Ксолар 150 мг/1 мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КСОЛАР (XOLAIR Ò)

действующее вещество: омализумаб; 1 предварительно наполненный шприц с 0,5 мл раствора содержит 75 мг омализумаба*; вспомогательные вещества: L-аргинина гидрохлорид, L-гистидина гидрохлорида моногидрат; L-гистидин, полисорбат 20, вода для инъекций или 1 предварительно наполненный шприц с 1 мл раствора содержит 150 мг омализумаба*; вспомогательные вещества: L-аргинина гидрохлорид, L-гистидина гидрохлорида моногидрат; L-гистидин, полисорбат 20, вода для инъекций.

* Омализумаб – это гуманизированное моноклональное антитело, вырабатываемое по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомячка (СНО).

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: раствор от прозрачного до слегка мутноватого; от бесцветного до слабо коричневато-желтого цвета.

Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Код АТХ R03D X05.

Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным из рекомбинантной ДНК, которое селективно связывается с человеческим иммуноглобулином Е (IgE). Антитело представляет собой каппа-IgG1, содержащее человеческий каркасный участок с комплементарно-определяющим участком мышиного исходного антитела, который связывается с IgE. Лечение Ксоларом ингибирует воспаление, опосредованное IgE, о чем свидетельствуют снижение уровня эозинофилов крови и тканей и уменьшение уровня медиаторов воспаления, включая IL-4, IL-5 и IL-13, с помощью врожденных, адаптивных и неиммунных клеток. Механизм действия Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его связывание с FcεRI (рецептором, имеющим высокое сродство к IgE) на базофилах и тучных клетках, снижая таким образом количество свободного IgE, способного запустить аллергический каскад. Лечение омализумабом пациентов с атопическими заболеваниями приводило к значительному супрессивному действию на FcεRI-рецепторы базофилов. Фармакодинамические эффекты Аллергическая астма In vitro высвобождение гистамина после стимуляции аллергеном базофилов, полученных от пациентов, применявших Ксолар, было меньше примерно на 90 % по сравнению со значением, полученным до лечения. Во время клинических исследований у пациентов с аллергической астмой наблюдалось дозозависимое снижение уровня свободного IgE в сыворотке крови в течение одного часа после введения первой дозы, которое сохранялось в промежутках между дозами. Через один год после прекращения лечения Ксоларом уровни IgE возвращались к показателю до начала лечения, при этом не наблюдалось обратной реакции относительно уровня IgE после выведения лекарственного средства из организма. Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСнП) В клинических исследованиях у пациентов с ХРСнП лечение Ксоларом привело к уменьшению содержания свободного IgE в сыворотке крови (примерно на 95 %) и увеличению общего уровня IgE в сыворотке крови аналогичным образом, как это наблюдалось у пациентов с аллергической астмой. Общий уровень IgE в сыворотке увеличился за счет образования комплексов омализумаба с IgE, которые имеют более медленную скорость выведения по сравнению со свободным IgE. Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) Механизм действия Омализумаб связывается с IgE и снижает уровни свободного IgE в сыворотке. Далее происходит подавление рецепторов IgE (FcεRI) на клетках. Полностью не выяснено, каким образом это приводит к купированию симптомов хронической спонтанной крапивницы. Фармакодинамические эффекты В клинических исследованиях у пациентов с ХСК максимальное подавление уровня свободного IgE наблюдали в течение трех дней после первого подкожного введения. После повторного введения один раз в 4 недель уровни свободного IgE в сыворотке крови до введения оставались стабильными между 12-й и 24-й неделями лечения. После прекращения приема лекарственного средства Ксолар уровни свободного IgE увеличивались, достигая в течение 16 недель уровней, наблюдавшихся до лечения. Клинический опыт при аллергической астме Взрослые и дети в возрасте от 12 лет Эффективность и безопасность применения Ксолара были продемонстрированы в ходе 28-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (исследование 1) с участием 419 пациентов в возрасте 12–79 лет с тяжелой аллергической астмой, у которых была снижена функция легких (ОФВ 1 40–80 % от должного) и плохо контролировались симптомы астмы, несмотря на применение высоких доз ингаляционных кортикостероидов и бета 2-агонистов длительного действия. В исследование включали больных с несколькими случаями обострений астмы, лечение которых требовало системного применения кортикостероидов или госпитализации, либо неотложной помощи в связи с обострением бронхиальной астмы, несмотря на непрерывное лечение высокими дозами ингаляционных кортикостероидов и бета 2-агонистов длительного действия. Ксолар или плацебо вводили подкожно в качестве дополнения к терапии беклометазона дипропионатом (или эквивалентом) в дозе > 1000 мкг и бета 2-агонисту длительного действия. Также в качестве поддерживающей терапии были разрешены пероральные кортикостероиды, теофиллин и модификаторы лейкотриенов (22 %, 27 % и 35 % пациентов соответственно). Частота обострений астмы, требующих лечения с применением системных кортикостероидов, была первичной конечной точкой. Омализумаб снижал частоту обострений астмы на 19 % (р = 0,153). Дополнительные оценки, которые показали статистическую значимость (р < 0,05) в пользу Ксолара, включали снижение частоты тяжелых обострений (при которых легочная функция пациента была снижена до уровня ниже 60 % от наилучшей личной и требовалось применение системных кортикостероидов) и связанных с астмой внеплановых визитов к врачу (состоявших из госпитализаций, неотложной помощи и незапланированного посещения врача), а также улучшение общей оценки врачом эффективности лечения, связанной с астмой качества жизни (АКЖ), симптомов астмы и легочной функции. При анализе подгруппы пациентов с общим уровнем IgE ≥ 76 МО/мл до лечения установлена более вероятная клинически значимая польза применения Ксолара. У этих больных в ходе исследования 1 Ксолар снижал частоту обострений на 40 % (р = 0,002). Кроме того, в программе изучения применения Ксолара при тяжелой астме отмечено большее число пациентов с клинически значимым ответом в группе с общим уровнем IgE ≥ 76 МО/мл, см. таблицу 1. Таблица 1 Результаты исследования 1 Популяция исследования 1 в целом Исследование Ксолар N = 209 Плацебо N = 210 Обострения астмы Частота за период 28 недель, 0,74 0,92 % снижение, р-значение для соотношения частоты 19,4 %, p = 0,153 Тяжелые обострения астмы Частота за период 28 недель, 0,24 0,48 % снижение, р-значение для соотношения частоты 50,1 %, p = 0,002 Посещения врача по неотложным показаниям Частота за период 28 недель, 0,24 0,43 % снижение, р-значение для соотношения частоты 43,9 %, p = 0,038 Общая оценка врачом % пациентов, которые реагировали*, 60,5 % 42,8 % p-значение ** <0,001 Улучшение АКЖ % пациентов ≥ 0,5 улучшение, 60,8 % 47,8 % p-значение 0,008 * Значительное улучшение или полный контроль. ** р-значение для общего распределения оценки. В ходе исследования 2 оценивали эффективность и безопасность применения Ксолара в популяции 312 пациентов с тяжелой аллергической астмой, которые совпадали по характеристикам с популяцией исследования 1. Лечение Ксоларом в ходе этого открытого исследования привело к уменьшению на 61 % частоты клинически значимых обострений астмы по сравнению с текущей терапией астмы отдельно. Четыре дополнительных больших плацебо-контролируемых вспомогательных исследования Ксолара продолжительностью от 28 до 52 недель были посвящены оценке эффективности и безопасности применения Ксолара у 1722 взрослых и детей в возрасте от 12 лет (исследования 3, 4, 5, 6) с тяжелой персистирующей астмой. У большинства пациентов был недостаточный контроль астмы, но они получали меньше сопутствующей терапии астмы, чем пациенты в исследованиях 1 или 2. В ходе исследований 3–5 в качестве первичной конечной точки использовали обострения, тогда как в ходе исследования 6 в первую очередь оценивали уменьшение потребности в ингаляционных кортикостероидах. Во время исследований 3, 4 и 5 у пациентов, применявших Ксолар, сокращалась частота обострений астмы соответственно на 37,5 % (р = 0,027), 40,3 % (р < 0,001) и 57,6 % (р < 0,001) по сравнению с плацебо. В ходе исследования 6 значительно больше пациентов с тяжелой аллергической астмой при применении Ксолара смогли уменьшить дозу флутиказона до ≤ 500 мкг/день без ухудшения контроля над астмой (60,3 %) по сравнению с группой плацебо (45,8 %, р < 0,05). Качество