мультиформная эритема, высыпания Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани Очень часто: переломы** Неизвестно*: миалгия, спазмы мышц, мышечная слабость, боль в спине Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Часто: гинекомастия Общие расстройства Очень часто: астения/утомляемость Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурами Очень часто: падения * Спонтанные случаи из пострегистрационного наблюдения. 1 По оценке с использованием узкого термина SMQ «судороги», включая судороги, большие судорожные припадки, комплексные парциальные судороги, парциальные судороги и эпилептический статус. Включая редкие случаи судорог с осложнениями, приводящими к смерти. 2 По оценке с использованием узких терминов SMQ «Инфаркт миокарда» и «Другие виды ишемической болезни сердца», включая такие определённые термины, которые используются для обозначения побочных реакций, наблюдаемых не менее чем у двух пациентов в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы: стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда и атеросклероз коронарных артерий. **Включает все случаи, описанные как перелом костей. Описание отдельных побочных реакций Судороги В ходе контролируемых клинических исследований судороги отмечались у 24 (0, 5 %) из 4403 пациентов, принимавших 160 мг энзалутамида в сутки, 4 пациентов (0,2 %), принимавших плацебо, и у одного пациента (0,3 %), принимавшего бикалутамид. Важным предиктором риска развития судорог является доза, о чём свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Из обоих исследований исключались пациенты с наличием в анамнезе судорог или факторов риска их возникновения. В клиническом исследовании с одной когортой 9785-CL-0403 (UPWARD) оценивали возникновение судорог у пациентов с наличием фактора риска их возникновения (1,6% имели судороги в анамнезе). У 8 (2,2%) из 366 пациентов, принимавших энзалутамид, отмечались судороги. Средняя продолжительность терапии составила 9,3 месяца. Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать судорожный порог, неизвестен. Данные исследований in vitro указывают на то, что энзалутамид и его активные метаболиты связываются и могут подавлять активность хлоридных каналов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Ишемическая болезнь сердца В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 3,9 % пациентов, получавших энзалутамид плюс андрогенdeprivационную терапию, по сравнению с 1, 5 % пациентов, получавших плацебо плюс андрогенdeprivационную терапию. У 15 (0,4 %) пациентов, получавших энзалутамид, и у 2 (0,1 %) пациентов, получавших плацебо, наблюдалась ишемическая болезнь сердца, осложнения которой привели к летальным исходам. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

По 28 капсул в блистере; по 1 блистеров в картонном футляре; по 4 картонных футляров в картонной коробке.

По рецепту

Delpharm Meppel B.V., Нидерланды / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нидерланды / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands. Заявитель. Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands. Местонахождение заявителя. Сильвиусвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.