Ксоспата 40 мг, таблетки

И Н С Т Р У К Ц И Я по медицинскому применению лекарственного средства КСОСПАТА (XOSPATA ®)

действующее вещество: гилтеритиниб; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 40 мг гилтеритиниба (в виде фумарата); вспомогательные вещества: маннит (Е421), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, макрогол, титана диоксид, железа оксид желтый (Е172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые, светло-желтые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой тиснением логотипом компании и цифрой «235» на одной стороне таблетки.

Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназ. Код АТХ L01E X13.

Механизм действия Гилтеритиниба фумарат является ингибитором FLT3 и AXL. Гилтеритиниб подавляет передачу сигналов и пролиферацию рецептора FLT3 в клетках, экзогенно экспрессирующих FLT3, включая FLT3-ITD, FLT3-D835Y и FLT3-ITD-D835Y, далее вызывает апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих FLT3-ITD. Фармакодинамические эффекты У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), получавших гилтеритиниб в дозе 120 мг, наблюдалось значительное (> 90 %) ингибирование фосфорилирования FLT3, которое было быстрым (в течение 24 часов после первой дозы) и длительным; характеристики были подтверждены количественным анализом ингибиторной активности плазмы (PIA) ex vivo. Удлинение интервала QT Связанное с концентрацией удлинение QTcF по сравнению с исходным уровнем наблюдалось при дозах гилтеритиниба в диапазоне от 20 до 450 мг. Прогнозируемое среднее изменение от исходного уровня QTcF при среднем равновесном состоянии C max (282,0 нг/мл) при суточной дозе 120 мг составило 4,96 мсек (с верхним односторонним 95 % ДИ = 6,20 мсек). Клиническая эффективность и безопасность Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ Эффективность и безопасность оценивали в клиническом исследовании (фаза 3) с активным контролем (2215-CL-0301). Клиническое исследование ADMIRAL (2215-CL-0301) ADMIRAL – это было открытое, многоцентровое, рандомизированное клиническое исследование (фаза 3) с участием взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ с мутацией FLT3, определенной с помощью теста LeukoStrat® CDx FLT3 Mutation Assay. В этом исследовании 371 пациент был рандомизирован в соотношении 2:1 для получения гилтеритиниба или одного из нижеуказанных видов химиотерапии спасения (247 человек в группе гилтеритиниба и 124 человек в группе химиотерапии спасения): ∙ цитарабин 20 мг два раза в день подкожной инъекцией (SC) или внутривенной инфузией (IV) в течение 10 дней (с 1 по 10 день) (LoDAC); ∙ азацитидин 75 мг/м 2 один раз в сутки подкожно или внутривенно в течение 7 дней (с 1 по 7 день); ∙ митоксантрон 8 мг/м 2, этопозид 100 мг/м 2 и цитарабин 1000 мг/м 2 1 раз в день внутривенно в течение 5 дней (с 1 по 5 день) (MEC); ∙ гранулоцитарный колониестимулирующий фактор 300 мкг/м 2 1 раз в сутки подкожно в течение 5 дней (с 1 по 5 день), флударабин 30 мг/м 2 1 раз в сутки внутривенно в течение 5 дней (2 – 6 дни), цитарабин 2000 мг/м 2 1 раз в сутки внутривенно в течение 5 дней (дни 2 – 6), идарубицин 10 мг/м 2 1 раз в сутки внутривенно в течение 3 дней (дни 2 – 4) (FLAG Ida). Включенные в исследование пациенты имели рецидив или подтвержденную рефрактерность после терапии первой линии ОМЛ и были распределены по ответу на предыдущее лечение ОМЛ и заранее выбранной химиотерапии, то есть высокой или низкой интенсивности. Хотя исследование включало пациентов с различными цитогенетическими аномалиями, связанными с ОМЛ, пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) или ОМЛ, связанными с терапией, были исключены. Шестнадцать пациентов были рандомизированы, но не получали лечение в исследовании (1 пациент в группе гилтеритиниба и 15 пациентов в группе химиотерапии). Гилтеритиниб применяли перорально в начальной дозе 120 мг в сутки до появления неприемлемой токсичности или отсутствия клинической пользы. Разрешалось снижать дозу до устранения (уменьшения проявлений) побочных реакций, а для тех пациентов, у которых не было ответа на начальную дозу 120 мг, было разрешено увеличение дозы. Из пациентов, которые были предварительно отобраны для получения химиотерапии спасения, 60,5 % были рандомизированы в подгруппу терапии высокой интенсивности и 39,5 % – в подгруппу низкой интенсивности. Курсы терапии MEC и FLAG Ida больные получали в течение двух циклов, в зависимости от ответа на первый цикл. Терапию LoDAC и азацитидином применяли непрерывными 4-недельными циклами до появления неприемлемой токсичности или отсутствия клинической пользы. Демографические и исходные (базовые) характеристики были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения. Средний возраст на момент рандомизации составил 62 лет (диапазон от 20 до 84 лет) в группе гилтеритиниба и 62 лет (диапазон от 19 до 85 лет) в группе химиотерапии спасения. В исследовании 42 % пациентов были в возрасте от 65 лет, а 12 % – от 75 лет. Пятьдесят четыре процента пациентов составляли женщины. Большинство пациентов в исследовании были представителями европеоидной расы (59,3 %); 27,5 % – монголоидной расы, 5,7 % – негроидной, 4 % других рас и у 3,5 % раса была неизвестна. Большинство пациентов (83,8 %) имели 0 или 1 оценку по шкале ECOG. Пациенты имели следующие подтвержденные мутации: только FLT3 ITD (88,4 %), только FLT3 TKD (8,4 %) или как FLT3 ITD, так и FLT3 TKD (1,9 %). Двенадцать процентов пациентов получали предыдущее лечение другим ингибитором FLT3. Большинство пациентов имели ОМЛ с цитогенетикой среднего риска (73 %), 10 % имели неблагоприятные, 1,3 % имели благоприятные и 15,6 % имели неклассифицированные данные цитогенетического анализа. До лечения гилтеритинибом 39,4 % пациентов имели подтвержденный диагноз первичного рефрактерного ОМЛ, при этом большинство указанных пациентов были классифицированы как рефрактерные после 1 цикла индукционной химиотерапии, у 19,7 % наблюдался рецидив ОМЛ после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и 41 % имел рецидив ОМЛ без аллогенной ТГСК. Первичной конечной точкой определения эффективности для окончательного анализа был показатель общей выживаемости (ОВ) в популяции с намерением лечить (ITT); оценивался от даты рандомизации до летального исхода по любой причине (количество проанализированных событий составило 261). Пациенты, рандомизированные в группу гилтеритиниба, имели значительно более высокий (более длительный по времени) показатель общей выживаемости по сравнению с группой традиционной химиотерапии (HR 0,637; 95 % ДИ 0,490–0,830; односторонее значение p 0,0004). Медиана ОВ составила 9,3 месяца для пациентов, получавших гилтеритиниб, и 5,6 месяца для получавших химиотерапию. Эффективность дополнительно подтверждалась показателями частоты полной ремиссии (CR)/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением (CRh) (таблица 1). Таблица 1 Показатели общей выживаемости и полной ремиссии в клиническом исследовании ADMIRAL у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ Показатель Гилтеритиниб (N = 247) Химиотерапия (N = 124) Общая выживаемость Летальные случаи, n (%) 171 (69,2) 90 (72,6) Медиана, в месяцах (95 % ДИ) 9,3 (7,7, 10,7) 5,6 (4,7, 7,3) Коэффициент риска (95 % ДИ) 0,637 (0,490, 0,830) значение p (одностороннее) 0,0004 1-летняя выживаемость, % (95 % ДИ) 37,1 (30,7, 43,6) 16,7 (9,9, 25) Полная ремиссия CR a (95 % ДИ b) 21,1 % (16,1, 26,7) 10,5 % (5,7, 17,3) CRh с (95 % ДИ b) 13 % (9, 17,8) 4,8 % (1,8, 10,2) CR/CRh (95 % ДИ b) 34 % (28,1, 40,3) 15,3 % (9,5, 22,9) ДИ – доверительный интервал a Статус CR определялся как абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 × 10 9/л, тромбоцитов ≥ 100 × 10 9/л, нормальный показатель костного мозга с < 5 % бластов, вероятно, это были эритроциты, трансфузия тромбоцитов и отсутствие признаков экстрамедуллярного лейкоза. b 95 % ДИ рассчитывали с помощью точного метода на основе биномиального распределения. с Статус CRh определялся как бласты костного мозга < 5 %, частичное гематологическое восстановление, абсолютное количество нейтрофилов ≥ 0,5 × 10 9/л и тромбоцитов ≥ 50 × 10 9/л, отсутствие признаков возможности экстрамедуллярного лейкоза и отсутствие быть классифицированным как CR. Для пациентов, которые достигли CR/CRh, среднее время до первого ответа составило 3,7 месяца (диапазон от 0,9 до 10,6 месяца) в группе гилтеритиниба и 1,2 месяца (диапазон от 1 до 2,6 месяца) в группе химиотерапии спасения. Среднее время достижения наилучшего ответа CR/CRh составило 3,8 месяца (диапазон от 0,9 до 16 месяцев) в группе гилтеритиниба и 1,2 месяца (диапазон от 1 до 2,6 месяца) в группе химиотерапии спасения. Клиническое исследование CHRYSALIS (2215-CL-0101) Дополнительное (подтверждающее) клиническое исследование 2215-CL-0101 эскалации дозы (фаза 1/2) включало 157 пациентов с мутацией FLT3 ОМЛ, получавших 1 или более 1 предыдущей линии (цикла) терапии в группе комбинированной дозы (то есть 80 мг, 120 мг или 200 мг); 31,2 % больных получили 1 предыдущую линию терапии, а 68,8 % получили более 1 линий терапии. Частота ответа (CR/CRh), наблюдавшаяся в исследовании 2215-CL-0101 у пациентов, получавших более чем 1 линию предыдущей терапии, составила 21,4 % и 15,7 % для дозы 120 мг и комбинированного дозирования соответственно. Медианный показатель ОВ составил 7,2 месяца и 7,1 месяца для дозы 120 мг и комбинированного дозирования соответственно. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований лекарственного средства Ксоспата в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении острого миелоидного лейкоза. Информацию о применении в педиатрии см. в разделе «Дети». Фармакокинетика Абсорбция После перорального приема гилтеритиниба пиковые концентрации в плазме наблюдались при средних показателях t макс в диапазоне примерно между 4 и 6 часами у здоровых добровольцев и пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Гилтеритиниб подвергается абсорбции первого всасывания с оценочной скоростью абсорбции (k a ) 0,43 ч⁻¹ – 1 и временной задержкой 0,34 часа на основе популяционного PK-моделирования. Средняя максимальная равновесная концентрация (С макс) составляет 282,0 нг/мл (CV % = 50,8), а площадь под кривой концентрации в плазме в течение 24-часового интервала после дозирования (AUC 0-24) составляет 6180 нг•ч/мл (CV % = 46,4) после ежедневного приема 120 мг гилтеритиниба. После приема один раз в день стабильный уровень в плазме достигается за 15 дней с примерно 10-кратным накоплением. Влияние пищи У здоровых взрослых показатели С макс и AUC гилтеритиниба снизились примерно на 26 % и менее чем на 10 % соответственно при одновременном приеме однократной дозы 40 мг гилтеритиниба с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с воздействием гилтеритиниба натощак. Средний показатель t макс замедлялся примерно на 2 часа, когда гилтеритиниб принимается с пищей с высоким содержанием жиров. Распределение По популяционным оценкам центральный и периферический объемы распределения составили 1092 л и 1100 л соответственно. Эти данные указывают на то, что гилтеритиниб широко распределяется в тканях за пределами плазмы, что может указывать на значительное распределение в тканях. Связывание с белками плазмы in vivo у человека составляет примерно 90 %, при этом гилтеритиниб в первую очередь связывается с альбумином. Биотрансформация По данным исследований in vitro гилтеритиниб в основном метаболизируется через систему цитохрома CYP3A4. Первичные метаболиты у людей включают соединения М17 (образуются с помощью N-деалкилирования и окисления), М16 и М10 (оба образуются с помощью N-деалкилирования); также эти метаболиты наблюдаются и у животных. Ни один из этих трех метаболитов не превышал 10 % от общего воздействия исходного лекарственного вещества. Фармакологическая активность метаболитов относительно рецепторов FLT3 и AXL на сегодня не установлена. Транспортеры лекарственного взаимодействия Эксперименты in vitro продемонстрировали, что гилтеритиниб является субстратом P-gp и BCRP. Гилтеритиниб в клинически значимых концентрациях потенциально может подавлять BCRP, P-gp и ОСТ1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Выведение После однократного введения радиоактивно меченного [ 14 С] гилтеритиниба он в основном выводится с фекалиями, причем количественно установлено, что 64,5 % от общей введенной дозы выделяется с фекалиями. Примерно 16,4 % от общей дозы выводилось с мочой в виде неизмененного лекарственного средства и метаболитов. Концентрация гилтеритиниба в плазме снижалась двухэкспоненциально, средний расчетный период полувыведения в популяции составил 113 часов. Расчетный кажущийся клиренс (CL/F) на основе популяционной ФК-модели составляет 14,85 л/ч. Линейность/нелинейность дозы В целом гилтеритиниб показал линейную дозозависимую фармакокинетику после однократного и многократного введения в дозах от 20 до 450 мг у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ. Особые популяции Был проведен популяционный фармакокинетический анализ для оценки влияния внутренних и внешних коварият на прогнозируемое воздействие гилтеритиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ. Коварийтный анализ показал, что показатели возраста (от 20 до 90 лет) и массы тела (от 36 до 157 кг) имели статистически значимое влияние; однако прогнозируемое изменение уровней экспозиции гилтеритиниба было меньше, чем в 2 раза. Печеночная недостаточность Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику гилтеритиниба изучалось у субъектов с легкой (класс А по классификации Чайлда – Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью. Результаты свидетельствуют, что влияние несвязанного гилтеритиниба у субъектов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью можно сравнить с влиянием у субъектов с нормальной функцией печени. Влияние легкой печеночной недостаточности [как определено NCI-ODWG] на экспозицию гилтеритиниба также оценивалось с использованием популяционной PK-модели; полученные результаты демонстрируют небольшую разницу в показателях прогнозируемой равновесной экспозиции гилтеритиниба по сравнению с типичным пациентом с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ и нормальной функцией печени. Гилтеритиниб не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда – Пью). Нарушение функции почек Фармакокинетику гилтеритиниба оценивали у пяти пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CrCL 15 – < 30 мл/мин) и у четырех пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CrCL < 15 мл/мин). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось увеличение средней С max гилтеритиниба в 1,4 раза и увеличение средней AUC inf гилтеритиниба в 1,5 раза по сравнению с соответствующими показателями у лиц с нормальной функцией почек (n = 8) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Клинические характеристики.

