Ксолар 75 мг, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КСОЛАР (XOLAIR Ò)

действующее вещество: омализумаб ; 1 флакон содержит 75 мг или 150 мг омализумаба*; восстановленный Ксолар содержит 125 мг/мл омализумаба (75 мг в 0,6 мл или 150 мг в 1,2 мл); вспомогательные вещества: порошок – L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, сахароза, полисорбат 20; растворитель – вода для инъекций. * Омализумаб – это гуманизированное моноклональное антитело, производимое по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомяка (СНО).

Порошок для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: агломерат белого или почти белого цвета; после растворения – бесцветный или от светло-коричневого до желтого цвета раствор, прозрачный или слегка опалесцирующий. Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Код АТХ R03D X05.

Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным из рекомбинантной ДНК, которое селективно связывается с человеческим иммуноглобулином Е (IgE). Антитело представляет собой каппа-IgG1, содержащее человеческий каркасный участок с комплементарно-определяющим участком мышиного исходного антитела, которое связывается с IgE. Лечение Ксоларом ингибирует воспаление, опосредованное IgE, о чем свидетельствуют снижение уровня эозинофилов крови и тканей и уменьшение уровня медиаторов воспаления, включая IL-4, IL-5 и IL-13, с помощью врожденных, адаптивных и неиммунных клеток. Механизм действия Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его связывание с FcεRI (рецептором, имеющим высокое сродство к IgE) на базофилах и тучных клетках, снижая, таким образом, количество свободного IgE, способного запустить аллергический каскад. Лечение омализумабом пациентов с атопическими заболеваниями приводило к значительному супрессивному действию на FcεRI-рецепторы базофилов. Фармакодинамические эффекты Аллергическая астма In vitro высвобождение гистамина после стимуляции аллергеном базофилов, полученных от пациентов, применявших Ксолар, было меньше примерно на 90 % по сравнению со значением, полученным до лечения. Во время клинических исследований у пациентов с аллергической астмой наблюдалось дозозависимое снижение уровня свободного IgE в сыворотке крови в течение одного часа после введения первой дозы, что сохранялось в промежутках между дозами. Через один год после прекращения лечения Ксоларом уровни IgE возвращались к показателю до начала лечения, при этом не наблюдалось обратной реакции относительно уровня IgE после выведения из организма лекарственного препарата. Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСнНП) В клинических исследованиях у пациентов с ХРСнНП лечение Ксоларом привело к уменьшению содержания свободного IgE в сыворотке крови (примерно на 95 %) и увеличению общего уровня IgE в сыворотке крови подобным образом, как это наблюдалось у пациентов с аллергической астмой. Общий уровень IgE в сыворотке увеличился за счет образования комплексов омализумаба с IgE, которые имеют более медленную скорость выведения по сравнению со свободным IgE. Хроническая спонтанная крапивница Механизм действия Омализумаб связывается с IgE и снижает уровни свободного IgE в сыворотке. Далее происходит подавление рецепторов IgE (FcεRI) на клетках. Полностью не выяснено, каким образом это приводит к купированию симптомов хронической спонтанной крапивницы. Фармакодинамические эффекты В клинических исследованиях у пациентов с ХСК максимальное подавление уровня свободного IgE наблюдали в течение трех дней после первого подкожного введения. После повторного введения один раз в 4 недель уровни свободного IgE в сыворотке крови до введения оставались стабильными между 12-й и 24-й неделями лечения. После прекращения приема лекарственного средства Ксолар уровни свободного IgE увеличивались, достигая в течение 16 недель уровней, наблюдавшихся до лечения. Клинический опыт при аллергической астме Взрослые и дети в возрасте от 12 лет Эффективность и безопасность Ксолара были продемонстрированы в ходе 28-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (исследование 1) с участием 419 пациентов в возрасте 12–79 лет с тяжелой аллергической астмой, у которых была снижена функция легких (ОФВ 1 40-80 % от должного) и плохо контролировались симптомы астмы, несмотря на применение высоких доз ингаляционных кортикостероидов и бета 2 -агонистов длительного действия. В исследование включали больных с несколькими случаями обострений астмы, лечение которых требовало системного применения кортикостероидов или госпитализации, либо неотложной помощи в связи с обострением бронхиальной астмы, несмотря на непрерывное лечение высокими дозами ингаляционных кортикостероидов и бета 2 -агонистов длительного действия. Ксолар или плацебо вводили подкожно в качестве дополнения к терапии беклометазона дипропионатом (или эквивалентом) в дозе > 1000 мкг и бета 2 -агонистом длительного действия. Также в качестве поддерживающей терапии были разрешены пероральные кортикостероиды, теофиллин и модификаторы лейкотриенов (22 %, 27 % и 35 % пациентов соответственно). Частота обострений астмы, требующих лечения с применением системных кортикостероидов, была первичной конечной точкой. Омализумаб снижал частоту обострений астмы на 19 % (р = 0,153). Дополнительные оценки, которые показали статистическую значимость (р <0,05) в пользу Ксолара, включали снижение частоты тяжелых обострений (при которых легочная функция пациента была снижена до уровня ниже 60 % от наилучшей личной и требовалось применение системных кортикостероидов) и связанных с астмой внеплановых визитов к врачу (состоящих из госпитализаций, неотложной помощи и незапланированного посещения врача), а также улучшение общей оценки врачом эффективности лечения, связанной с астмой качества жизни (АКЖ), симптомов астмы и легочной функции. При анализе подгруппы пациентов с общим уровнем IgE ≥ 76 МО/мл до лечения установлена более вероятная клинически значимая польза от Ксолара. У этих больных в ходе исследования 1 Ксолар снижал частоту обострений на 40 % (р = 0,002). Кроме того, в программе изучения Ксолара при тяжелой астме отмечено большее число пациентов с клинически значимым ответом в группе с общим уровнем IgE ≥ 76 МО/мл. Таблица 1. Таблица 1 Результаты исследования 1 Популяция исследования 1 в целом Исследование Ксолар N=209 Плацебо N=210 Обострения астмы Частота за период 28 недель, 0,74 0,92 % снижения, р-значение для соотношения частоты 19,4 %, p = 0,153 Тяжелые обострения астмы Частота за период 28 недель, 0,24 0,48 % снижения, р-значение для соотношения частоты 50,1 %, p = 0,002 Визиты к врачу по неотложным показаниям Частота за период 28 недель, 0,24 0,43 % снижения, р-значение для соотношения частоты 43,9 %, p = 0,038 Общая оценка врачом % пациентов, которые реагировали*, 60,5 % 42,8 % p-значение ** <0,001 Улучшение АКЖ % пациентов ≥0,5 улучшение, 60,8 % 47,8 % p-значение 0,008 * Значительное улучшение или полный контроль. ** р-значение для общего распределения оценки. В ходе исследования 2 оценивали эффективность и безопасность Ксолара в популяции 312 пациентов с тяжелой аллергической астмой, которые совпадали по характеристикам с популяцией исследования 1. Лечение Ксоларом в ходе этого открытого исследования привело к уменьшению на 61 % частоты клинически значимых обострений астмы по сравнению с текущей терапией астмы по отдельности. Четыре дополнительных крупных плацебо-контролируемых вспомогательных исследования Ксолара продолжительностью от 28 до 52 недель были посвящены оценке эффективности и безопасности Ксолара у 1722 взрослых и детей в возрасте от 12 лет (исследования 3, 4, 5, 6) с тяжелой персистирующей астмой. У большинства пациентов был недостаточный контроль астмы, но они меньше получали сопутствующей терапии астмы, чем пациенты в исследованиях 1 или 2. В ходе исследований 3–5 в качестве первичной конечной точки использовали обострения, тогда как в ходе исследования 6 в первую очередь оценивали уменьшение потребности в ингаляционных кортикостероидах. Во время исследований 3, 4 и 5 у пациентов, применявших Ксолар, сокращалась частота обострений астмы соответственно на 37,5 % (р = 0,027), 40,3 % (р <0,001) и 57,6 % (р <0,001) по сравнению с плацебо. В ходе исследования 6 значительно больше пациентов с тяжелой аллергической астмой при применении Ксолара смогли уменьшить дозу флутиказона до ≤ 500 мкг/день без ухудшения контроля над астмой (60,3 %) по сравнению с группой плацебо (45,8 %, р <0,05). Качество жизни, связанное с астмой, измерялось с помощью анкеты Джуniper (Juniper). Во всех шести исследованиях отмечено достоверное улучшение по сравнению с исходным качеством жизни у пациентов, получавших Ксолар, по сравнению с больными из группы плацебо или контрольной группы. Общая оценка врачом эффективности лечения. Общая оценка эффективности лечения проводилась врачом в пяти указанных выше исследованиях как контроль астмы. Врач имел возможность учесть МПСВ (максимальную скорость выдоха), симптомы в дневное и ночное время, применение препаратов первой помощи, данные спирометрии и обострения астмы. Во всех пяти исследованиях статистически значимо большая доля пациентов, применявших Ксолар, была признана достигшей значительного улучшения или полного контроля над астмой по сравнению с пациентами группы плацебо. Дети в возрасте от 6 до 12 лет Основное подтверждение безопасности и эффективности Ксолара в возрастной группе от 6 до 12 лет получено в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (исследование 7). Исследование 7 было плацебо-контролируемым исследованием, которое включало особую подгруппу (n = 235) пациентов, как это определено в текущих показаниях, которые лечились высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (≥ 500 мкг/сутки эквивалента флутиказона), а также бета-агонистов длительного действия. Клинически значимое обострение определялось как ухудшение симптомов астмы по клинической оценке исследователя, требующее удвоения исходной дозы ингаляционных кортикостероидов в течение по меньшей мере 3 дней и/или лечения по жизненным показаниям системными кортикостероидами (перорально или внутривенно) в течение по меньшей мере 3 дней. В особой подгруппе пациентов, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов, группа омализумаба имела статистически достоверно меньшую частоту клинически значимых обострений астмы, чем группа плацебо. На 24 неделе разница в частоте между группами лечения составила 34 % (соотношение частоты 0,662, р = 0,047) снижения по сравнению с плацебо у пациентов, получавших омализумаб. Во втором двойном слепом 28-недельном периоде лечения разница в частоте между группами лечения составила 63 % (соотношение частоты 0,37, р <0,001) снижения по сравнению с плацебо у пациентов, получавших омализумаб. Во время 52-недельного двойного слепого периода лечения (включавшего 24-недельную фазу применения фиксированной дозы стероидов и 28-недельную фазу коррекции дозы стероидов) разница в частоте между группами лечения составила 50 % (соотношение частоты 0,504, р <0,001) относительного снижения частоты обострений у пациентов, получавших омализумаб. Для группы пациентов, получавших омализумаб, показано большее снижение частоты применения бета-агонистов по неотложным показаниям, чем для группы плацебо, в конце 52-недельного периода лечения, хотя разница между группами не была статистически значимой. По общей оценке эффективности лечения в конце 52-недельного двойного слепого периода лечения в подгруппе тяжелых больных, применявших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов плюс бета-агонисты длительного действия, доля пациентов с «отличной» оценкой эффективности лечения была выше, а соотношение пациентов с «удовлетворительной» или «плохой» оценкой эффективности лечения было ниже в группе омализумаба по сравнению с группой плацебо, разница между группами была статистически значимой (р <0,001), в то же время не было никаких различий между группами пациентов омализумаба и плацебо по субъективным оценкам качества жизни. Клинический опыт применения при хроническом риносинусите с назальными полипами (ХРСнНП) Безопасность и эффективность применения Ксолара оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с ХРСнНП (таблица 2). Пациенты получали Ксолар или плацебо подкожно каждые 2 или 4 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Все пациенты получали фоновую интраназальную терапию мометазоном на протяжении всего исследования. Для включения в исследование предшествующая синоназальная операция или предшествующее системное применение кортикостероидов не требовались. Пациенты получали Ксолар или плацебо в течение 24 недель с последующим 4-недельным периодом наблюдения. Демографические показатели и исходные характеристики, включая аллергические сопутствующие заболевания, описаны в таблице 2. Первичными конечными точками были двусторонние показатели назальных полипов (ПНП) и средний ежедневный показатель заложенности носа (ПЗН) на 24-й неделе. В обоих исследованиях назальных полипов (исследования 1 и 2) пациенты, получавшие Ксолар, имели статистически значимо большие улучшения по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе по ПНП и среднему недельному ПЗН, чем пациенты, получавшие плацебо. Результаты исследований 1 и 2 по назальным полипам приведены в таблице 3. Таблица 2 Демографические показатели и исходные характеристики в исследованиях по назальным полипам Параметр Исследование 1 по назальным полипам N = 138 Исследование 2 по назальным полипам N = 127 Средний возраст (лет) (СО) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9) % мужчин 63,8 65,4 Пациенты, принимавшие системные кортикостероиды в предыдущий год (%) 18,8 26,0 Двусторонний показатель назальных полипов (ПНП): среднее значение (СО), шкала 0–8 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) Показатель заложенности носа (ПЗН): среднее значение (СО), шкала 0–3 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) Уровень обоняния: среднее значение (СО), шкала 0–3 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) ОСНП-22 суммарный балл: среднее значение (СО), шкала 0–110 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) Эозинофилы крови (клеток/мкл): среднее значение (СО) 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) Общий IgE, МЕ/мл: среднее значение (СО) 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) Астма (%) 53,6 60,6 Легкая (%) 37,8 32,5 Умеренная (%) 58,1 58,4 Тяжелая (%) 4,1 9,1 Аспирин-индуцированная астма (%) 19,6 35,4 Аллергический ринит 43,5 42,5 СО – стандартное отклонение; ОСНП-22 – опросник из 22 вопросов о синоназальных проявлениях; IgE – иммуноглобулин E; МЕ – международные единицы. Более высокий показатель ПНП, ПЗН и ОСНП-22 указывает на более тяжелое течение заболевания. Таблица 3 Изменение относительно исходного уровня на 24-й неделе в клинической оценке во время исследований 1 и 2 по назальным полипам и объединенные данные Параметр Назальные полипы, исследование 1 Назальные полипы, исследование 2 Назальные полипы, объединенные данные Плацебо Ксолар Плацебо Ксолар Плацебо Ксолар N 66 72 65 62 131 134 Показатель полипов носа Среднее исходное значение 6,32 6,19 6,09 6,44 6,21 6,31 МНК-среднее значение на 24 неделе 0,06 -1,08 -0,31 -0,90 -0,13 -0,99 Разница (95%) ДИ -1 , 14 (-1 , 59, -0 , 69) -0 , 59 (-1 , 05, -0 , 12) -0 , 86 (-1 , 18, -0 , 54) p-значение < 0,0001 0,0140 < 0,0001 Среднее значение (за 7 дней) ежедневного ПЗН Среднее исходное значение 2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,34 МНК-среднее значение на 24 неделе -0,35 -0,89 -0,20 -0,70 -0,28 -0,80 Разница (95%) ДИ -0 , 55 (-0 , 84, -0 , 25) -0 , 50 (-0 , 80, -0 , 19) -0 , 52 (-0 , 73, -0 , 31) p-значение 0 , 0004 0 , 0017 < 0 , 0001 ОСЗН Среднее исходное значение 9 , 33 8 , 56 8 , 73 8 , 37 9 , 03 8 , 47 МНК-среднее значение на 24 неделе -1 , 06 -2 , 97 -0 , 44 -2 , 53 -0 , 77 -2 , 75 Разница (95%) -1 , 91 (-2 , 85, -0 , 96) -2 , 09 (-3 , 00, -1 , 18) -1 , 98 (-2 , 63, -1 , 33) p-значение 0 , 0001 < 0 , 0001 < 0 , 0001 ОСНП-22 Среднее исходное значение 60 , 26 59 , 82 59 , 80 59 , 21 60 , 03 59 , 54 МНК-среднее значение на 24 неделе -8 , 58 -24 , 70 -6 , 55 -21 , 59 -7 , 73 -23 , 10 Разница (95%) -16 , 12 (-21 , 86, -10 , 38) -15 , 04 (-21 , 26, -8 , 82) -15 , 36 (-19 , 57, -11 , 16) p-значение < 0 , 0001 < 0 , 0001 < 0 , 0001 (МЗЗ = 8.9) ТОПЗ Среднее исходное значение 13 , 56 12 , 78 13 , 27 12 , 87 13 , 41 12 , 82 МНК-среднее значение на 24 неделе 0 , 63 4 , 44 0 , 44 4 , 31 0 , 54 4 , 38 Разница (95 %) 3 , 81 (1 , 38, 6 , 24) 3 , 86 (1 , 57, 6 , 15) 3 , 84 (2 , 17, 5 , 51) p-значение 0 , 0024 0 , 0011 < 0 , 0001 МНК – метод наименьших квадратов; ДИ – доверительный интервал; ПЗН – показатель заложенности носа; ОСЗН – общий показатель назальных симптомов; ОСНП-22 – опросник из 22 вопросов о синоназальных проявлениях; ТОПЗ – тест определения обоняния Университета Пенсильвании; МЗЗ – минимально значимая разница. Исходное значение Исходное значение Первичный анализ эффективности Вторичный анализ эффективности Неделя Неделя Исслед. 2 / Плацебо (N=65) Исслед. 