жизни, связанное с астмой, измерялось с помощью анкеты Джуniper (Juniper). Для всех шести исследований отмечено достоверное улучшение по сравнению с исходным качеством жизни у пациентов, получавших Ксолар, по сравнению с больными из группы плацебо или контрольной группы. Общая оценка врачом эффективности лечения. Общая оценка эффективности лечения проводилась врачом в пяти вышеуказанных исследованиях как контроль астмы. Врач имел возможность учесть ПСВ (пиковую скорость выдоха), симптомы в дневное и ночное время, применение препаратов первой помощи, данные спирометрии и обострения астмы. Во всех пяти исследованиях статистически значимо большая доля пациентов, применявших Ксолар, была признана достигшей значительного улучшения или полного контроля над астмой по сравнению с пациентами группы плацебо. Дети в возрасте от 6 до 12 лет Основное подтверждение безопасности и эффективности применения Ксолара в возрастной группе от 6 до 12 лет получено в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (исследование 7). Исследование 7 было плацебо-контролируемым исследованием, которое включало особую подгруппу (n = 235) пациентов, как это определено в текущих показаниях, которые лечились высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (≥ 500 мкг/сутки эквивалента флутиказона), а также бета-агонистов длительного действия. Клинически значимое обострение определялось как ухудшение симптомов астмы по клинической оценке исследователя, требующее удвоения исходной дозы ингаляционных кортикостероидов в течение по меньшей мере 3 дней и/или лечения по жизненным показаниям системными кортикостероидами (перорально или внутривенно) в течение по меньшей мере 3 дней. В особой подгруппе пациентов, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов, группа применения омализумаба имела статистически достоверно более низкую частоту клинически значимых обострений астмы, чем группа плацебо. На 24 неделе разница в частоте между группами лечения составила 34 % (соотношение частоты 0,662, р = 0,047) снижения по сравнению с плацебо у пациентов, получавших омализумаб. Во втором двойном слепом 28-недельном периоде лечения разница в частоте между группами лечения составила 63 % (соотношение частоты 0,37, р < 0,001) снижения по сравнению с плацебо у пациентов, получавших омализумаб. Во время 52-недельного двойного слепого периода лечения (включавшего 24-недельную фазу применения фиксированной дозы стероидов и 28-недельную фазу коррекции дозы стероидов) разница в частоте между группами лечения составила 50 % (соотношение частоты 0,504, р < 0,001) относительного снижения частоты обострений у пациентов, получавших омализумаб. Для группы пациентов, получавших омализумаб, показано большее снижение частоты применения бета-агонистов по неотложным показаниям, чем для группы плацебо, в конце 52-недельного периода лечения, хотя разница между группами не была статистически значимой. По общей оценке эффективности лечения в конце 52-недельного двойного слепого периода лечения в подгруппе тяжелых больных, применявших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов плюс бета-агонисты длительного действия, доля пациентов с «отличной» оценкой эффективности лечения была выше, а соотношение пациентов с «удовлетворительной» или «плохой» оценкой эффективности лечения было ниже в группе омализумаба по сравнению с группой плацебо, разница между группами была статистически значимой (р < 0,001), при этом не было никаких различий между группами применения омализумаба и плацебо в отношении субъективных оценок качества жизни. Клинический опыт применения при хроническом риносинусите с назальными полипами (ХРСнП) Безопасность и эффективность применения Ксолара оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с ХРСнП (таблица 2). Пациенты получали Ксолар или плацебо подкожно каждые 2 или 4 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Все пациенты получали фоновую интраназальную терапию мометазоном на протяжении всего исследования. Для включения в исследование предшествующая синоназальная операция или предшествующее системное применение кортикостероидов не требовались. Пациенты получали Ксолар или плацебо в течение 24 недель с последующим 4-недельным периодом наблюдения. Демографические показатели и исходные характеристики, включая аллергические сопутствующие заболевания, описаны в таблице 2. Первичными конечными точками были двусторонние показатели назальных полипов (ПНП) и средний ежедневный показатель заложенности носа (ПЗН) на 24-й неделе. В обоих исследованиях назальных полипов (исследования 1 и 2) пациенты, получавшие Ксолар, имели статистически значимо большие улучшения по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе относительно ПНП и среднего недельного ПЗН, чем пациенты, получавшие плацебо. Результаты исследований 1 и 2 относительно назальных полипов приведены в таблице 3. Таблица 2 Демографические показатели и исходные характеристики в исследованиях назальных полипов Параметр Исследование 1 назальных полипов N = 138 Исследование 2 назальных полипов N = 127 Средний возраст (лет) (СО) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9) % мужчин 63,8 65,4 Пациенты, принимавшие системные кортикостероиды в предыдущий год (%) 18,8 26,0 Двусторонний показатель назальных полипов (ПНП): среднее значение (СО), шкала 0–8 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) Показатель заложенности носа (ПЗН): среднее значение (СО), шкала 0–3 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) Уровень обоняния: среднее значение (СО), шкала 0–3 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) ОСНП-22 суммарный балл: среднее значение (СО), шкала 0–110 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) Эозинофилы крови (клеток/мкл): среднее значение (СО) 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) Общий IgE, МЕ/мл: среднее значение (СО) 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) Астма (%) 53,6 60,6 Легкая (%) 37,8 32,5 Умеренная (%) 58,1 58,4 Тяжелая (%) 4,1 9,1 Аспирин-индуцированная астма (%) 19,6 35,4 Аллергический ринит 43,5 42,5 СО – стандартное отклонение; ОСНП-22 – опросник из 22 вопросов о синоназальных проявлениях; IgE – иммуноглобулин E; МЕ – международные единицы. Более высокий показатель ПНП, ПЗН и ОСНП-22 указывает на более тяжелое течение заболевания. Таблица 3 Изменение относительно исходного уровня на 24-й неделе в клинической оценке во время исследований 1 и 2 назальных полипов и объединенные данные Параметр Назальные полипы, исследование 1 Назальные полипы, исследование 2 Назальные полипы, объединенные данные Плацебо Ксолар Плацебо Ксолар Плацебо Ксолар N 66 72 65 62 131 134 Показатель полипов носа Среднее исходное значение 6,32 6,19 6,09 6,44 6,21 6,31 МНК-среднее значение на 24 неделе 0,06 -1,08 -0,31 -0,90 -0,13 -0,99 Разница (95 %) ДИ -1 , 14 (-1 , 59, -0 , 69) -0 , 59 (-1 , 05, -0 , 12) -0 , 86 (-1 , 18, -0 , 54) p-значение < 0,0001 0,0140 < 0,0001 Среднее значение (за 7 дней) ежедневного ПЗН Среднее исходное значение 2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,34 МНК-среднее значение на 24-й неделе -0,35 -0,89 -0,20 -0,70 -0,28 -0,80 Разница (95 %) ДИ -0 , 55 (-0 , 84, -0 , 25) -0 , 50 (-0 , 80, -0 , 19) -0 , 52 (-0 , 73, -0 , 31) p-значение 0 , 0004 0 , 0017 < 0 , 0001 ОЗНС Среднее исходное значение 9 , 33 8 , 56 8 , 73 8 , 37 9 , 03 8 , 47 МНК-среднее значение на 24-й неделе -1 , 06 -2 , 97 -0 , 44 -2 , 53 -0 , 77 -2 , 75 Разница (95 %) -1 , 91 (-2 , 85, -0 , 96) -2 , 09 (-3 , 00, -1 , 18) -1 , 98 (-263, -1 , 33) p-значение 0 , 0001 < 0 , 0001 < 0 , 0001 ОСНП-22 Среднее исходное значение 60 , 26 59 , 82 59 , 80 59 , 21 60 , 03 59 , 54 МНК-среднее значение на 24 неделе -8 , 58 -24 , 70 -6 , 55 -21 , 59 -7 , 73 -23 , 10 Разница (95 %) -16 , 12 (-21 , 86, -10 , 38) -15 , 04 (-21 , 26, -8 , 82) -15 , 36 (-19 , 57, -11 , 16) p-значение < 0 , 0001 < 0 , 0001 < 0 , 0001 (МЗР = 8,9) ТВЗУП Среднее исходное значение 13 , 56 12 , 78 13 , 27 12 , 87 13 , 41 12 , 82 МНК-среднее значение на 24-й неделе 0 , 63 4 , 44 0 , 44 4 , 31 0 , 54 4 , 38 Разница (95 %) 3 , 81 (1 , 38, 6 , 24) 3 , 86 (1 , 57, 6 , 15) 3 , 84 (2 , 17, 5 , 51) p-значение 0 , 0024 0 , 0011 < 0 , 0001 МНК – метод наименьших квадратов; ДИ – доверительный интервал; ПЗН – показатель заложенности носа; ОЗНС – общий показатель назальных симптомов; ОСНП-22 – опросник из 22 вопросов о синоназальных проявлениях; ТВЗУП – тест определения обоняния Университета Пенсильвании; МЗР – минимально значимая разница. Исходное значение Исходное значение Первичный анализ эффективности Вторичный анализ эффективности Неделя Неделя Иссл. 2 / Плацебо (N=65) Иссл. 2 / Омализумаб (N=62) Иссл. 1 / Плацебо (N=66) Иссл. 1 / Омализумаб (N=72) Иссл. 2 / Плацебо (N=65) Иссл. 2 / Омализумаб (N=62) Иссл. 1 / Плацебо (N=66) Иссл. 1 / Омализумаб (N=72) Вторичный анализ эффективности Первичный анализ эффективности -1.25 -1.25 -1.00 -1.00 -0.75 -0.75 -0.50 -0.50 -0.25 -0.25 0.00 0.00 0.25 0.25 24 20 16 12 8 4 4 8 12 16 20 24 Рис. 1. Среднее изменение относительно исходных значений показателя заложенности носа (ПЗН) и среднее изменение относительно исходных значений показателя назальных полипов (ПНП) в исследованиях 1 и 2 назальных полипов. В заранее определенном объединенном анализе неотложного лечения (системные кортикостероиды в течение 3 и более дней подряд или назальная полипэктомия) в течение 24-недельного периода лечения доля пациентов, которые нуждались в неотложном лечении, была ниже в группе применения Ксолара по сравнению с плацебо (2,3 % против 6,2 % соответственно). Соотношение шансов потребовать неотложного лечения для получавших Ксолар по сравнению с плацебо составило 0,38 (95 % ДИ: 0,10, 1,49). Ни в одном исследовании не сообщалось о синоназальных операциях. Клинический опыт применения при хронической спонтанной крапивнице Эффективность и безопасность применения Ксолара были продемонстрированы в ходе двух рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследования 1 и 2) у пациентов с ХСК, которые продолжали отмечать признаки заболевания, несмотря на применение H1-антигистаминных препаратов в утвержденной дозе. В третьем исследовании (исследование 3) изначально оценивалась безопасность применения Ксолара у пациентов с ХСК, которые продолжали отмечать признаки заболевания, несмотря на лечение H1-антигистаминными препаратами в дозе, примерно в 4 раза превышающей утвержденную дозу, а также H2-антигистаминными препаратами и/или антагонистами рецепторов лейкотриенов. В трех исследованиях участвовали 975 пациентов в возрасте от 12 до 75 лет (средний возраст 42,3 года; 39 пациентов в возрасте 12–17 лет, 54 пациентов в возрасте ≥ 65 лет; 259 мужчин и 716 женщин). Все пациенты имели неадекватно контролируемые симптомы, оцениваемые по 16-балльной шкале для еженедельной оценки тяжести течения крапивницы (UAS7, диапазон 0–42), а также по 8-балльной шкале для еженедельной оценки тяжести зуда (которая является частью UAS7; диапазон 0–21) за 7 дней до рандомизации, несмотря на прием антигистаминных препаратов не менее чем за 2 недель до этого. Во время исследований 1 и 2 средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда у пациентов составлял 13,7–14,5 в начале исследования, а средний балл по шкале UAS7 составлял 29,5 и 31,7 соответственно. Во время исследования 3 по безопасности средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда у пациентов составлял 13,8, а средний балл по шкале UAS7 составлял 31,2 в начале исследования. В рамках всех трех исследований пациенты получали в среднем 4–6 лекарственных средств (включая H1-антигистаминные препараты) для лечения симптомов ХСК до включения в исследование. Пациенты получали лекарственное средство Ксолар в дозе 75 мг, 150 мг или 300 мг либо плацебо путем подкожной инъекции каждые 4 недель в течение 24 и 12 недель в исследованиях 1 и 2 соответственно, а также Ксолар в дозе 300 мг или плацебо путем подкожной инъекции каждые 4 недель в течение 24 недель в исследовании 3. Во всех исследованиях период без лечения составлял 16 недель. Первичной конечной точкой было изменение относительно исходного уровня к 12-й неделе по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда. Омализумаб в дозе 300 мг снижал показатель по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда на 8,55–9,77 (p < 0,0001) по сравнению со снижением на 3,63–5,14 в группе плацебо (см. таблицу 4). Частота ответа по шкале UAS7 ≤ 6 (на 12-й неделе) была статистически значимо выше в группах применения лекарственного средства Ксолар в дозе 300 мг (52–66 %) (p < 0,0001) по сравнению с 11–19 % в группе плацебо, а полная ремиссия (UAS7 = 0) достигалась у 34–44 % (p < 0,0001) пациентов, применявших дозу 300 мг, по сравнению с 5–9 % пациентов в группах плацебо. Пациенты, которых лечили дозой 300 мг, достигли наивысшего среднего процента дней без появления эпизодов ангионевротического отека с 4-й по 12-ю неделю (91,0–96,1 %; p < 0,001) по сравнению с пациентами группы плацебо (88,1–89,2 %). Среднее изменение относительно исходного уровня к 12-й неделе в общем DLQI (дерматологический индекс качества жизни) в группах применения лекарственного средства Ксолар в дозе 300 мг было выше (p < 0,001), чем в группах плацебо, что свидетельствует об улучшении от 9,7 до 10,3 балла по сравнению с 5,1–6,1 балла в соответствующих группах плацебо. Таблица 4 Изменение относительно исходного уровня к 12-й неделе по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда, исследования 1, 2 и 3 (популяция mITT*) Показатели Плацебо Омализумаб 300 мг Исследование 1 N 80 81 Средний балл (СО) − 3,63 (5,22) − 9,40 (5,73) Разница в средних значениях по методу наименьших квадратов по сравнению с плацебо 1 - −5,80 95 % ДИ для разницы - −7,49−4,10 P-значение по сравнению с плацебо 2 - < 0,0001 Исследование 2 N 79 79 Средний балл (СО) − 5,14 (5,58) − 9,77 (5,95) Разница в средних значениях по методу наименьших квадратов по сравнению с плацебо 1 - −4,81 95 % ДИ для разницы - −6,49−3,13 P-значение по сравнению с плацебо 2 - < 0,0001 Исследование 3 N 83 252 Средний балл (СО) − 4,01 (5,87) − 8,55 (6,01) Разница в средних значениях по методу наименьших квадратов по сравнению с плацебо 1 - – 4,52 95 % ДИ для разницы - −5,97 −3,08 P-значение по сравнению с плацебо 2 - < 0,0001 *Модифицированная популяция (mITT) по назначенному лечению: включены всех пациентов, которые были рандомизированы и получали не менее одной дозы исследуемого препарата. BOCF (перенос исходного зафиксированного значения вперед) использовался для заполнения при отсутствии данных. 1 Средний балл по методу наименьших квадратов рассчитывался с помощью модели ANCOVA. Переменной был исходный уровень по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда (< 13 по сравнению с ≥ 13) и исходная масса тела (< 80 кг по сравнению с ≥ 80 кг). 2 Р-значение получено по результатам ANCOVA t-теста. На рис. 2 показан средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда на протяжении длительного времени в исследовании 1. Средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда значительно снизился при достижении максимального эффекта на 12-й неделе в течение 24-недельного периода лечения. В ходе исследования 3 были получены такие же результаты. Во всех трех исследованиях средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда постепенно увеличивался в течение 16-недельного периода без лечения в соответствии с появлением симптомов. Средние значения в конце периода наблюдения были аналогичны тем, что отмечались в группе плацебо, но ниже, чем соответствующие средние значения в начале исследования. Неделя 12 Первичная конечная точка Омализумаб в дозе 300 мг Плацебо Неделя Примененный омализумаб или плацебо BOCF – перенос исходного зафиксированного значения вперед; mITT – модифицированная популяция по назначенному лечению. Рис. 2. Средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда на протяжении длительного времени, исследование 1 (популяция mITT). Эффективность через 24 недель лечения Результаты эффективности, наблюдавшиеся на 24-й неделе лечения, сравнивали с показателями, наблюдавшимися на 12-й неделе лечения. При приеме дозы 300 мг в исследованиях 1 и 3 средний уровень снижения в начале исследования по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда составлял 9,8 и 8,6, процент пациентов по UAS7 ≤ 6 составлял 61,7 % и 55,6 %, а процент пациентов с полным ответом (UAS7 = 0) составлял 48,1 % и 42,5 % соответственно (все p < 0,0001 по сравнению с плацебо). Клинический опыт повторного применения омализумаба ограничен. Данные клинических испытаний с участием подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) включали данные о 39 пациентах, 11 из которых получали дозу 300 мг. Результаты по введению дозы 300 мг, полученные у 9 пациентов на 12-й неделе и у 6 пациентов на 24-й неделе, свидетельствуют о такой же терапевтической реакции на лечение омализумабом, как и у взрослых пациентов. Среднее изменение в начале исследования по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда свидетельствовало о снижении на уровне 8,25 на 12-й неделе и на уровне 8,95 на 24-й неделе. Частота ответа – 33 % на 12-й неделе и 67 % на 24-й неделе для UAS7 = 0 и 56 % на 12-й неделе и 67 % на 24-й неделе для UAS7 ≤ 6.