Препарат Ксоспата показан в качестве монотерапии для взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутацией FLT3.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Гилтеритиниб в основном метаболизируется ферментами CYP3A, которые могут индуцироваться или ингибироваться некоторыми сопутствующими лекарственными средствами. Влияние других лекарственных средств на терапию лекарственным средством Ксоспата Индукторы CYP3A/P-gp Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Ксоспата с мощными индукторами CYP3A/P-gp (например, с фенитоином, рифампицином и зверобоем), поскольку они могут снизить концентрацию гилтеритиниба в плазме. У здоровых субъектов, которые принимали разовую дозу 20 мг гилтеритиниба, одновременное применение рифампицина (600 мг), мощного индуктора CYP3A/P-gp, снизило среднюю C max гилтеритиниба на 27 % и среднюю AUC на 70 % соответственно по сравнению с субъектами, которым давали разовую дозу только гилтеритиниба (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP3A, P-gp и/или BCRP Мощные ингибиторы CYP3A, P-gp и/или BCRP (например, вориконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, эритромицин, каптоприл, карведилол, ритонавир, азитромицин) могут повышать концентрацию гилтеритиниба в плазме. Разовая доза 10 мг гилтеритиниба, вводимая вместе с итраконазолом (200 мг один раз в день в течение 28 дней), мощным ингибитором CYP3A, P-gp и BCRP, у здоровых субъектов привела примерно к 20 % увеличению средней C max и в 2,2 раза увеличению средней AUC inf по отношению к субъектам, которым вводили только одну дозу гилтеритиниба. Воздействие гилтеритиниба увеличивалось примерно в 1,5 раза у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ при одновременном назначении с мощным ингибитором CYP3A, P-gp и/или BCRP (см. раздел «Особенности применения»). Влияние лекарственного средства Ксоспата на другие лекарственные средства Гилтеритиниб как ингибитор или индуктор Гилтеритиниб не является ингибитором или индуктором CYP3A4 или ингибитором MATE1 in vivo. Фармакокинетика мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A4) существенно не изменилась (C max и AUC увеличились примерно на 10 %) после ежедневного приёма гилтеритиниба (300 мг) в течение 15 дней у пациентов с FLT3-мутированным рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ. Кроме того, фармакокинетика цефалексина (чувствительного субстрата MATE1) существенно не изменилась (C max и AUC уменьшились менее чем на 10 %) после ежедневного приёма гилтеритиниба (200 мг) в течение 15 дней у пациентов с FLT3-мутированным рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ. Гилтеритиниб является ингибитором P-gp, BCRP и OCT1 in vitro. Поскольку клинических данных нет, нельзя исключить, что гилтеритиниб может угнетать эти транспортеры в терапевтической дозе. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении гилтеритиниба с субстратами P-gp (например, такими как дигоксин, дабигатрана этексилат), BCRP (например, митоксантроном, метотрексатом, розувастатином) и OCT1 (например, метформином). Влияние на рецепторы 5НТ2B или неспецифический сигма-рецептор Учитывая данные in vitro, гилтеритиниб может снижать действие лекарственных средств, нацеленных на рецептор 5НТ2B или неспецифический сигма-рецептор (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, например эсциталопрам, флуоксетин, сертралин). Избегайте одновременного применения этих лекарственных средств с лекарственным средством Ксоспата, если их использование не считается необходимым для ухода за пациентом.