2 / Омализумаб (N=62) Исслед. 1 / Плацебо (N=66) Исслед. 1 / Омализумаб (N=72) Исслед. 2 / Плацебо (N=65) Исслед. 2 / Омализумаб (N=62) Исслед. 1 / Плацебо (N=66) Исслед. 1 / Омализумаб (N=72) Вторичный анализ эффективности Первичный анализ эффективности -1.25 -1.25 -1.00 -1.00 -0.75 -0.75 -0.50 -0.50 -0.25 -0.25 0.00 0.00 0.25 0.25 24 20 16 12 8 4 4 8 12 16 20 24 Рис. 1. Среднее изменение относительно исходных значений показателя заложенности носа (ПЗН) и среднее изменение относительно исходных значений показателя назальных полипов (ПНП) в исследованиях 1 и 2 по назальным полипам. В заранее определенном объединенном анализе неотложного лечения (системные кортикостероиды в течение 3 и более дней подряд или назальная полипэктомия) в течение 24-недельного периода лечения доля пациентов, которым требовалось неотложное лечение, была ниже в группе применения Ксолара по сравнению с плацебо (2,3 % против 6,2 % соответственно). Отношение шансов потребовать неотложного лечения для получавших Ксолар по сравнению с плацебо составило 0,38 (95 % ДИ: 0,10, 1,49). Ни в одном исследовании не сообщалось о синоназальных операциях. Клинический опыт при хронической спонтанной крапивнице Эффективность и безопасность Ксолара были продемонстрированы в ходе двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследования 1 и 2) у пациентов с ХСК, которые продолжали отмечать признаки заболевания, несмотря на применение H1-антигистаминных препаратов в утвержденной дозе. В третьем исследовании (исследование 3) первоначально оценивалась безопасность Ксолара у пациентов с ХСК, которые продолжали отмечать признаки заболевания, несмотря на лечение H1-антигистаминными препаратами в дозе, примерно в 4 раз превышающей утвержденную дозу, а также H2-антигистаминными препаратами и/или антагонистами рецепторов лейкотриенов. В трех исследованиях участвовали 975 пациентов в возрасте от 12 до 75 лет (средний возраст 42,3 лет; 39 пациентов в возрасте 12–17 лет, 54 пациентов в возрасте ≥65 лет; 259 мужчин и 716 женщин). Все пациенты имели неадекватно контролируемые симптомы, оцениваемые по 16-балльной шкале для еженедельной оценки тяжести течения крапивницы (UAS7, диапазон 0–42), а также по 8-балльной шкале для еженедельной оценки тяжести течения зуда (которая является частью UAS7; диапазон 0–21) за 7 дней до рандомизации, несмотря на прием антигистаминных препаратов не менее чем за 2 недель до этого. Во время исследований 1 и 2 средний балл по шкале еженедельной оценки тяжести течения зуда у пациентов составлял 13,7–14,5 в начале исследования, а средний балл по шкале UAS7 составлял 29,5 и 31,7 соответственно. Во время исследования 3 по безопасности средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести течения зуда у пациентов составлял 13,8, а средний балл по шкале UAS7 составлял 31,2 в начале исследования. В рамках всех трех исследований пациенты получали в среднем 4–6 лекарственных средств (включая H1-антигистаминные препараты) для лечения симптомов ХСК до включения в исследования. Пациенты получали лекарственное средство Ксолар в дозе 75 мг, 150 мг или 300 мг либо плацебо в виде подкожной инъекции каждые 4 недель в течение 24 и 12 недель в исследованиях 1 и 2 соответственно и Ксолар в дозе 300 мг или плацебо в виде подкожной инъекции каждые 4 недель в течение 24 недель в исследовании 3. Во всех исследованиях период без лечения составлял 16 недель. Первичной конечной точкой было изменение относительно исходного уровня к 12-й неделе по шкале еженедельной оценки тяжести течения зуда. Омализумаб в дозе 300 мг снижал баллы по шкале еженедельной оценки тяжести течения зуда на 8,55–9,77 (p <0,0001) по сравнению со снижением на 3,63–5,14 в группе плацебо (см. таблицу 4). Частота ответа по шкале UAS7≤6 (на 12-й неделе) была статистически значимо выше в группах лекарственного средства Ксолар в дозе 300 мг (52–66%) (p<0,0001) по сравнению с 11–19% в группе плацебо, а полная ремиссия (UAS7=0) достигалась у 34–44% (p<0,0001) пациентов, применявших дозу 300 мг, по сравнению с 5–9% пациентов в группах плацебо. Пациенты, которых лечили дозой 300 мг, достигли наибольшего среднего процента дней без появления эпизодов ангионевротического отека с 4-й по 12-ю неделю (91,0–96,1%; p<0,001) по сравнению с пациентами в группах плацебо (88,1–89,2%). Среднее изменение относительно исходного уровня к 12-й неделе в общем DLQI (дерматологический индекс качества жизни) в группах лекарственного средства Ксолар в дозе 300 мг было выше (p<0,001), чем в группах плацебо, что свидетельствует об улучшении от 9,7 до 10,3 балла по сравнению с 5,1–6,1 балла в соответствующих группах плацебо. Таблица 4 Изменение относительно исходного уровня к 12-й неделе по шкале еженедельной оценки тяжести течения зуда, исследования 1, 2 и 3 (популяция mITT*) Показатели Плацебо Омализумаб 300 мг Исследование 1 N 80 81 Средний балл (СО) − 3,63 (5,22) − 9,40 (5,73) Разница в средних значениях по методу наименьших квадратов по сравнению с плацебо 1 - −5,80 95% ДИ для разницы - −7,49−4,10 P-значение по сравнению с плацебо 2 - <0,0001 Исследование 2 N 79 79 Средний балл (СО) − 5,14 (5,58) − 9,77 (5,95) Разница в средних значениях по методу наименьших квадратов по сравнению с плацебо 1 - −4,81 95% ДИ для разницы - −6,49−3,13 P-значение по сравнению с плацебо 2 - <0,0001 Исследование 3 N 83 252 Средний балл (СО) − 4,01 (5,87) − 8,55 (6,01) Разница в средних значениях по методу наименьших квадратов по сравнению с плацебо 1 - – 4,52 95% ДИ для разницы - −5,97 −3,08 P-значение по сравнению с плацебо 2 - <0,0001 *Модифицированная популяция (mITT) по назначенному лечению: включены всех пациентов, которые были рандомизированы и получали не менее одной дозы исследуемого препарата. BOCF (перенесение исходного зафиксированного значения вперед) использовалось для заполнения в случае отсутствия данных. 1 Средний балл по методу наименьших квадратов рассчитывался с помощью модели ANCOVA. Переменной был исходный уровень по шкале еженедельной оценки тяжести течения зуда (<13 по сравнению с ≥13) и исходная масса тела (<80 кг по сравнению с ≥80 кг). 2 Р-значение получено по результатам ANCOVA t-теста. На рис. 2 изображен средний балл по шкале еженедельной оценки тяжести течения зуда в течение продолжительного времени в исследовании 1. Средний балл по шкале еженедельной оценки тяжести течения зуда значительно снизился при достижении максимального эффекта на 12-й неделе в течение 24-недельного периода лечения. В ходе исследования 3 были получены аналогичные результаты. Во всех трех исследованиях средний балл по шкале еженедельной оценки тяжести течения зуда постепенно увеличивался в течение 16-недельного периода без лечения в соответствии с появлением симптомов. Средние значения в конце периода наблюдения были аналогичны тем, которые отмечались в группе плацебо, но ниже, чем соответствующие средние значения в начале исследования. Неделя 12 Первичная конечная точка Омализумаб в дозе 300 мг Плацебо Неделя Примененный омализумаб или плацебо Рис. 2. Средний балл по шкале еженедельной оценки тяжести течения зуда в течение продолжительного времени, исследование 1 (популяция mITT) BOCF – перенесение исходного зафиксированного значения вперед; mITT – модифицированная популяция по назначенному лечению. Эффективность через 24 недель лечения Результаты эффективности, наблюдавшиеся на 24-й неделе лечения, сравнивали с показателями, наблюдавшимися на 12-й неделе лечения. При приеме дозы 300 мг в исследованиях 1 и 3 средний уровень снижения в начале исследования по шкале еженедельной оценки тяжести течения зуда составлял 9,8 и 8,6, доля пациентов по UAS7≤6 составляла 61,7% и 55,6%, а доля пациентов с полным ответом (UAS7=0) составляла 48,1% и 42,5% соответственно (все p<0,0001 по сравнению с плацебо). Клинический опыт повторного применения омализумаба пациентами ограничен. Данные клинических испытаний с участием подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) включали данные о 39 пациентах, 11 из которых получили дозу 300 мг. Результаты по введению дозы 300 мг получены у 9 пациентов на 12-й неделе и у 6 пациентов на 24-й неделе и свидетельствуют о такой же терапевтической реакции на лечение омализумабом, как и у взрослых пациентов. Среднее изменение на начало исследования по шкале еженедельной оценки тяжести течения зуда свидетельствовало о снижении на уровне 8,25 на 12-й неделе и на уровне 8,95 на 24-й неделе. Частота ответа – 33% на 12-й неделе и 67% на 24-й неделе для UAS7=0 и 56% на 12-й неделе и 67% на 24-й неделе для UAS7≤6.