Действие омализумаба изучалось у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с аллергической астмой, у взрослых пациентов с ХРСсНП, а также у взрослых и подростков с ХИК. Общие фармакокинетические параметры омализумаба для этих пациентов одинаковые.

Абсорбция

После подкожного введения омализумаб абсорбируется со средней абсолютной биодоступностью 62 %. После подкожного введения разовой дозы взрослым и детям в возрасте от 12 лет с астмой или ХИК омализумаб медленно абсорбировался, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови в среднем через 7–8 дней. У пациентов с астмой после многократного введения омализумаба площадь под кривой «концентрация в сыворотке – время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения первой дозы. Фармакокинетика омализумаба является линейной при дозах, превышающих 0,5 мг/кг. После многократного введения омализумаба площадь под кривой «концентрация в сыворотке – время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была до 6 раз выше, чем после введения первой дозы. Применение Ксолара в форме лиофилизата или раствора обусловило аналогичные профили показателя «концентрация в сыворотке – время» омализумаба.

Распределение

In vitro омализумаб образует комплексы с IgE, имеющие ограниченный размер. Преципитирующие комплексы и комплексы с молекулярной массой более одного миллиона дальтон не обнаружены ни in vitro, ни in vivo. С учетом популяционной фармакокинетики распределение омализумаба было одинаковым у пациентов с аллергической астмой и пациентов с ХИК. Ожидаемый объем распределения после подкожного введения составлял 78 ± 32 мл/кг.

Выведение

В клиренсе омализумаба задействованы процессы клиренса IgG, так же как и выведение путем специфического связывания и образования комплексов с его целевым лигандом – IgE. Печеночная элиминация IgG включает расщепление в ретикулоэндотелиальной системе и в клетках эндотелия. Неизмененный IgG также экскретируется с желчью. У пациентов с астмой период полувыведения омализумаба из сыворотки крови в среднем составлял 26 дней при клиренсе в среднем 2,4 ± 1,1 мл/кг/день. Кроме того, при массе тела, большей в 2 раза, клиренс увеличивался примерно вдвое. У пациентов с ХИК, с учетом фармакокинетических моделей, период полувыведения омализумаба из сыворотки крови в равновесном состоянии составлял в среднем 24 дня, а явный клиренс в равновесном состоянии у пациентов с массой тела 80 кг составлял 3,0 мл/кг/сутки.

Характеристики в популяциях пациентов

Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, индекс массы тела

Пациенты с астмой и ХРСсНП

Фармакокинетика Ксолара в популяции анализировалась с целью оценки влияния демографических характеристик. Анализ этих ограниченных данных свидетельствует, что корректировка дозы в зависимости от возраста (6–76 лет для пациентов с аллергической астмой; 18–75 лет для пациентов с ХРСсНП), расовой/этнической принадлежности, пола или индекса массы тела не требуется.

Пациенты с ХИК

Влияние демографических характеристик и других факторов на экспозицию Ксолара оценивали по популяционной фармакокинетике. Кроме этого, влияние независимой переменной было оценено путем анализа соотношения концентрации омализумаба и клинического ответа. Этот анализ свидетельствует о том, что для пациентов с ХИК независимо от возраста (12–75 лет), расовой/этнической принадлежности, пола, массы тела, индекса массы тела, исходного уровня IgE, анти-FcεRI аутоантител, одновременного применения H2-антигистаминных препаратов или антагонистов рецепторов лейкотриенов корректировка дозы не требуется.

Нарушение функции почек и печени

Данные по фармакокинетике или фармакодинамике у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют.

Клинические характеристики.

Алергическая астма. Возможность лечения Ксоляром следует рассматривать только для пациентов с установленной IgE (иммуноглобулин Е)-опосредованной астмой. Взрослые и дети в возрасте от 12 лет Ксолар показан в качестве дополнительной терапии для достижения лучшего контроля над астмой у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых результат кожного теста или теста in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергену положительный, у которых ослаблена функция легких (ОФВ1 (объем форсированного выдоха) < 80 %), а также часто проявляющиеся симптомы днем или частое пробуждение в ночное время и которые имеют документальное подтверждение многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на применение высоких суточных доз ингаляционных кортикостероидов с добавлением ингаляционных бета2-агонистов длительного действия. Дети в возрасте от 6 до 12 лет Ксолар показан в качестве дополнительной терапии для достижения лучшего контроля над астмой у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых положительный кожный тест или тест in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергену, а также часто проявляющиеся симптомы днем или пробуждение в ночное время и которые имеют документальное подтверждение многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на применение высоких суточных доз ингаляционных кортикостероидов с добавлением ингаляционных бета2-агонистов длительного действия. Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСсНП) Ксолар показан в качестве дополнительной терапии вместе с интраназальными кортикостероидами (ИНК) для лечения взрослых (в возрасте от 18 лет) с тяжелой формой ХРСсНП, для которых терапия ИНК не обеспечивает надлежащего контроля заболевания. Хроническая спонтанная крапивница (ХСК), дозировка 150 мг Лекарственный препарат Ксолар показан в качестве дополнительной терапии при хронической спонтанной крапивнице у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет) с неадекватным ответом на лечение Н1-антигистаминными препаратами.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Поскольку IgE может участвовать в иммунном ответе, вызванном некоторыми гельминтными инвазиями, лекарственное средство Ксолар может косвенно снижать эффективность лекарственных средств для лечения гельминтных или других паразитарных инфекций. Ферменты цитохрома Р450, рефлюксный насос и механизм связывания с белками в клиренсе омализумаба не задействованы; таким образом, возможность взаимодействия с другими препаратами незначительна. Исследований взаимодействия Ксолара с лекарственными средствами или вакцинами не проводилось. Отсутствуют фармакологически обоснованные причины предполагать, что лекарственные средства, которые обычно применяют для лечения астмы, будут взаимодействовать с омализумабом. Аллергическая астма Во время клинических исследований Ксолар обычно применяли в сочетании с ингаляционными и пероральными кортикостероидами, ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными препаратами. Не выявлено признаков изменения безопасности применения Ксолара под влиянием этих широко используемых лекарственных средств для лечения астмы. Доступны ограниченные данные о применении Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующая терапия). В ходе клинических исследований, в которых Ксолар применяли совместно с иммунотерапией, безопасность и эффективность Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией не отличались от таковых при применении Ксолара в качестве монотерапии. Хроническая спонтанная крапивница Во время клинических исследований пациентам с ХСК Ксолар применяли одновременно с антигистаминными препаратами (анти-H1, анти-H2) и антагонистами рецепторов лейкотриенов. Нет никаких данных, подтверждающих, что безопасность омализумаба изменялась при применении с этими лекарственными средствами относительно известного профиля безопасности при аллергической астме. Кроме этого, популяционный фармакокинетический анализ не свидетельствовал о соответствующем влиянии H2-антигистаминных лекарственных средств и антагонистов рецепторов лейкотриенов на фармакокинетику омализумаба. Хронический риносинусит с назальными полипами В клинических исследованиях Ксолар применяли согласно протоколу вместе с мометазоном, интраназальным спреем. Другие часто применяемые сопутствующие лекарственные средства включали другие интраназальные кортикостероиды, бронходилататоры, антигистаминные препараты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, адренергические средства/симпатомиметики и местные назальные анестетики. При этом не было признаков того, что одновременный прием других часто применяемых лекарственных средств изменял безопасность применения Ксолара. Дети В клинические исследования с ХСК были включены некоторые пациенты в возрасте от 12 до 17 лет, которые принимали лекарственное средство Ксолар одновременно с антигистаминными препаратами (анти-H1, анти-H2) и антагонистами рецепторов лейкотриенов. Исследования с участием детей в возрасте до 12 лет не проводились.