Синдром диференцировки Гилтеритиниб был связан с синдромом диференцировки (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром диференцировки связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой миелоидных клеток и может быть опасным для жизни или смертельным, если его не лечить. Симптомы и клинические проявления синдрома диференцировки включают лихорадку, одышку, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отек легких, гипотензию, быстрое увеличение массы тела, периферический отек, сыпь и почечную дисфункцию. При подозрении на синдром диференцировки следует начать терапию кортикостероидами вместе с мониторингом гемодинамики до исчезновения симптомов. Если тяжелые признаки и/или симптомы сохраняются более 48 часов после начала приема кортикостероидов, прием лекарственного средства Ксоспата следует прекратить, пока признаки и симптомы не перестанут быть серьезными (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Прием кортикостероидов можно уменьшить после исчезновения симптомов, но их следует принимать еще как минимум в течение 3 дней. Симптомы синдрома диференцировки могут повториться при преждевременной отмене лечения кортикостероидами.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES) у пациентов, получавших лекарственное средство Ксоспата (см. раздел «Побочные реакции»). PRES – это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может проявляться быстро развивающимися симптомами, включая судороги, головную боль, спутанность сознания, зрительные и неврологические нарушения, с гипертонией или без нее и нарушенным психическим статусом. При подозрении на PRES это должно быть подтверждено визуализацией головного мозга, преимущественно магнитно-резонансной томографией (МРТ). Рекомендуется прекращение применения лекарственного средства Ксоспата пациентам, у которых развивается PRES (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT При лечении гилтеритинибом возникала длительная реполяризация желудочков сердца (интервал QT) (см. раздел «Побочные реакции»). Удлинение интервала QT наблюдается в первые три месяца лечения гилтеритинибом. Таким образом, электрокардиограмму (ЭКГ) следует выполнять до начала лечения, на 8 и 15 день цикла 1 и до начала следующих трех месяцев лечения. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам с соответствующим сердечным анамнезом. Гипокалиемия или гипомагниемия могут увеличить риск удлинения интервала QT. Поэтому гипокалиемию и гипомагниемию следует корригировать до и во время лечения лекарственным средством Ксоспата. Лечение лекарственным средством Ксоспата должно быть прервано у пациентов с QTcF > 500 мсек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Решение о возобновлении лечения гилтеритинибом после установленного факта удлинения интервала QT должно основываться на тщательном рассмотрении преимуществ и рисков. Если лекарственное средство Ксоспата повторно назначается в уменьшенной дозе, ЭКГ следует проводить через 15 дней приема средства и до начала следующих трех месяцев лечения. В клинических исследованиях у 12 пациентов QTcF > 500 мсек. Три пациента прервали и возобновили лечение без рецидива удлинения интервала QT.