Действие омализумаба изучалось у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с аллергической астмой, у взрослых пациентов с ХРСсНП, а также у взрослых и подростков с ХИК. Общие фармакокинетические параметры омализумаба для этих пациентов одинаковы.

Абсорбция

После подкожного введения омализумаб абсорбируется со средней абсолютной биодоступностью 62 %. После подкожного введения разовой дозы взрослым и детям в возрасте от 12 лет с астмой или ХИК омализумаб медленно абсорбировался, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови в среднем через 7–8 дней. У пациентов с астмой после многократного введения омализумаба площадь под кривой «концентрация в сыворотке – время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения первой дозы. Фармакокинетика омализумаба является линейной при дозах выше 0,5 мг/кг. После многократного введения омализумаба площадь под кривой «концентрация в сыворотке – время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была до 6 раз выше, чем после введения первой дозы. Применение Ксолара в форме лиофилизата или раствора обусловило аналогичные профили «концентрация в сыворотке – время» омализумаба.

Распределение

In vitro омализумаб образует комплексы с IgE, имеющие ограниченный размер. Преципитирующие комплексы и комплексы с молекулярной массой более одного миллиона дальтон не выявлены ни in vitro, ни in vivo. С учётом популяционной фармакокинетики распределение омализумаба было одинаковым у пациентов с аллергической астмой и пациентов с ХИК. Ожидаемый объём распределения после подкожного введения составлял 78 ± 32 мл/кг.

Выведение

В клиренсе омализумаба задействованы процессы клиренса IgG, а также выведение путём специфического связывания и образования комплексов с его целевым лигандом – IgE. Печёночная элиминация IgG включает расщепление в ретикулоэндотелиальной системе и в клетках эндотелия. Неизменённый IgG также экскретируется с желчью. У пациентов с астмой период полувыведения омализумаба из сыворотки крови в среднем составлял 26 дней при клиренсе в среднем 2,4 ± 1,1 мл/кг/день. Кроме того, при массе тела, большей в 2 раза, клиренс увеличивался примерно вдвое. У пациентов с ХИК, с учётом фармакокинетических моделей, период полувыведения омализумаба из сыворотки крови в равновесном состоянии составлял в среднем 24 дня, а явный клиренс в равновесном состоянии у пациентов с массой тела 80 кг составлял 3,0 мл/кг/сутки.

Характеристики в популяциях пациентов

Пациенты с астмой и ХРСсНП

Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, индекс массы тела

Фармакокинетика Ксолара в популяции анализировалась с целью оценки влияния демографических характеристик. Анализ этих ограниченных данных свидетельствует, что коррекция дозы в зависимости от возраста (6-76 лет для пациентов с аллергической астмой; 18-75 лет для пациентов с ХРСсНП), расовой/этнической принадлежности, пола или индекса массы тела не требуется.

Пациенты с ХИК

Влияние демографических характеристик и других факторов на экспозицию Ксолара оценивали по популяционной фармакокинетике. Кроме этого, влияние независимой переменной было оценено путём анализа соотношения между концентрацией омализумаба и клиническим ответом. Этот анализ свидетельствует о том, что для пациентов с ХИК независимо от возраста (12–75 лет), расовой/этнической принадлежности, пола, массы тела, индекса массы тела, исходного уровня IgE, анти-FcεRI аутоантител, одновременного применения H2-антигистаминных препаратов или антагонистов рецепторов лейкотриенов коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек и печени

Данные о фармакокинетике или фармакодинамике у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью отсутствуют.

Клинические характеристики.