Отслеживание Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко регистрировать название и номер серии введенного препарата.

Общие Ксолар не показан для лечения острых приступов астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса. Не проводилось исследований применения лекарственного средства Ксолар пациентам с синдромом повышенного содержания IgE или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, а также с целью предупреждения анафилактических реакций, включая провоцируемые пищевой аллергией, атопическим дерматитом или аллергическим ринитом. Ксолар не показан для лечения таких состояний. Не проводилось исследований применения лекарственного средства Ксолар пациентам с аутоиммунными заболеваниями, состояниями, опосредованными иммунными комплексами, или уже имеющимся нарушением функции почек или печени. Таким пациентам Ксолар следует назначать с осторожностью. Не рекомендуется резкое прекращение приема системных или ингаляционных кортикостероидов после начала терапии Ксоларом при лечении аллергической астмы или ХРСзНП. Снижение дозы кортикостероидов следует проводить под непосредственным наблюдением врача и, при необходимости, постепенно.

Нарушения со стороны иммунной системы Аллергические реакции I типа Во время приема омализумаба могут наблюдаться местные или системные аллергические реакции I типа, включая анафилаксию и анафилактический шок; их появление возможно даже после длительного лечения. Однако большинство этих реакций развиваются в течение 2 часов после первой или последующих инъекций препарата Ксолар, но иногда побочные реакции возникают и через более чем 2 часа, в некоторых случаях даже позднее, чем через 24 часов после инъекции. Большинство анафилактических реакций развиваются при применении первых трех доз Ксолара. Реакции гиперчувствительности в анамнезе, не связанные с применением омализумаба, являются фактором риска развития анафилактических реакций при применении Ксолара. Поэтому после введения Ксолара препараты для лечения анафилактических реакций должны всегда быть доступны для немедленного применения. В случае развития анафилаксии или другой серьезной аллергической реакции необходимо немедленно прекратить прием Ксолара и начать соответствующую терапию. Пациентов следует информировать, что такие реакции возможны, и в случае развития аллергической реакции необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. Антитела к омализумабу были выявлены у небольшого количества пациентов в ходе клинических исследований. Клиническая значимость антител к Ксолару определена не очень хорошо.

Сывороточная болезнь Сывороточная болезнь и реакции, подобные сывороточной болезни (замедленные аллергические реакции III типа), редко наблюдаются у пациентов, получающих гуманизированные моноклональные антитела, включая омализумаб. Вероятный патофизиологический механизм включает формирование и отложение иммунных комплексов в связи с выработкой антител к омализумабу. Типичным моментом начала является 1–5 день после введения первой или последующих инъекций, а также после длительного лечения. Симптомы, указывающие на сывороточную болезнь, включают артрит/артралгии, высыпания (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. Для предупреждения или лечения этих расстройств могут быть показаны антигистаминные препараты и кортикостероиды, а пациенты должны сообщать врачу о любых подозрительных симптомах.

Синдром Чарга – Стросс и синдром гиперэозинофилии У пациентов с тяжелой астмой в отдельных случаях могут наблюдаться синдром системной гиперэозинофилии или аллергический гранулематозный васкулит (синдром Чарга – Стросс), оба состояния обычно лечат с применением системных кортикостероидов. В отдельных случаях у пациентов, получающих лечение противоастматическими средствами, включая омализумаб, могут выявляться или развиваться системная эозинофилия и васкулит. Эти явления обычно связаны со снижением дозы применяемых пероральных кортикостероидных препаратов. При лечении таких пациентов следует помнить о развитии выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшении легочных симптомов, патологии параназальных синусов, сердечных осложнениях и/или нейропатии. Во всех тяжелых случаях вышеупомянутых иммунных нарушений следует рассмотреть вопрос о прекращении приема омализумаба.

Паразитарные (гельминтные) инвазии IgE может вовлекаться в иммунный ответ, вызванный некоторыми гельминтными инвазиями. Плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с постоянно высоким риском гельминтных инвазий показало незначительный рост частоты инвазий на фоне приема омализумаба, хотя течение, тяжесть и ответ на лечение оставались неизменными. Уровень заболеваемости гельминтными инвазиями в ходе общей клинической программы, не разрабатывавшейся специально для выявления таких инвазий, был меньше чем 1 случай на 1000 пациентов. Однако пациентам с высоким риском гельминтной инфекции необходимо быть осторожными, особенно при поездках в местности, где гельминтные инфекции эндемичны. Если пациент не отвечает на назначенное антигельминтное лечение, следует рассмотреть вопрос об отмене Ксолара.

Лица, чувствительные к латексу Колпачок на игле предварительно заполненного шприца содержит производное натурального каучукового латекса. На сегодня в колпачке на игле не обнаружено латекса из натурального каучука. Однако применение Ксолара, раствора для инъекций в предварительно наполненном шприце, лицам, чувствительным к латексу, не изучалось, и поэтому существует потенциальный риск реакций гиперчувствительности, который нельзя полностью исключить.

Умеренный объём данных о беременных женщинах (от 300 до 1 000 исходов беременности), полученных из регистра беременности и спонтанных сообщений в постмаркетинговый период, указывает на отсутствие врождённой и фето/неонатальной токсичности. Перспективное исследование регистра беременности (EXPECT) 250 беременных женщин с астмой, которые принимали Ксолар, показало, что распространённость основных врождённых аномалий была сходной (8,1 % против 8,9 %) у пациентов из EXPECT и пациентов с соответствующими заболеваниями (среднетяжёлая и тяжёлая астма). На интерпретацию данных могут повлиять методологические ограничения исследования, включая небольшой объём выборки и нерандомизированный дизайн. Омализумаб проникает через плацентарный барьер, однако исследования на животных не выявили ни прямого, ни непрямого вредного действия на репродуктивную функцию. Омализумаб был связан с возрастным снижением количества тромбоцитов у низших приматов с большей относительной чувствительностью у незрелых животных. В случае клинической необходимости применение Ксолара во время беременности может быть рассмотрено. Иммуноглобулины G (IgG) присутствуют в грудном молоке человека, поэтому ожидается, что омализумаб может присутствовать в грудном молоке человека. Омализумаб выделяется с грудным молоком низших приматов. Исследование EXPECT с участием 154 младенцев, подвергавшихся воздействию препарата Ксолар в течение внутриутробного периода и во время грудного вскармливания, установило отсутствие побочных реакций у грудных детей. На интерпретацию данных могут повлиять методологические ограничения исследования, включая небольшой объём выборки и нерандомизированный дизайн. При приёме перорально белки иммуноглобулина G подвергаются кишечному протеолизу и имеют низкую биодоступность. Воздействия на новорождённых/грудных детей не ожидается. Поэтому, если это клинически необходимо, применение Ксолара во время грудного вскармливания может быть рассмотрено. Данные о влиянии омализумаба на фертильность человека отсутствуют. В специально разработанных доклинических исследованиях фертильности, включая исследования спаривания, ухудшения мужской или женской фертильности не наблюдалось после повторного применения омализумаба в дозах до 75 мг/кг. Кроме того, генотоксических эффектов не наблюдалось в отдельном доклиническом исследовании генотоксичности.