Панкреатит Имеются сообщения о развитии панкреатита. Пациентов, у которых развиваются признаки и симптомы, указывающие на панкреатит, следует обследовать и контролировать их состояние. Прием лекарственного средства Ксоспата следует прервать и возобновить в уменьшенной дозе, когда признаки и симптомы панкреатита исчезнут (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелые нарушения функции почек Экспозиция гилтеритиниба может быть увеличена у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет проявлений токсичности во время применения препарата Ксоспата (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взаимодействия Совместное введение индукторов CYP3A/P-gp может привести к снижению воздействия гилтеритиниба и, следовательно, к риску отсутствия эффективности. Поэтому следует избегать одновременного применения гилтеритиниба с мощными индукторами CYP3A4/P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении гилтеритиниба с лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами CYP3A, P-gp и/или средствами, увеличивающими количество протеина, способствующего развитию рака груди (BCRP) (это, в частности, такие препараты, как вориконазол, итраконазол, позаконазол и кларитромицин), поскольку они могут увеличить экспозицию гилтеритиниба. Следует рассмотреть альтернативные лекарственные средства, которые не так сильно ингибируют активность CYP3A, P-gp и/или BCRP. В ситуациях, когда нет удовлетворительных терапевтических альтернатив, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет проявлений токсичности во время приема гилтеритиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гилтеритиниб может уменьшить действие лекарственных средств, нацеленных на рецепторы 5НТ2В или неспецифические сигма-рецепторы. Поэтому следует избегать одновременного применения гилтеритиниба с этими препаратами, если только их использование не считается необходимым для ухода за пациентом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эмбриофетальная токсичность и контрацепция Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать пройти тест на беременность за семь дней до начала лечения препаратом Ксоспата и использовать эффективную контрацепцию во время терапии и как минимум в течение 6 месяцев после ее прекращения. Женщинам, использующим гормональные противозачаточные средства, следует добавить барьерный метод контрацепции. Мужчинам, имеющим партнерш-женщин репродуктивного возраста, следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы лекарственного средства Ксоспата.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется пройти тестирование на беременность за семь дней до начала лечения препаратом Ксоспата и использовать эффективные методы контрацепции (методы, при которых вероятность беременности составляет менее 1 %) в течение приема препарата и 6-ти месяцев после лечения. Неизвестно, может ли гилтеритиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует добавить барьерный метод контрацепции. Мужчинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после приема последней дозы лекарственного средства Ксоспата (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность При применении беременным женщинам гилтеритиниб может нанести существенный вред плоду. Данные о приеме гилтеритиниба беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Репродуктивные исследования на крысах показали, что гилтеритиниб вызывает угнетение роста плода, гибель эмбриона и плода и тератогенность. Лекарственное средство Ксоспата не рекомендуется беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные средства контрацепции.

Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли гилтеритиниб или его метаболиты с грудным молоком. Имеющиеся данные на животных показали экскрецию гилтеритиниба и его метаболитов с молоком лактирующих крыс и их распределение в тканях крысят через молоко. Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Ксоспата и в течение как минимум двух месяцев после приема последней дозы.

Фертильность Нет данных о влиянии гилтеритиниба на фертильность человека.

Гилтеритиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Сообщалось о головокружении у пациентов, принимающих лекарственное средство Ксоспата, и это следует учитывать при оценке способности управлять автомобилем или пользоваться другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение препаратом Ксоспата должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Перед приёмом гилтеритиниба пациенты с рецидивом или рефрактерным ОМЛ должны иметь подтверждение мутации FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) (внутренняя тандемная дупликация [TTD] или домен тирозинкиназы [TKD]) с помощью валидированного теста. Лечение препаратом Ксоспата может быть возобновлено у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) (см. таблицу 2). Дозирование Рекомендуемая начальная доза составляет 120 мг гилтеритиниба (три таблетки по 40 мг) один раз в сутки. Химический состав крови, включая креатинфосфокиназы, следует оценивать до начала лечения, на 15-й день и ежемесячно в течение всего курса лечения (см. раздел «Особенности применения»). Электрокардиограмму (ЭКГ) следует выполнять до начала лечения гилтеритинибом, на 8 и 15 день 1 цикла и до начала следующих трёх месяцев лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Женщинам репродуктивного возраста следует провести тест на беременность за семь дней до начала лечения препаратом Ксоспата (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лечение следует продолжать до тех пор, пока у пациента не исчезнет клиническая польза от лекарственного средства Ксоспата или пока не возникнет неприемлемая токсичность. Ответ может быть отложен, поэтому следует рассмотреть возможность продолжения лечения в предложенной дозе в течение до 6 месяцев, чтобы дать время для надлежащего клинического ответа. При отсутствии ответа [пациент не достиг полной ремиссии (CRc)] после 4 недель лечения доза может быть увеличена до 200 мг (пять таблеток по 40 мг) один раз в день, если это нормально переносится или клинически оправдано. Коррекция дозы Таблица 2 Рекомендации по прерыванию лечения, уменьшению и отмене дозы лекарственного средства Ксоспата у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ Критерии Дозирование лекарственного средства Ксоспата Синдром дифференцировки • При подозрении на синдром дифференцировки назначают кортикостероиды и начинают мониторинг гемодинамики (см. раздел «Особенности применения»). • Прекращают приём гилтеритиниба, если серьёзные признаки и/или симптомы сохраняются более 48 часов после начала приёма кортикостероидов. • Возобновляют приём гилтеритиниба в той же дозе, когда существуют признаки и симптомы улучшения до степени 2 или ниже. Синдром обратимой задней энцефалопатии • Прекратить приём гилтеритиниба. Интервал QTcF > 500 мсек • Прервать приём гилтеритиниба. • Возобновить приём гилтеритиниба в уменьшенной дозе (80 мг или 120 мг б), когда интервал QTcF возвращается в пределы 30 мсек от исходного уровня или ≤ 480 мсек. Интервал QTcF удлинился > 30 мсек на ЭКГ на 8-й день цикла 1 • Подтвердить с помощью ЭКГ на 9-й день. • В случае подтверждения следует рассмотреть возможность снижения дозы до 80 мг. Панкреатит • Прервать приём гилтеритиниба до тех пор, пока панкреатит не исчезнет. • Возобновить лечение гилтеритинибом в уменьшенной дозе (80 мг или 120 мг б). Другая токсичность степени 3 а или выше, связанная с лечением. • Прервать приём гилтеритиниба до тех пор, пока токсичность не исчезнет или не уменьшится до степени 1 а. • Возобновить лечение гилтеритинибом в уменьшенной дозе (80 мг или 120 мг б). Запланированная HSCT • Прервать лечение гилтеритинибом за неделю до введения режима «без сопутствующего лечения» для подготовки к HSCT. • Лечение можно возобновить через 30 дней после HSCT, если приживление прошло успешно, у пациента не было острого отторжения «трансплантат против хозяина» ³ 2 степени и он находился в состоянии ремиссии CRc. c а Степень 1 – лёгкая токсичность, степень 2 – умеренная токсичность, степень 3 – тяжёлая токсичность, степень 4 – опасная для жизни токсичность. б Суточная доза может быть уменьшена с 120 мг до 80 мг или с 200 до 120 мг. с CRc определяется как частота ремиссии всех CR (определение CR см. в разделе «Фармакодинамика»), CRp [достигнутый CR, за исключением неполного восстановления тромбоцитов (< 100 × 10 9 /л)] и CRi (достигнуты все критерии CR, за исключением неполного гематологического восстановления с остаточной нейтропенией < 1 × 10 9 /л с полным восстановлением тромбоцитов или без него). Лекарственное средство Ксоспата следует принимать примерно в одно и то же время каждый день. Если доза пропущена или не принята в обычное время, дозу следует принять как можно скорее в тот же день, а пациенты должны вернуться к обычному графику на следующий день. Если после приёма средства возникает рвота, пациенты не должны принимать другую дозу, но должны вернуться к обычному графику на следующий день. Пожилые пациенты Пациентам в возрасте ³ 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Печёночная недостаточность Коррекция дозы не требуется для пациентов с лёгкой (класс А по классификации Чайлда – Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлда – Пью) печёночной недостаточностью. Лекарственное средство Ксоспата не рекомендуется применять пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда – Пью), поскольку безопасность и эффективность применения в этой популяции пациентов не оценивались (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Пациентам с лёгким, умеренным или тяжёлым нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Способ применения Лекарственное средство Ксоспата предназначено для перорального применения. Таблетки можно принимать с пищей или без неё. Таблетки следует глотать целыми, запивая водой, их нельзя разламывать или измельчать. Дети Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксоспата детям (в возрасте до 18 лет) до настоящего времени не установлены. Данных о применении детям нет. Вследствие связывания с 5НТ 2В in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») существует потенциальное влияние на развитие сердца у пациентов в возрасте до 6 месяцев.

Специфического антидота для действующего вещества лекарственного средства Ксоспата не установлено. В случае передозировки лечение препаратом Ксоспата следует прекратить. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления признаков или симптомов побочных реакций, также должно быть начато соответствующее симптоматическое и поддерживающее лечение ввиду длительного периода полувыведения, который составляет 113 часов.

Резюме профиля безопасности Безопасность применения лекарственного средства Ксоспата оценивалась в клинических исследованиях у 319 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, получивших принимавших не менее одной дозы гилтеритиниба (120 мг). Наиболее частыми побочными реакциями при применении гилтеритиниба были повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (82,1 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (80,6 %), повышение щелочной фосфатазы крови (68,7 %), повышение уровня креатинфосфокиназы (53,9 %), диарея (35,1 %), утомляемость (30,4 %), тошнота (29,8 %), запор (28,2 %), кашель (28,2 %), периферические отеки (24,1 %), одышка (24,1 %), головокружение (20,4 %), гипотензия (17,2 %), боль в конечностях (14,7 %), астения (13,8 %), артралгия (12,5 %) и боль в мышцах (12,5 %). Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были острое повреждение почек (6,6 %), диарея (4,7 %), повышение АЛТ (4,1 %), одышка (3,4 %), повышение уровня АСТ (3,1 %) и гипотензия (2,8 %). Другие клинически значимые серьезные побочные реакции включали синдром дифференциации (2,2 %), удлинение интервала QT на электрокардиограмме (0,9 %) и синдром обратимой задней энцефалопатии (0,6 %).