Аллергическая астма. Возможность лечения Ксоларом следует рассматривать только для пациентов с установленной IgE (иммуноглобулин Е)-опосредованной астмой. Взрослые и дети в возрасте от 12 лет Ксолар показан как дополнительная терапия для достижения лучшего контроля над астмой у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых результат кожного теста или теста in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергену положительный, у которых ослаблена функция легких (ОФВ1 (объем форсированного выдоха) < 80 %), а также частые проявления симптомов в течение дня или частое пробуждение в ночное время и которые имеют документальное подтверждение многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на применение высоких суточных доз ингаляционных кортикостероидов с добавлением ингаляционных бета2-агонистов длительного действия. Дети в возрасте от 6 до 12 лет Ксолар показан как дополнительная терапия для достижения лучшего контроля над астмой у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых положительный кожный тест или тест in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергену, а также частые проявления симптомов днем или пробуждение в ночное время и которые имеют документальное подтверждение многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на применение высоких суточных доз ингаляционных кортикостероидов с добавлением ингаляционных бета2-агонистов длительного действия. Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСнП) Ксолар показан как дополнительная терапия вместе с интраназальными кортикостероидами (ИНК) для лечения взрослых (в возрасте от 18 лет) с тяжелой формой ХРСнП, у которых терапия ИНК не обеспечивает должного контроля заболевания. Хроническая спонтанная крапивница (ХСК), дозировка 150 мг Лекарственный препарат Ксолар показан как дополнительная терапия при хронической спонтанной крапивнице у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет) с неадекватным ответом на лечение Н1-антигистаминными препаратами.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Поскольку IgE может участвовать в иммунном ответе, вызванном некоторыми гельминтными инвазиями, лекарственное средство Ксолар может косвенно снижать эффективность лекарственных средств для лечения гельминтных или других паразитарных инфекций. Ферменты цитохрома Р450, рефлюксный насос и механизм связывания с белками в клиренсе омализумаба не задействованы; таким образом, возможность взаимодействия с другими препаратами незначительна. Исследований взаимодействия Ксолара с лекарственными средствами или вакцинами не проводилось. Отсутствуют фармакологически обоснованные причины предполагать, что лекарственные средства, которые обычно применяют для лечения астмы, будут взаимодействовать с омализумабом. Аллергическая астма Во время клинических исследований Ксолар обычно применяли в сочетании с ингаляционными и пероральными кортикостероидами, ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными препаратами. Не выявлено признаков изменения безопасности применения Ксолара под влиянием этих широко используемых лекарственных средств для лечения астмы. Имеются ограниченные данные о применении Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующая терапия). В ходе клинических исследований, в которых Ксолар применяли совместно с иммунотерапией, безопасность и эффективность Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией не отличались от таковых при применении Ксолара в качестве монотерапии. Хроническая спонтанная крапивница Во время клинических исследований пациентам с ХСК Ксолар применяли одновременно с антигистаминными препаратами (анти-H1, анти-H2) и антагонистами рецепторов лейкотриенов. Нет никаких данных, подтверждающих, что безопасность омализумаба изменялась при применении с этими лекарственными средствами относительно известного профиля безопасности при аллергической астме. Кроме того, популяционный фармакокинетический анализ не свидетельствовал о соответствующем влиянии H2-антигистаминных лекарственных средств и антагонистов рецепторов лейкотриенов на фармакокинетику омализумаба. Хронический риносинусит с назальными полипами В клинических исследованиях Ксолар применяли согласно протоколу вместе с мометазоном, интраназальным спреем. Другие часто применяемые сопутствующие лекарственные средства включали другие интраназальные кортикостероиды, бронходилататоры, антигистаминные препараты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, адренергические средства/симпатомиметики и местные назальные анестетики. При этом не было признаков того, что одновременный прием других часто применяемых лекарственных средств изменял безопасность применения Ксолара. Дети В клинические исследования с ХСК были включены некоторые пациенты в возрасте от 12 до 17 лет, которые принимали лекарственное средство Ксолар одновременно с антигистаминными препаратами (анти-H1, анти-H2) и антагонистами рецепторов лейкотриенов. Исследования с участием детей в возрасте до 12 лет не проводились.

Отслеживание Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко регистрировать название и номер партии введенного препарата.

Общие Ксолар не показан для лечения острых приступов астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса. Не проводилось исследований применения лекарственного средства Ксолар пациентам с синдромом повышенного содержания IgE или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, а также с целью предупреждения анафилактических реакций, включая провоцируемые пищевой аллергией, атопическим дерматитом или аллергическим ринитом. Ксолар не показан для лечения таких состояний. Не проводилось исследований применения лекарственного средства Ксолар пациентам с аутоиммунными заболеваниями, состояниями, опосредованными иммунными комплексами, или уже имеющимся нарушением функции почек или печени. Следует с осторожностью назначать Ксолар таким пациентам. Не рекомендуется резкое прекращение приема системных или ингаляционных кортикостероидов после начала терапии Ксоларом при лечении аллергической астмы или ХРСзНП. Снижение дозы кортикостероидов следует проводить под непосредственным наблюдением врача и, при необходимости, постепенно.

Нарушения со стороны иммунной системы Аллергические реакции I типа Во время приема омализумаба могут наблюдаться местные или системные аллергические реакции I типа, включая анафилаксию и анафилактический шок; их появление возможно даже после длительного лечения. Однако большинство этих реакций развиваются в течение 2 часов после первой или последующих инъекций препарата Ксолар, но иногда побочные реакции возникают и через более чем 2 часа, в некоторых случаях даже позже, чем через 24 часов после инъекции. Большинство анафилактических реакций развиваются во время применения первых трех доз Ксолара. Реакции гиперчувствительности в анамнезе, не связанные с применением омализумаба, являются фактором риска развития анафилактических реакций при применении Ксолара. Поэтому после введения Ксолара препараты для лечения анафилактических реакций должны всегда быть доступны для немедленного применения. При развитии анафилаксии или другой серьезной аллергической реакции необходимо немедленно прекратить прием Ксолара и начать соответствующую терапию. Пациентов следует информировать, что такие реакции возможны, и при развитии аллергической реакции необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. Антитела к омализумабу были выявлены у небольшого количества пациентов во время клинических исследований. Клиническая значимость антител к Ксолару не очень хорошо определена.

Сывороточная болезнь Сывороточная болезнь и реакции, подобные сывороточной болезни (замедленные аллергические реакции III типа), редко наблюдаются у пациентов, получающих гуманизированные моноклональные антитела, включая омализумаб. Вероятный патофизиологический механизм включает формирование и отложение иммунных комплексов в связи с выработкой антител к омализумабу. Типичный момент начала — 1–5 день после введения первой или последующих инъекций, а также после длительного лечения. Симптомы, указывающие на сывороточную болезнь, включают артрит/артралгии, высыпания (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. Для предупреждения или лечения этих расстройств могут быть показаны антигистаминные препараты и кортикостероиды, а пациенты должны сообщать врачу о любых подозрительных симптомах.

Синдром Черга–Стросс и синдром гиперэозинофилии У пациентов с тяжелой астмой в отдельных случаях могут наблюдаться синдром системной гиперэозинофилии или аллергический гранулематозный васкулит (синдром Черга–Стросс), оба состояния обычно лечат с применением системных кортикостероидов. В отдельных случаях у пациентов, получающих лечение противоастматическими средствами, включая омализумаб, могут выявляться или развиваться системная эозинофилия и васкулит. Эти явления обычно связаны со снижением дозы применяемых пероральных кортикостероидных препаратов. При лечении таких пациентов следует помнить о развитии выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшении легочных симптомов, патологии параназальных синусов, сердечных осложнениях и/или нейропатии. Во всех тяжелых случаях вышеупомянутых иммунных нарушений следует рассмотреть вопрос о прекращении приема омализумаба.