Ксолар не влияет или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Ксолар должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения тяжелой персистирующей астмы, хронического риносинусита с назальными полипами (ХРСнНП) или хронической спонтанной крапивницы (ХСК). Дозирование Аллергическая астма и хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСнНП) При определении дозирования для лечения аллергической астмы и ХРСнНП придерживаются одинаковых принципов. Необходимую дозу и частоту приема Ксолара при указанных состояниях определяют по концентрации IgE (МЕ/мл), которую устанавливают перед началом лечения, а также по массе тела пациента (кг). До начала применения для назначения дозы у пациента нужно определить уровень IgE с помощью количественного анализа общего IgE с использованием любой промышленной сыворотки. В зависимости от показателей рекомендуемая доза Ксолара составляет 75–600 мг. Эту дозу можно разделить на 1–4 введения. Меньшая вероятность положительного эффекта отмечалась у пациентов с аллергической астмой, уровень IgE у которых перед началом лечения был ниже 76 МО/мл. До начала терапии врачу следует убедиться, что у взрослых пациентов, детей в возрасте от 12 лет с IgE ниже 76 МО/мл и детей в возрасте от 6 до 12 лет с IgE ниже 200 МО/мл наблюдается несомненная in vitro реактивность (радиоаллергосорбентный тест [RAST]) к постоянно присутствующему аллергену. Пересчет дозы приведен в таблице 5, а определение дозы – в таблицах 6 и 7. Не следует назначать Ксолар пациентам, у которых уровень IgE или масса тела превышает уровни, указанные в таблице дозировок. Максимальная рекомендуемая доза составляет 600 мг омализумаба каждые две недели. Таблица 5 Пересчет дозы на количество шприцев, количество инъекций и общий объем инъекции на каждое введение Доза (мг) Количество шприцев Количество инъекций Общий объем инъекции (мл) 75 мг 150 мг 75 1 0 1 0,5 150 0 1 1 1,0 225 1 1 2 1,5 300 0 2 2 2,0 375 1 2 3 2,5 450 0 3 3 3,0 525 1 3 4 3,5 600 0 4 4 4,0 Таблица 6 ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 4 НЕДЕЛИ. Дозы лекарственного средства Ксолар (мг/дозу), вводимые подкожной инъекцией каждые 4 недели Исходный уровень IgE (МЕ/мл) Масса тела (кг) > 20 – 25* > 25 – 30 * > 30 – 40 > 40 – 50 > 50 – 60 > 60 – 70 > 70 – 80 > 80 – 90 > 90 – 125 > 125 – 150 ≥ 30 – 100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 > 100 – 200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600 > 200 – 300 150 150 225 300 300 450 450 450 600 > 300 – 400 225 225 300 450 450 450 600 600 > 400 – 500 225 300 450 450 600 600 > 500 – 600 300 300 450 600 600 > 600 – 700 300 450 600 > 700 – 800 > 800 – 900 ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 2 НЕДЕЛИ, > 900 – 1000 см. ТАБЛИЦУ 5 > 1000 – 1100 * В основных исследованиях по ХРСнНП применение пациентам с массой тела ниже 30 кг не изучалось. Таблица 7 ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 2 НЕДЕЛИ. Дозы лекарственного средства Ксолар (мг/дозу), вводимые подкожной инъекцией каждые 2 недели Исходный уровень IgE (МЕ/мл) Масса тела (кг) > 20 – 25* > 25 – 30* > 30 – 40 > 40 – 50 > 50 – 60 > 60 – 70 > 70 – 80 > 80 – 90 > 90 – 125 > 125 – 150 ≥ 30 – 100 ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 4 НЕДЕЛИ > 100 – 200 см. ТАБЛИЦУ 4 > 200 – 300 375 > 300 – 400 450 525 > 400 – 500 375 375 525 600 > 500 – 600 375 450 450 600 > 600 – 700 225 375 450 450 525 > 700 – 800 225 225 300 375 450 450 525 600 > 800 – 900 225 225 300 375 450 525 600 > 900 – 1000 225 300 375 450 525 600 > 1000 – 1100 225 300 375 450 600 Недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозу. > 1100 – 1200 300 300 450 525 600 > 1200 – 1300 300 375 450 525 > 1300 – 1500 300 375 525 600 * В основных исследованиях по ХРСнНП применение пациентам с массой тела ниже 30 кг не изучалось. Введение Только для подкожного введения. Не вводить внутривенно или внутримышечно. Дозы, превышающие 150 мг (таблица 5), следует разделить на две или более инъекций. Для пациентов, не имеющих анафилаксии в анамнезе, возможно самостоятельное введение Ксолара или с помощью лица, осуществляющего уход, начиная с 4-й дозы и далее, если врач определит, что это целесообразно. Пациент или лицо, осуществляющее уход, должны быть обучены правильной технике инъекций и распознаванию ранних признаков и симптомов серьезных аллергических реакций. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинструктированы вводить полную дозу Ксолара в соответствии с указаниями в инструкции по медицинскому применению. Детям в возрасте от 6 до 12 лет не следует делать инъекции препарата Ксолар самостоятельно, однако, если врач сочтет это целесообразным, лицо, осуществляющее уход за ребенком, может сделать ему инъекцию этого лекарственного средства после надлежащего обучения. Продолжительность лечения, контроль и коррекция дозы Аллергическая астма Ксолар предназначен для длительного лечения. Клинические исследования подтвердили эффективность лечения Ксоlarом, применяемым в течение по меньшей мере 12 – 16 недель. На 16-й неделе терапии Ксоларом необходимо оценить состояние пациента относительно эффективности лечения до введения последующих инъекций. Решение о продолжении терапии Ксоларом должно основываться на заключении о достижении значительного прогресса в отношении общего контроля астмы. Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСнНП) В клинических исследованиях ХРСнНП через 4 недель наблюдались изменения показателя назальных полипов (ПНП) и показателя заложенности носа (ПЗН). Следует периодически переоценивать необходимость продолжения терапии в зависимости от тяжести заболевания пациента и уровня контроля симптомов. Аллергическая астма и хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСнНП) Прекращение лечения Ксоларом в большинстве случаев приводит к обратному повышению уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов. Уровень общего IgE повышен в течение лечения и остается повышенным в течение одного года после прекращения лечения. Таким образом, повторное определение уровня IgE во время лечения Ксоларом нельзя использовать для установления необходимой дозы препарата. Определение дозы после перерыва в лечении, продолжающегося менее одного года, нужно проводить по уровню IgE, полученному при первоначальном определении дозы. Уровень общего IgE сыворотки может определяться повторно с целью выбора дозы, если лечение Ксоларом было прервано более года назад. При значительных изменениях массы тела требуется коррекция дозы. Хроническая спонтанная крапивница (ХСК), дозирование 150 мг/1 мл Рекомендуемая доза составляет 300 мг путем подкожных инъекций каждые 4 недели. Необходимо периодически переоценивать потребность в дальнейшем продолжении приема препарата. Данные клинических исследований по лечению продолжительностью более 6 месяцев по этому показанию ограничены. Особые популяции Пожилой возраст (от 65 лет) Имеются ограниченные данные по применению лекарственного средства Ксолар пациентам старше 65 лет, однако нет оснований считать, что пациентам пожилого возраста требуется иной подход к дозированию, чем более молодым взрослым пациентам. Пациенты с нарушением функции почек или печени Исследования влияния нарушения функции почек или печени на фармакокинетику лекарственного средства Ксолар не проводились. Поскольку клиренс омализумаба в клинических дозах происходит преимущественно с участием ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), его изменение в связи с нарушением функции почек или печени маловероятно. Хотя нет специфических рекомендаций по коррекции дозы, Ксолар таким пациентам следует применять с осторожностью. Дети Безопасность и эффективность Ксолара для лечения аллергической астмы у пациентов в возрасте до 6 лет не установлены. Нет данных. Безопасность и эффективность Ксолара для лечения ХРСнНП у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. Безопасность и эффективность Ксолара для лечения ХСК у пациентов в возрасте до 12 лет не установлены. Специальные указания по применению Упаковка содержит наполненный шприц, упакованный в пластиковый лоток (рис. 3). Защитный кожух шприца Предохранительные крылышки шприца Колпачок на иглу Смотровое окошко Маркировка и срок годности Захваты для пальцев Поршень Поршневая головка Рис. 3. Внешний вид Ксолара, раствора для инъекций, 75 мг/0,5 мл или 150 мг/1 мл, в предварительно наполненном шприце (голубой для 75 мг/0,5 мл; фиолетовый 150 мг/1 мл). • Не открывайте герметичную внешнюю пластиковую упаковку, пока не будете готовы использовать Ксолар, раствор для инъекций. • Не используйте лекарственное средство, если уплотнения на внешней коробке или уплотнения пластикового лотка повреждены, поскольку это может быть опасно. • Не встряхивайте шприц. • Будьте осторожны, чтобы не касаться предохранительных крылышек шприца перед использованием. Если коснуться крылышек, защитный шприц может активироваться слишком рано. • Снимайте колпачок с иглы непосредственно только перед тем, как делать инъекцию. • Шприц нельзя использовать повторно. Утилизируйте использованный шприц сразу после использования. • Перед использованием необходимо вынуть шприц из холодильника и дать ему достичь комнатной температуры (25 0 С) перед тем, как готовить его к инъекции (это займет около 20 минут). Оставьте шприц в коробке, чтобы защитить его от света. Шприц можно вернуть обратно в холодильник при необходимости. Общее время, в течение которого шприц разрешается держать при комнатной температуре (25 0 С) перед использованием, не должно превышать 48 часов. Место для инъекции • Рекомендуемый участок для инъекции – передняя поверхность бедер; также можно использовать низ живота, кроме участка примерно 5 сантиметров вокруг пупка. • Если нужно сделать более одной инъекции для получения полной дозы, выбирайте другое место для проведения каждой инъекции. • Не делайте инъекции в места, где кожа нежная, есть синяки, покраснение или уплотнения. Избегайте также участков с рубцами или растяжками. Если инъекцию делает лицо, осуществляющее уход за пациентом, то также можно использовать участки внешней стороны плеча. Приготовление Ксолара, раствора для инъекций (75 мг/0,5 мл или 150 мг/1 мл) в предварительно наполненном шприце, перед инъекцией Примечание: В зависимости от дозы, назначенной врачом, вам может понадобиться подготовить один или несколько предварительно наполненных шприцев и ввести содержимое всех подготовленных шприцев. В таблице 8 приведены примеры того, сколько инъекций каждой дозы нужно для назначенной дозы. Таблица 8 Количество шприцев, необходимых для введения дозы Доза 600 мг 525 мг 450 мг 375 мг 300 мг 225 мг 150 мг 75 мг 1 голубой (75 мг) 4 фиолетовых (150 мг) 3 фиолетовых (150 мг) 3 фиолетовых (150 мг) 2 фиолетовых (150 мг) 2 фиолетовых (150 мг) 1 фиолетовый (150 мг) 1 фиолетовый (150 мг) 1 голубой (75 мг) 1 голубой (75 мг) 1 голубой (75 мг) 1. Выньте коробку со шприцем из холодильника и оставьте ее в открытом состоянии примерно на 20 минут, чтобы она достигла комнатной температуры (оставьте шприц в коробке, чтобы защитить от света). 2. Когда будете готовы использовать шприц, тщательно вымойте руки водой с мылом. 3. Очистите место укола спиртовым тампоном. 4. Выньте пластиковый лоток из коробки и отклейте бумажный слой. Извлеките шприц из лотка, взяв его за середину защитного кожуха. 5. Осмотрите шприц. Раствор должен быть от прозрачного до слегка мутноватого. Цвет раствора может варьироваться от бесцветного до слабо коричневато-желтого. Вы можете увидеть пузырек воздуха, что является нормальным явлением. НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ, если шприц сломан или если жидкость заметно мутная или явно коричневая или содержит частицы. 6. Держа шприц горизонтально, проверьте в смотровом окошке срок годности, напечатанный на этикетке. Примечание: Можно повернуть внутреннюю часть шприцевого узла, чтобы увидеть этикетку в смотровом окошке. НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ, если срок годности истек. Как использовать Ксолар, раствор для инъекций (75 мг/0,5 мл или 150 мг/1 мл) в предварительно наполненном шприце 1 Осторожно снимите колпачок с иглы со шприца. Выбросьте колпачок иглы. На конце иглы вы можете увидеть каплю жидкости. Это нормально. 2 Аккуратно зажмите кожу в месте инъекции и полностью введите иглу, как показано, чтобы обеспечить полное введение лекарственного средства. 3 Держите шприц, как показано. Медленно нажимайте на поршень до упора, чтобы головка поршня полностью разместилась между предохранительными крылышками шприца. 4 Держите поршень полностью нажатым, пока осторожно вынимаете иглу из места инъекции. 5 Медленно отпустите поршень, после чего защитный кожух шприца автоматически закроет иглу. В месте инъекции может быть небольшое количество крови. Можно нажать ватным диском или марлей на место инъекции и подержать в течение 30 секунд. Не растирайте место инъекции. При необходимости место инъекции можно заклеить небольшим лейкопластырем. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Аллергическая астма Ксолар можно применять детям в возрасте от 6 лет, которые уже получают лекарства от астмы, но симптомы астмы недостаточно хорошо контролируются такими лекарствами, как стероидные ингаляторы в высоких дозах и ингаляторы бета-агонистов. Дети в возрасте от 6 до 11 лет не должны самостоятельно применять Ксолар в предварительно заполненном шприце. Однако, если врач считает это целесообразным, то лицо, ухаживающее за ребенком, может сделать ему инъекцию Ксолара после надлежащего обучения. Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРсНП) Ксолар не следует применять детям (в возрасте до 18 лет) по этому показанию. Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) Ксолар можно применять детям в возрасте от 12 лет, которые уже получают антигистаминные препараты, но симптомы ХСК не контролируются этими лекарствами должным образом. Доза для подростков в возрасте от 12 лет такая же, как для взрослых.