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований, перечислены ниже по категориям частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто ( > 1/10); часто (от > 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания их тяжести. Таблица 3 Побочные реакции Побочная реакция на ЛС Все степени токсичности, % Степень токсичности ≥ 3, % Категория частоты 3 со стороны иммунной системы Анафилактическая реакция 1,3 1,3 часто Нарушения нервной системы Головокружение 20,4 0,3 очень часто Синдром обратимой задней энцефалопатии 0,6 0,6 нечасто Сердечные нарушения Удлинение интервала QT на электрокардиограмме 8,8 2,5 часто Перикардиальный выпот 4,1 0,9 часто Перикардит 1,6 0 часто Сердечная недостаточность 1,3 1,3 часто Сосудистые нарушения Гипотензия 17,2 7,2 очень часто Респираторные, торакальные нарушения и нарушения средостения Кашель 28,2 0,3 очень часто Одышка 24,1 4,4 очень часто Синдром дифференциации 3,4 2,2 часто Желудочно-кишечные нарушения Понос 35,1 4,1 очень часто Тошнота 29,8 1,9 очень часто Запор 28,2 0,6 очень часто Гепатобилиарные нарушения Повышение уровня аланинаминотрансферазы* 82,1 12,9 очень часто Повышение уровня аспартатаминотрансферазы* 80,6 10,3 очень часто Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Креатинфосфокиназа повышена* 53,9 6,3 очень часто Щелочная фосфатаза в крови повышена* 68,7 1,6 очень часто Боль в конечности 14,7 0,6 очень часто Артралгия 12,5 1,3 очень часто Миалгия 12,5 0,3 очень часто Скелетно-мышечная боль 4,1 0,3 часто Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Острое повреждение почек 6,6 2,2 часто Общие нарушения и состояния в месте введения Утомляемость 30,4 3,1 очень часто Периферический отек 24,1 0,3 очень часто Астения 13,8 2,5 очень часто Недомогание 4,4 0 часто * Частота основана на данных центральной лаборатории.

Описание отдельных побочных реакций

Синдром дифференциации Из 319 пациентов, получавших лекарственное средство Ксоспата в клинических исследованиях, 11 (3 %) имели синдром дифференциации. Синдром дифференциации связан с быстрой пролиферацией и дифференциацией миелоидных клеток и может быть опасен для жизни или смертельным, если его не лечить. Симптомы и клинические проявления синдрома дифференциации у пациентов, получавших лекарственное средство Ксоспата, включали лихорадку, одышку, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отек легких, гипотензию, быстрое увеличение массы тела, периферический отек, сыпь и почечную дисфункцию. В некоторых случаях наблюдался сопутствующий острый фебрильный нейтрофильный дерматоз. Синдром дифференциации возникал уже через один день и в период до 82 дней после начала приема лекарственного средства Ксоспата и наблюдался с или без сопутствующего лейкоцитоза. 3 11 пациентов, у которых развился синдром дифференциации, 9 (82 %) выздоровели после лечения или после прекращения приема лекарственного средства Ксоспата. Рекомендации при подозрении на синдром дифференциации см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Синдром PRES Из 319 пациентов, получавших лекарственное средство Ксоспата в клинических исследованиях, 0,6 % имели синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES). Синдром PRES – это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может проявляться быстро развивающимися симптомами, включая судороги, головную боль, спутанность сознания, зрительные и неврологические нарушения, с ассоциированной гипертензией или без нее. Симптомы исчезли после прекращения лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Удлинение интервала QT Из 317 пациентов, получавших гилтеритиниб в дозе 120 мг и у которых проводилось сравнение продолжительности интервала QTc с исходным уровнем в клинических исследованиях, у 4 пациентов (1 %) отмечался QTcF > 500 мсек. Кроме того, при всех дозах 12 пациентов (2,3 %) с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ имели максимальный постбазовый интервал QTcF > 500 мсек (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

4 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке в защищённом от света месте.

По 21 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Делфарм Меппел Б.В., Нидерланды / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нидерланды / Hогемат 2, 7942 JG Меппел, the Netherlands. Заявитель. Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands. Местонахождение заявителя. Сильвиусвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.