Паразитарные (гельминтные) инвазии IgE может вовлекаться в иммунный ответ, вызванный некоторыми гельминтными инвазиями. Плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с постоянно высоким риском гельминтных инвазий показало незначительный рост частоты инвазий на фоне приема омализумаба, хотя течение, тяжесть и ответ на лечение оставались неизменными. Уровень заболеваемости гельминтными инвазиями во время общей клинической программы, не разрабатывавшейся специально для выявления таких инвазий, был меньше, чем 1 случай на 1000 пациентов. Однако пациентам с высоким риском гельминтной инфекции необходимо быть осторожными, особенно при поездках в местности, где гельминтные инфекции являются эндемичными. Если пациент не отвечает на назначенное антигельминтное лечение, следует рассмотреть вопрос об отмене Ксолара.

Умеренный объём данных о беременных женщинах (от 300 до 1 000 исходов беременности), полученных из регистра беременности и спонтанных сообщений в постмаркетинговый период, указывает на отсутствие тератогенной и фето/неонатальной токсичности. Проспективное исследование регистра беременности (EXPECT) 250 беременных женщин с астмой, принимавших Ксолар, показало, что распространённость основных врождённых аномалий была схожей (8,1 % против 8,9 %) у пациенток EXPECT и у пациенток с соответствующими заболеваниями (астма средней и тяжёлой степени). На интерпретацию данных могут повлиять методологические ограничения исследования, включая небольшой объём выборки и нерандомизированный дизайн. Омализумаб проникает через плацентарный барьер, однако исследования на животных не выявили ни прямого, ни непрямого вредного воздействия на репродуктивную функцию. Омализумаб был связан с возрастным снижением количества тромбоцитов у низших приматов с большей относительной чувствительностью у незрелых животных. В случае клинической необходимости лечение Ксоларом во время беременности может быть рассмотрено. Иммуноглобулины G (IgG) присутствуют в грудном молоке человека, поэтому ожидается, что омализумаб может присутствовать в грудном молоке человека. Омализумаб выделяется с грудным молоком низших приматов. Исследование EXPECT с участием 154 младенцев, подвергавшихся воздействию препарата Ксолар в течение внутриутробного периода и во время грудного вскармливания, установило отсутствие побочных реакций у грудных детей. На интерпретацию данных могут повлиять методологические ограничения исследования, включая небольшой объём выборки и нерандомизированный дизайн. При приёме внутрь белки иммуноглобулина G подвергаются кишечному протеолизу и имеют низкую биодоступность. Воздействия на новорождённых/грудных детей не ожидается. Поэтому, если это клинически необходимо, лечение Ксоларом во время грудного вскармливания может быть рассмотрено. Данные о влиянии омализумаба на фертильность человека отсутствуют. В специально разработанных доклинических исследованиях фертильности, в том числе исследованиях спаривания, ухудшения мужской или женской фертильности не наблюдалось после повторного применения омализумаба в дозах до 75 мг/кг. Кроме того, генотоксических эффектов не наблюдалось в отдельном доклиническом исследовании генотоксичности.