Максимальная переносимая доза Ксолара не определялась. Внутривенное введение пациентам разовой дозы до 4 000 мг не вызывало проявлений дозолимитирующей токсичности. Наибольшая кумулятивная доза, введённая пациенту, составила 44 000 мг в течение 20-недельного периода и при этом не вызвала какого-либо острого побочного эффекта. При подозрении на передозировку следует проводить мониторинг состояния пациента на предмет любых необычных симптомов. Следует надлежащим образом установить диагноз и применить лечение.

Аллергическая астма и хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСсНП)

Во время клинических исследований с участием взрослых и детей в возрасте от 12 лет с аллергической астмой наиболее частыми побочными реакциями были головная боль и реакции в месте инъекции, включая боль в месте инъекции, отек, покраснение и зуд. В ходе клинических исследований у детей в возрасте от 6 до 12 лет наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лекарственным средством, были головная боль, лихорадка и боль в верхней части живота. Большинство реакций были легкой или средней степени тяжести. Во время клинических исследований у пациентов в возрасте от 18 лет с ХРСсНП наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лекарственным средством, были головная боль, головокружение, артралгия, боль в верхней части живота и реакции в месте инъекции. В таблице 9 побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований в общей популяции исследований безопасности при аллергической астме и ХРСсНП, указаны по классам систем органов MedDRA и частоте. Внутри каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). Частота явлений, сообщения о которых получены в период постмаркетингового наблюдения, указана как неизвестная (нельзя определить по имеющимся данным).