Ксолар не имеет или имеет лишь незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Ксолар должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения тяжёлой персистирующей астмы и хронического риносинусита с назальными полипами (ХРСнП). При определении дозировки для лечения аллергической астмы и ХРСнП придерживаются одинаковых принципов. Необходимую дозу и частоту приёма Ксолара при указанных состояниях определяют по концентрации IgE (МЕ/мл), которую устанавливают перед началом лечения, а также по массе тела пациента (кг). До начала применения для назначения дозы у пациента необходимо определить уровень IgE с помощью количественного анализа общего IgE с использованием любой промышленной сыворотки. В зависимости от показателей рекомендуемая доза Ксолара составляет 75–600 мг. Эту дозу можно разделить на 1–4 введения. Меньшая вероятность положительного эффекта отмечалась у пациентов с аллергической астмой, уровень IgE у которых перед началом лечения был ниже 76 МО/мл. До начала терапии врачу следует убедиться, что у взрослых пациентов, детей в возрасте от 12 лет с IgE ниже 76 МО/мл и детей в возрасте от 6 до 12 лет с IgE ниже 200 МО/мл наблюдается несомненная in vitro реактивность (радиоаллергосорбентный тест [RAST]) к постоянно присутствующему аллергену. Пересчёт дозы приведён в таблице 5, а определение дозы – в таблицах 6 и 7. Не следует назначать Ксолар пациентам, у которых уровень IgE или масса тела превышают уровни, указанные в таблице дозировок. Максимальная рекомендуемая доза составляет 600 мг омализумаба каждые две недели. Таблица 5 Пересчёт дозы на количество флаконов, количество инъекций и общий объём инъекции на каждое введение Доза (мг) Количество флаконов Количество инъекций Общий объём инъекции (мл) 75 мг а 150 мг b 75 1 с 0 1 0,6 150 0 1 1 1,2 225 1 с 1 2 1,8 300 0 2 2 2,4 375 1 с 2 3 3,0 450 0 3 3 3,6 525 1 с 3 4 4,2 600 0 4 4 4,8 а 0,6 мл – максимальный объём, извлекаемый из одного флакона (Ксолар, 75 мг); b 1,2 мл – максимальный объём, извлекаемый из одного флакона (Ксолар, 150 мг); с или использование 0,6 мл из флакона 150 мг. ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 4 НЕДЕЛИ. Таблица 6 Дозы лекарственного средства Ксолар (мг/дозу), которые вводят путём подкожной инъекции каждые 4 недели Исходный уровень IgE (МЕ/мл) Масса тела (кг) >20 – 25* >25 – 30 * >30 – 40 >40 – 50 >50 – 60 >60 – 70 >70 – 80 >80 – 90 >90 – 125 >125 – 150 ≥30 – 100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 >100 – 200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600 >200 – 300 150 150 225 300 300 450 450 450 600 >300 – 400 225 225 300 450 450 450 600 600 >400 – 500 225 300 450 450 600 600 >500 – 600 300 300 450 600 600 >600 – 700 300 450 600 >700 – 800 >800 – 900 ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 2 НЕДЕЛИ, >900 – 1000 см. ТАБЛИЦУ 5 >1000 – 1100 * В основных исследованиях для ХРСнП масса тела ниже 30 кг не исследовалась. ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 2 НЕДЕЛИ. Таблица 7 Дозы лекарственного средства Ксолар (мг/дозу), которые вводят путём подкожной инъекции каждые 2 недели Исходный уровень IgE (МЕ/мл) Масса тела (кг) >20 – 25* >25 – 30* >30 – 40 >40 – 50 >50 – 60 >60 – 70 >70 – 80 >80 – 90 >90 – 125 >125 – 150 ≥ 30 – 100 ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 4 НЕДЕЛИ, >100 – 200 см. ТАБЛИЦУ 4 >200 – 300 375 >300 – 400 450 525 >400 – 500 375 375 525 600 >500 – 600 375 450 450 600 >600 – 700 225 375 450 450 525 >700 – 800 225 225 300 375 450 450 525 600 >800 – 900 225 225 300 375 450 525 600 >900 – 1000 225 300 375 450 525 600 >1000 – 1100 225 300 375 450 600 Недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозу. >1100 – 1200 300 300 450 525 600 >1200 – 1300 300 375 450 525 >1300 – 1500 300 375 525 600 * В основных исследованиях для ХРСнП масса тела ниже 30 кг не исследовалась. Введение. Только для подкожного введения. Не вводить внутривенно или внутримышечно. Дозы, превышающие 150 мг (таблица 5), следует разделить на две или более инъекций. Опыт самостоятельного введения Ксолара в форме порошка для инъекций вместе с растворителем ограничен. В связи с этим препарат в такой форме должен вводить медицинский работник. Продолжительность лечения, контроль и коррекция дозы Аллергическая астма Ксолар предназначен для длительного лечения. Клинические исследования подтвердили эффективность лечения Ксоларом, который применяется в течение по меньшей мере 12 – 16 недель. На 16-й неделе после начала терапии Ксоларом необходимо оценить состояние пациента относительно эффективности лечения до введения следующих инъекций. Решение о продолжении терапии Ксоларом должно основываться на заключении о достижении значительного прогресса в отношении общего контроля астмы. Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСнП) В клинических исследованиях ХРСнП через 4 недель наблюдались изменения показателя назальных полипов (ПНП) и показателя заложенности носа (ПЗН). Следует периодически переоценивать необходимость продолжения терапии в зависимости от тяжести заболевания пациента и уровня контроля симптомов. Аллергическая астма и хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСнП) Прекращение лечения Ксоларом в большинстве случаев приводит к обратному повышению уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов. Уровень общего IgE повышен в ходе лечения и остаётся повышенным в течение одного года после прекращения лечения. Таким образом, повторное определение уровня IgE во время лечения Ксоларом нельзя использовать для установления необходимой дозы препарата. Определение дозы после перерыва в лечении, длящегося менее одного года, нужно проводить по уровню IgE, полученному при первичном определении дозы. Уровень общего IgE сыворотки может определяться повторно с целью выбора дозы, если лечение Ксоларом было прервано более года назад. При значительных изменениях массы тела необходима коррекция дозы. Хроническая спонтанная крапивница, дозирование 150 мг Рекомендуемая доза составляет 300 мг в виде подкожных инъекций каждые 4 недели. Необходимо периодически переоценивать потребность в дальнейшем продолжении приёма препарата. Данные клинических исследований относительно долговременного лечения более 6 месяцев по этому показанию ограничены. Особые популяции Пожилой возраст (от 65 лет) Имеются ограниченные данные о применении лекарственного средства Ксолар пациентам старше 65 лет, однако нет оснований считать, что для пациентов пожилого возраста требуется иной подход к дозированию, чем для более молодых взрослых пациентов. Пациенты с нарушением функции почек или печени Исследования влияния нарушения функции почек или печени на фармакокинетику лекарственного средства Ксолар не проводились. Поскольку клиренс омализумаба в клинических дозах происходит преимущественно с участием ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), его изменение в связи с нарушением функции почек или печени маловероятно. Хотя нет специфических рекомендаций по коррекции дозы, Ксолар таким пациентам следует применять с осторожностью. Дети Безопасность и эффективность Ксолара для лечения аллергической астмы у пациентов в возрасте до 6 лет не установлены. Данных нет. Безопасность и эффективность Ксолара для лечения ХРСнП у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. Специальные указания по применению Лиофилизированный препарат растворяется в течение 15 – 20 мин, хотя в отдельных случаях этот процесс может быть более продолжительным. Полностью растворённый препарат будет бесцветным или от светло-коричневого до жёлтого цвета, прозрачным или слегка опалесцирующим и может содержать несколько маленьких воздушных пузырьков или пену на стенках флакона. Поскольку раствор имеет вязкую консистенцию, необходимо тщательно извлечь весь приготовленный раствор в полном объёме, составляющем 0,6 мл (для флакона Ксолар 75 мг) или 1,2 мл (для флакона Ксолар 150 мг) перед вытеснением воздуха или избытка раствора из шприца. Ксолар, порошок для раствора для инъекций, поставляется в одноразовых флаконах. С точки зрения микробиологической чистоты препарат следует использовать немедленно после растворения. Правила приготовления и введения раствора. 1. Для флакона Ксолар 75 мг отобрать 0,9 мл воды для инъекций из ампулы в шприц. Для флакона Ксолар 150 мг отобрать 1,4 мл воды для инъекций из ампулы в шприц. Игла шприца должна быть с широким просветом (№ 18). 2. Поставить флакон вертикально на ровную поверхность, проколоть крышку иглой и ввести воду для инъекций во флакон с лиофилизированным порошком, соблюдая стандартные асептические процедуры, направляя воду для инъекций непосредственно на порошок. 3. Удерживая флакон в вертикальном положении, его энергично вращают (не взбалтывая) в течение примерно 1 минуты, чтобы равномерно увлажнить порошок. 4. Чтобы способствовать растворению, после завершения шага 3 слегка вращают флакон в течение 5 – 10 секунд примерно каждые 5 минут для растворения всех оставшихся твёрдых частиц. Следует отметить, что в некоторых случаях может понадобиться более 20 минут, чтобы полностью растворить порошок. В таком случае повторяют шаг 4, пока видимые желеобразные частицы в растворе не исчезнут. При полном растворении препарата раствор не должен содержать видимых желеобразных частиц. Обычно присутствуют мелкие пузырьки или пена по краю флакона. Восстановленный препарат должен выглядеть прозрачным или опалесцирующим. Не используют при наличии желеобразных частиц. 5. Перевернуть флакон не менее чем на 15 секунд, чтобы дать возможность раствору перетечь в направлении пробки. Используя шприц ёмкостью 3 мл, оснащённый иглой №18 с широким просветом, ввести иглу в перевёрнутый флакон. Удерживая флакон в перевёрнутом положении (конец иглы должен находиться возле крышки флакона в растворе), набрать раствор в шприц. Перед тем как вытянуть иглу из флакона, оттянуть поршень назад на всю длину полости шприца, чтобы удалить из перевёрнутого флакона весь раствор. 6. Заменить иглу №18 иглой №25 для подкожных инъекций. 7. Удалить воздух, крупные пузырьки и любой избыток раствора, чтобы получить необходимую дозу (0,6 или 1,2 мл). На поверхности раствора в шприце может оставаться тонкий слой мелких пузырьков. Поскольку раствор слегка вязкий, может понадобиться 5 – 10 секунд, чтобы ввести раствор подкожно. Во флаконе содержится 0,6 мл (75 мг) или 1,2 мл (150 мг) Ксолара. 8. Инъекцию вводят подкожно в область дельтовидной мышцы плеча или в бедро. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Ксолар не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности.

Максимальная переносимая доза Ксолара не определялась. Внутривенное введение пациентам разовой дозы до 4 000 мг не вызывало проявлений дозолимитирующей токсичности. Наибольшая кумулятивная доза, введённая пациенту, составила 44 000 мг в течение 20-недельного периода и при этом не вызвала какого-либо острого побочного эффекта. При подозрении на передозировку следует проводить мониторинг состояния пациента на предмет любых необычных симптомов. Следует надлежащим образом установить диагноз и применить лечение.

Аллергическая астма и хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСнП) В ходе клинических исследований у взрослых и детей в возрасте от 12 лет с аллергической астмой наиболее частыми побочными реакциями были головная боль и реакции в месте инъекции, включая боль в месте инъекции, отек, покраснение и зуд. В ходе клинических исследований у детей в возрасте от 6 до 12 лет наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лекарственным средством, были головная боль, лихорадка и боль в верхней части живота. Большинство реакций были легкой или средней степени тяжести. В ходе клинических исследований у пациентов в возрасте от 18 лет с ХРСнП наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лекарственным средством, были головная боль, головокружение, артралгия, боль в верхней части живота и реакции в месте инъекции. В таблице 8 представлены побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований в общей популяции исследований безопасности при аллергической астме и ХРСнП, указанные по классам систем органов MedDRA и по частоте. Внутри каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10000 – < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). Частота явлений, сообщения о которых получены в период постмаркетингового наблюдения, указана как неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). Таблица 8 Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Нечасто Фарингит Редко Паразитарные инвазии Со стороны крови и лимфатической системы Частота неизвестна Идиопатическая тромбоцитопения, включая тяжелые случаи Со стороны иммунной системы Редко Анафилактическая реакция, другие серьезные аллергические состояния, развитие антител к препарату Частота неизвестна Сывороточная болезнь, которая может включать лихорадку и лимфаденопатию Со стороны нервной системы Часто Головная боль* Нечасто Синкope, парестезия, сонливость, головокружение*** Со стороны сосудистой системы Нечасто Постуральная гипотензия, приливы крови Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Нечасто Аллергический бронхоспазм, кашель Редко Отек гортани Частота неизвестна Аллергический гранулематозный васкулит (синдром Чарга–Стросс) Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Боль в верхних отделах живота**,*** Нечасто Признаки или симптомы диспепсии, диарея, тошнота Со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто Фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд Редко Ангионевротический отек Частота неизвестна Алопеция Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Нечасто Редко Частота неизвестна Артралгия**** Системная красная волчанка (СКВ) Миалгия, отек суставов Общие нарушения и нарушения в месте введения Очень часто Пирексия** Часто Реакции в месте инъекции, такие как припухлость, эритема, боль, зуд Нечасто Гриппоподобное заболевание, отечность верхних конечностей, увеличение массы тела, утомляемость * Очень часто у детей в возрасте от 6 до 12 лет. ** У детей в возрасте от 6 до 12 лет. *** Часто в исследованиях назальных полипов. **** Частота неизвестна в исследованиях аллергической астмы. Хроническая спонтанная крапивница Безопасность и переносимость омализумаба изучали при применении доз 75 мг, 150 мг и 300 мг каждые 4 недель 975 пациентам с ХСК, 242 из которых получали плацебо. В целом, 733 пациентов получали омализумаб до 12 недель, и 490 пациентов – до 24 недель. Из них 412 пациентов получали омализумаб до 12 недель, и 333 пациентов получали омализумаб до 24 недель в дозе 300 мг. Как видно из таблицы 9, побочные реакции при ХСК возникали при введении различных доз пациентам с достоверно различными факторами риска, сопутствующими заболеваниями, возрастом и одновременно применяемыми лекарственными средствами (например, исследование астмы включало детей в возрасте от 6 до 12 лет). В таблице 9 перечислены побочные реакции (события, возникавшие у ≥ 1% пациентов в любой группе лечения на ≥ 2% чаще в любой из групп лечения омализумабом по сравнению с группой плацебо (после медицинского обследования)), которые отмечались при применении дозы 300 мг в трех объединенных исследованиях фазы III. Приведенные побочные реакции делятся на две группы: реакции, возникшие в течение 12-недельного и 24-недельного периода лечения. Побочные реакции приведены по классам систем органов MedDRA. Внутри каждого класса системы органов побочные реакции распределены по частоте, наиболее частые – первые. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (частоту нельзя определить по имеющимся данным). Таблица 9 Побочные реакции согласно объединенным базам данных по безопасности при ХСК (день 1 – неделя 24) при приеме омализумаба в дозе 300 мг 12-Недельное лечение Объединенные исследования 1, 2 и 3 омализумаба Категория частоты Плацебо N=242 300 мг N=412 Инфекции и инвазии Синусит 5 (2,1%) 20 (4,9%) Часто Нарушения со стороны нервной системы Головная боль 7 (2,9%) 25 (6,1%) Часто Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Артралгия 1 (0,4%) 12 (2,9%) Часто Общие нарушения и нарушения в месте введения Реакции в месте инъекции* 2 (0,8%) 11 (2,7%) Часто 24-Недельное лечение Объединенные исследования 1 и 3 омализумаба Категория частоты Плацебо N=163 300 мг N=333 Инфекции и инвазии Инфекция верхних дыхательных путей 5 (3,1%) 19 (5,7%) Часто * Хотя не выявлено более чем 2% различия по сравнению с плацебо, были включены реакции в месте введения, поскольку во всех случаях была установлена причинно-следственная связь, связанная с лечением в рамках исследования. Описание отдельных побочных реакций, связанных с аллергической астмой и ХСК Нарушения иммунной системы Для получения дополнительной информации см. раздел «Особенности применения». Анафилаксия Анафилактические реакции в ходе клинических исследований встречались очень редко. Однако в результате суммарного поиска в базе данных по безопасности в постмаркетинговых исследованиях получено всего 898 случаев анафилаксии. На основании предполагаемой экспозиции 566,923 пациенто-лет лечения, результаты отчетности составляют 0,20 %. Артериальная тромбоэмболия (АТЭ) В ходе контролируемых клинических исследований и текущих обсервационных исследований наблюдалось численное несоответствие АТЭ. АТЭ включала инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и сердечно-сосудистую смерть (включая смерть от неизвестной причины). В конечном анализе обсервационного исследования частота АТЭ на 1000 пациентов составила 7,52 (115/15,286 пациенто-лет) в группе пациентов, принимавших лекарственное средство Ксолар, и 5,12 (51/9,963 пациенто-лет) в контрольной группе. В многофакторном анализе с учетом исходных факторов сердечно-сосудистого риска отношение рисков составило 1,32 (95% доверительный интервал 0,91–1,91). В отдельном анализе объединенных клинических исследований, которые включали все рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования продолжительностью 8 или более недель, частота АТЭ на 1000 пациенто-лет составила 2,69 (5/1,856 пациенто-лет) в группе пациентов, принимавших лекарственное средство Ксолар, и 2,38 (4/1,680 пациенто-лет) в группе плацебо (отношение рисков 1,13, 95% доверительный интервал 0,24–5,71). Тромбоциты В ходе клинических исследований у нескольких пациентов выявлено количество тромбоцитов ниже нижней границы нормального диапазона лабораторных показателей. Ни в одном из случаев данное изменение не приводило к эпизодам кровотечений и снижению количества гемоглобина. Случаев персистирующей тромбоцитопении, подобных наблюдаемым у низших приматов, у людей не отмечалось (пациенты в возрасте от 6 лет), хотя в ходе постмаркетингового наблюдения были получены отдельные сообщения о случаях идиопатической тромбоцитопении, в том числе тяжелой. Паразитарные инвазии Плацебо-контролируемое исследование выявило незначительное повышение уровня заболеваемости у пациентов с постоянным высоким риском гельминтных инвазий на фоне приема омализумаба, что не было статистически значимым. Течение, тяжесть и ответ на лечение инвазий не изменились.

4 лет. Химическая и физическая стабильность растворенного лекарственного средства была продемонстрирована в течение 8 часов при температуре 2-8 °C и в течение 4 часов при температуре 30 °C. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применить сразу же после растворения. Если оно не было применено сразу же, ответственность за продолжительность и условия хранения при использовании несет пользователь, которые обычно не должны превышать 8 часов при температуре 2-8 °C или 2 часа при температуре 25 °C.

Хранить при температуре 2-8 ° С в недоступном для детей месте. Не замораживать. Несовместимость. Ксолар можно растворять только водой для инъекций.

Флакон из прозрачного бесцветного стекла с пробкой из бутилкаучука и защитным колпачком голубого (150 мг) или серого (75 мг) цвета. Вода для инъекций в прозрачных бесцветных стеклянных ампулах по 2 мл. Упаковка содержит один флакон с порошком и одну ампулу с водой для инъекций.

Пожалуйста, пришлите текст инструкции, который нужно перевести на русский язык. Текст должен быть на украинском, и я сохраню все плейсхолдеры в точности.

для 75 мг Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария/Novartis Pharma Stein AG, Switzerland. для 150 мг Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария/Novartis Pharma Stein AG, Switzerland. или Лек Фармасьютикалс д.д., Словения/ Lek Pharmaceuticals d . d ., Slovenia

для 75 мг Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland. для 150 мг Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland. или ул. Веровшкова 57, Любляна, 1526, Словения/ Verovskova Ulica 57, Ljubljana , 1526, Slovenia .