Таблица 9 Побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований при аллергической астме и ХРСсНП

Частота | Побочные реакции Инфекции и инвазии Нечасто | Фарингит Редко | Паразитарные инвазии Со стороны крови и лимфатической системы Частота неизвестна | Идиопатическая тромбоцитопения, включая тяжелые случаи Со стороны иммунной системы Редко | Анафилактическая реакция, другие серьезные аллергические состояния, развитие антител к препарату Частота неизвестна | Сывороточная болезнь, которая может включать лихорадку и лимфаденопатию Со стороны нервной системы Часто | Головная боль* Нечасто | Синкопе, парестезия, сонливость, головокружение*** Со стороны сосудистой системы Нечасто | Постуральная гипотензия, приливы крови Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Нечасто | Аллергический бронхоспазм, кашель Редко | Отек гортани Частота неизвестна | Аллергический гранулематозный васкулит (синдром Чарга – Стросс) Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто | Боль в верхних отделах живота**, *** Нечасто | Признаки или симптомы диспепсии, диарея, тошнота Со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто | Фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд Редко | Ангионевротический отек Частота неизвестна | Алопеция Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Нечасто | Артралгия**** Редко | Системная красная волчанка (СКВ) Частота неизвестна | Миалгия, отечность суставов Общие нарушения и состояния, связанные со способом применения препарата Очень часто | Пирексия** Часто | Реакции в месте инъекции, такие как припухлость, эритема, боль, зуд Нечасто | Гриппоподобное заболевание, отечность верхних конечностей, увеличение массы тела, утомляемость

* Очень часто у детей в возрасте от 6 до 12 лет. ** У детей в возрасте от 6 до 12 лет. *** Часто в исследованиях назальных полипов. **** Частота неизвестна в исследованиях аллергической астмы.

Хроническая спонтанная крапивница

Безопасность и переносимость омализумаба изучали при применении доз 75 мг, 150 мг и 300 мг каждые 4 недель 975 пациентам с ХСК, 242 из которых получали плацебо. Всего 733 пациентов получали омализумаб до 12 недель и 490 пациентов – до 24 недель. Из них 412 пациентов получали омализумаб до 12 недель, и 333 пациентов получали омализумаб до 24 недель в дозе 300 мг. Побочные реакции при ХСК возникали при введении различных доз пациентам с достоверно различными факторами риска, сопутствующими заболеваниями, возрастом и одновременно применяемыми лекарственными средствами (например, исследование по астме включало детей в возрасте от 6 до 12 лет), см. таблицу 10.

В таблице 10 перечислены побочные реакции (события, возникавшие у ≥ 1 % пациентов в любой группе лечения на ≥ 2% чаще в любой из групп лечения омализумабом по сравнению с группой плацебо (после медицинского обследования)), которые отмечались при применении дозы 300 мг в трех объединенных исследованиях фазы III. Приведенные побочные реакции делятся на две группы: реакции, возникшие в течение 12-недельного и 24-недельного периода лечения. Побочные реакции приведены по классам систем органов MedDRA. Внутри каждого класса системы органов побочные реакции распределены по частоте, наиболее частые – первые. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (частоту нельзя определить по имеющимся данным).

Таблица 10 Побочные реакции согласно объединенным базам данных по безопасности при ХСК (день 1 – неделя 24) при приеме омализумаба в дозе 300 мг 12-недельное лечение Объединенные исследования 1, 2 и 3 омализумаба Категория частоты | Плацебо N = 242 300 мг | N = 412 Инфекции и инвазии Синусит | 5 (2,1 %) | 20 (4,9 %) | Часто Нарушения со стороны нервной системы Головная боль | 7 (2,9 %) | 25 (6,1 %) | Часто Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Артралгия | 1 (0,4 %) | 12 (2,9 %) | Часто Общие нарушения и нарушения в месте введения Реакции в месте инъекции* | 2 (0,8 %) | 11 (2,7 %) | Часто

24-недельное лечение Объединенные исследования 1 и 3 омализумаба Категория частоты | Плацебо N = 163 300 мг | N = 333 Инфекции и инвазии Инфекция верхних дыхательных путей | 5 (3,1 %) | 19 (5,7 %) | Часто

* Хотя разница по сравнению с плацебо более чем на 2 % не выявлена, реакции в месте введения были включены, поскольку во всех случаях была установлена причинно-следственная связь, связанная с лечением в рамках исследования.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения со стороны иммунной системы Для получения дополнительной информации см. раздел «Особенности применения».

Анафилаксия Анафилактические реакции во время клинических исследований наблюдались очень редко. Однако в результате суммарного поиска в базе данных по безопасности в постмаркетинговых исследованиях определено всего 898 случаев анафилаксии. На основании расчетной экспозиции 566,923 пациенто-лет лечения это приводит к уровню сообщаемости примерно в 0,20 %.

Артериальная тромбоэмболия (АТЭ) В ходе контролируемых клинических исследований и в текущем анализе обсервационных исследований наблюдалась численная несбалансированность в АТЭ. Определение комбинированной конечной точки АТЭ включало инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и сердечно-сосудистую смерть (включая смерть от неизвестной причины). В конечном анализе обсервационного исследования частота АТЭ на 1000 пациенто-лет составила 7,52 (115/15286 пациенто-лет) в группе пациентов, принимавших лекарственное средство Ксолар, и 5,12 (51/9963 пациенто-лет) в контрольной группе. В многофакторном анализе с учетом исходных факторов сердечно-сосудистого риска отношение рисков составило 1,32 (95 % доверительный интервал 0,91–1,91). В отдельном анализе объединенных клинических исследований, которые включали все рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования продолжительностью 8 или более недель, частота АТЭ на 1000 пациенто-лет составила 2,69 (5/1856 пациенто-лет) в группе пациентов, принимавших лекарственное средство Ксолар, и 2,38 (4/1680 пациенто-лет) в группе плацебо (отношение рисков 1,13, 95 % доверительный интервал 0,24–5,71).

Тромбоциты Во время клинических исследований у нескольких пациентов выявлено количество тромбоцитов ниже нижней границы нормального диапазона лабораторных показателей. Ни в одном из этих случаев такое изменение не приводило к кровотечениям и снижению уровня гемоглобина. Случаев персистирующей тромбоцитопении, подобных наблюдаемым у низших приматов, у людей не отмечалось (пациенты в возрасте от 6 лет), хотя во время постмаркетингового наблюдения были получены отдельные сообщения о случаях идиопатической тромбоцитопении, в том числе тяжелой.

Паразитарные инвазии Плацебо-контролируемое исследование выявило незначительное повышение уровня заболеваемости у пациентов с постоянным высоким риском гельминтных инвазий на фоне приема омализумаба, что не было статистически значимым. Течение, тяжесть и ответ на лечение инвазий не изменились.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

18 месяцев. Лекарственный препарат можно хранить при температуре 25 °С в течение 48 часов (в общей сложности). В случае необходимости препарат можно вернуть в холодильник для дальнейшего использования.

Хранить при температуре 2–8 °С в недоступном для детей месте. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке.

Раствор для инъекций, 75 мг/0,5 мл По 0,5 мл раствора для инъекций в предварительно заполненном шприце с закреплённой иглой и колпачком на иглу. По 1 предварительно заполненному шприцу в блистере; 1 блистер в картонной пачке.

Раствор для инъекций, 150 мг/1 мл По 1 мл раствора для инъекций в предварительно заполненном шприце с закреплённой иглой и колпачком на иглу. По 1 предварительно заполненному шприцу в блистере; 1 блистер в картонной пачке.

По рецепту

Новартис Фарма ГмбХ, Германия / Novartis Pharma GmbH, Germany. Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности. Рунштрассе 25, Гостенхоф, Нюрнберг, Бавария, 90429, Германия / Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremberg, Bavaria, 90429, Germany.